麻疹、腮腺炎和风疹疫苗

Measles， Mumps， and Rubella Vaccine

麻疹、腮腺炎和风疹疫苗

介绍

麻疹

麻疹是由该属的单链、负向非节段RNA病毒引起的，麻疹病毒以及编码至少八种结构蛋白的副粘病毒科(Gershon，2010a)。该病毒很容易被极端的pH值、热量和阳光灭活(Strebel等人，2008年)。作为野生病毒的唯一自然宿主，人类通过雾化的呼吸液或飞沫核传播麻疹(Babbott和Gordon，1954；德容，1965)。

麻疹病毒的潜伏期为10至12天(美国疾病控制中心，1998年)。前驱期是受感染个体传染性最强的时期，持续2至4天，表现为结膜炎、发热、不适和气管支气管炎(Strebel等人，2008年)。这一时期之后是4天高达105华氏度的发烧(Strebel等人，2008)。皮疹之前是出现在脸颊和嘴唇内层的科普利克氏斑，并可能在皮疹发作后持续1至2天(Strebel等人，2008年)。皮疹在接触后14天出现，从头部开始，在3至4天内扩散到躯干和四肢，然后消退(Strebel等人，2008年)。在皮疹发作前后长达4天的时间里，个体都具有传染性(Strebel等人，2008年)。

麻疹的严重并发症包括肺炎、感染后脑炎、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)和死亡(Johnson等人，1984；米勒，1987；斯特雷贝尔等人，2008年)。这些并发症与皮疹发作后持续2天以上的发烧有关(Strebel等人，2008)。婴儿、幼儿和成人的麻疹相关死亡率最高，较大儿童和青少年的风险较低(CDC，1998)。其他并发症包括急性中耳炎、阑尾炎、肝炎、心肌炎和血小板减少症(Kempe和Fulginiti，1965)。

尽管麻疹被认为是一种疾病已经有大约2000年的历史，但对麻疹研究的第一次重大进展是在1846年，当时Parnum在法罗群岛观察到麻疹病例。Parnum证实了麻疹的传染性，定义了2周的潜伏期，并指出感染麻疹的个体在随后暴露于该病毒后不会生病(Strebel等人，2008)。1954年，Enders和Peebles在人类肾组织中传播了麻疹病毒(Enders和Peebles，1954年)。九年后，在1963年，第一个减毒活疫苗在美国获得使用许可(Enders，1962)。埃德蒙斯顿B病毒株在35–36°C下通过原代肾细胞、原代人羊膜细胞和鸡胚细胞共传代59次，用于许多疫苗(Strebel等人，2008)。在1965年和1968年，Schwarz和Moraten(从Ender的减毒埃德蒙斯顿麻疹病毒衍生的更弱的毒株)毒株也在美国获得许可。这些毒株从Edmonston B毒株发展而来，并在32℃下分别传代85次和40次(Strebel等人，2008年)。Schwarz和Moraten毒株被证明引起不太严重和不太频繁的副作用(Andelman等人，1963；希勒曼等人，1968年；施瓦茨，1964；施瓦茨和安德森，1965年；施瓦茨等人，1967年；斯特雷贝尔等人，2008年)。今天，在美国获得许可的唯一毒株是更弱的活的安德氏埃德蒙斯顿毒株(Moraten毒株)(CDC，1998)。

在麻疹疫苗获得许可之前，每年平均报告400，000例麻疹病例，尽管根据每年出生队列的规模以及几乎100%的人口在儿童期被感染的事实，实际发病率估计为350万(CDC，1998)。随着疫苗的许可，麻疹负担已经减少了99%以上，并且在1998年，疾病控制和预防中心(CDC)指出，分别有95%和98%的在12岁和15个月时接种疫苗的儿童产生了麻疹抗体(CDC，1998)。

腮腺炎

流行性腮腺炎是一种急性病毒感染，由有包膜的负向RNA病毒属引起悬钩子病毒(利特曼和鲍姆，2010年)。该病毒由编码7个基因的15，384个核苷酸组成，其中一个基因是SH蛋白，该蛋白已用于鉴定至少12种腮腺炎病毒株(金等，2000；普罗特金和鲁宾，2008)。腮腺炎通过直接接触传染性呼吸道分泌物、液滴核或污染物传播，然后转移到鼻子和口腔(Litman和Baum，2010)。

腮腺炎病毒的平均潜伏期为16至18天，但也可能为2至4周(Litman和Baum，2010年)。15%到20%的腮腺炎感染是无症状的；50%的病例有非特异性症状，如厌食、头痛、发热和不适，或主要表现为呼吸道感染；只有30-40%的患者表现出典型的唾液腺触痛和肿大(腮腺炎)(CDC，1998)。无症状感染在成人中更常见，而腮腺炎最常发生在2至9岁的儿童中(CDC，1998)。小于5岁的儿童更常见地表现出下呼吸道疾病的症状(Plotkin和Rubin，2008)。在没有腮腺炎的情况下，腮腺炎感染的并发症也是可能的。1958年，Philip等人(1959)观察到5%的青春期后男性和31%的15岁以上女性出现睾丸和乳腺炎症。胰腺炎的发生率为4%，尽管尚未得到证实，但有证据表明腮腺炎感染和糖尿病之间存在联系(Sultz等，1975)。神经系统并发症在成人中更常见，男性发生率是女性的三倍(Plotkin和Rubin，2008)。这些并发症包括流行性腮腺炎性脑膜炎、小脑性共济失调、横贯性脊髓炎和脊髓灰质炎样疾病、颅神经麻痹、脑水肿和脑炎，其发生率不到0.3%，但造成了50%以上的流行性腮腺炎相关死亡(Bray，1972；科恩等人，1992年；基尔汉姆等人，1949年；拉哈特等人，1993年；Oldfelt，1949；Oran等人，1995年；普洛特金和鲁宾，2008；蒂蒙斯和约翰逊，1970)。由于内淋巴感染导致的听力损失也是腮腺炎感染的潜在并发症(Tanaka等，1988)大约4%的流行性腮腺炎病例会发生短期、高频耳聋，而永久性听力损失的发生率仅为1/20，000，并且通常是单侧性的(Litman和Baum，2010；普罗特金和鲁宾，2008)。腮腺炎关节病在男性中比女性更常见，最常发生在年轻人中(Plotkin和Rubin，2008)。可能表现为关节痛、多关节游走性关节炎和单关节关节炎(Gordon和Lauter，1984；Harel等人，1990年)。心肌炎是罕见的，通常是自限性的，尽管有一些致命的病例报道(Chaudary和Jaski，1989；罗伯茨和福克斯，1965)。

Johnson和Goodpasture (1934)在1934年确定了流行性腮腺炎的病原体，并且在1945年Habel和Enders成功地在鸡胚中培养了该病毒(Enders，1946；哈贝尔，1945)。第一个灭活腮腺炎疫苗于1946年开发，并于1951年进行人体试验(Habel，1946，1951)。第一个减毒活疫苗是在20世纪60年代在美国和前苏联开发的(Plotkin和Rubin，2008;韦贝尔等人，1967年)。在美国，流行性腮腺炎疫苗是使用20世纪60年代从Jeryl Lynn Hilleman的喉咙中分离的Jeryl Lynn株流行性腮腺炎病毒制造的(Plotkin和Rubin，2008)。该疫苗目前以单价、三价和四价形式获得许可，尽管单价Mumpsvax(默克公司)已不再在美国上市。

在流行性腮腺炎减毒活疫苗获得许可之前，流行性腮腺炎每2至5年爆发一次，发病高峰在1月至5月(Anderson和Seward，2008；利特曼和鲍姆，2010年)。自从引入疫苗以来，流行性腮腺炎感染的发病率已经大大降低，从1968年到1995年流行性腮腺炎感染下降了99 %( CDC，1998)就是证明。

风疹

风疹，也称为德国麻疹，是由一种有包膜的正链RNA披膜病毒属引起的卢比病毒(格申，2010年b)。风疹病毒基因组由大约9800个核苷酸组成，该病毒可分为两个分支和至少七种基因型(郑等，2003)。风疹病毒通过从细胞膜出芽而成熟(Murphy等人，1968年)，风疹病毒相对不稳定，易受化学灭活、极端pH和热、脂质溶剂和紫外光的影响(Gershon，2010年b)。

风疹通过接触传染性呼吸道分泌物传播，并在受感染个体的鼻咽中发生复制(Plotkin和Reef，2008)。风疹感染在25-50%的病例中是亚临床的(CDC，1998)。在那些出现临床疾病的病例中，12-23天潜伏期的开始大部分是无症状的(CDC，1998；Plotkin和Reef，2008年)。到第二周结束时，可以从血液中分离出病毒，并且出现结膜炎、低烧、淋巴结病和不适的症状(Plotkin和Reef，2008)。皮疹随后从面部向下蔓延，在1至3天内消退(Plotkin和Reef，2008年)。儿童或成人的风疹疾病通常是良性的，尽管已经观察到关节炎和关节痛与关节滑液腔中的病毒复制有关(Plotkin和Reef，2008)。风疹的其他并发症包括脑炎、格林-巴利综合征(GBS)、进行性风疹全脑炎和血小板减少症(Gershon，2010bPlotkin和Reef，2008年)。

孕期风疹病毒感染可导致新生儿先天性风疹感染。疾病结果与感染时胎儿的年龄直接相关，年轻胎儿的疾病更严重(Gershon，2010b)。怀孕前2个月内的感染可导致65%-85%的妇女出现多种先天性缺陷或自然流产(Gershon，2010年b)。第三个月和第四个月的感染分别有30-35%和10%的病例与单一缺陷相关(Gershon，2010b)。常见的相关缺陷包括暂时性血小板减少性紫癜和脑膜脑炎，以及永久性和发育性表现，如听力损失、肺动脉狭窄、智力低下和行为障碍(Gershon，2010b)。其他不太常见的表现包括心肌异常、肝炎和癫痫发作(Gershon，2010b)。研究还表明，在患有先天性风疹的儿童中，糖尿病的发生率高出50倍，据报道，在1942年风疹流行期间先天性感染风疹的成人中，有40%患有胰岛素依赖性糖尿病(Gershon，2010b)。

早在18世纪就有临床描述，风疹被认为是儿童和年轻人的疾病，直到1941年Gregg发现母亲风疹感染和先天性白内障之间的联系，才受到重视(Gregg，1941)。Parkman及其同事和Weller和Neva于1962年分离出风疹的病原体(Parkman等，1962；韦勒和涅瓦，1962)。到1970年，三种风疹病毒株在美国被许可用于疫苗:森德希尔(在兔肾中生长)、HPV-77(在狗肾中生长)和HPV-77(在鸭胚胎中生长)(HPV-77DE)(希勒曼等，1969；迈耶等人，1969年；普林齐等人，1969年)。HPV-77DE被用作第一种MMR疫苗的风疹成分，但后来被RA 27/3取代，因为研究表明RA 27/3诱导了更高的抗体水平、更持久的血清阳性、对再感染的更大抵抗力和更强的群体免疫力(Fogel等人，1978；格申等人，1980年；Klock和Rachelefsky，1973)。今天，RA 27/3是美国唯一可用于疫苗的风疹病毒株。

含麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗

在美国，麻疹、腮腺炎和风疹(MMR)疫苗是一种减毒活疫苗，由默克公司生产。尽管默克公司获准生产单价麻疹、腮腺炎和风疹疫苗(分别为Attenuvax、Meruvax和Mumpsvax )，但目前这些疫苗在美国已不再销售。，除了山梨醇、磷酸钠、蔗糖、氯化钠、水解明胶、人白蛋白、胎牛血清和新霉素外，联合疫苗M-M-R II(默克)含有超过1000个TCID₅₀从安德的减毒埃德蒙斯顿毒株衍生的更弱的麻疹病毒株，大于12，500 TCID₅₀ Jeryl Lynn腮腺炎病毒，以及超过1000个TCID₅₀Wistar RA 27/3风疹病毒(默克公司，2007年)。这种疫苗不含防腐剂。2005年，食品药品监督管理局(FDA)批准了四价麻疹、腮腺炎、风疹和水痘(MMRV)疫苗，ProQuad(默克)。ProQuad包含大于3.0 log₁₀ TCID₅₀来自安德的减毒埃德蒙斯顿毒株的更减毒的麻疹病毒株，大于4.3 log₁₀TCID₅₀ Jeryl Lynn腮腺炎病毒，大于3.0 log₁₀ TCID₅₀ Wistar研究所RA 27/3风疹病毒，且大于3.99 log10 噬斑形成单位(PFUs)奥卡/默克水痘带状疱疹病毒(VZV)——相当于水痘病毒疫苗中发现的噬斑形成单位(参见第五章)(默克公司，2009年)。ProQuad也不含防腐剂。

免疫实践咨询委员会(ACIP)建议所有儿童无选择性地接受两次MMR或MMRV疫苗皮下注射。第一剂预定在12至15个月大时注射，随后在幼儿园或一年级前的4至6岁时注射第二剂。ACIP还建议，1956年以后出生的成年人和所有未怀孕的育龄妇女在没有预先免疫的情况下至少接种一剂MMR疫苗(CDC，1998)。对疫苗的任何成分(包括明胶)过敏的人、孕妇、对新霉素过敏的人、患有发热性呼吸道疾病或其他活动性发热性感染的人以及免疫抑制者禁用该疫苗。根据全国免疫调查，从2005年到2009年，超过90%的19至35个月的儿童至少接种了一剂MMR疫苗(CDC，2010)。

该委员会专注于美国许可疫苗中使用的病毒株。有时，该委员会审查与美国病毒株十分相似的其他病毒株。这将在正文中注明。该委员会不负责审查MMRV疫苗。

麻疹包涵体脑炎

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种MMR疫苗后麻疹包涵体脑炎风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估MMR疫苗和麻疹包涵体脑炎之间的联系。

机械证据

该委员会确定了5份报告在接种麻疹或MMR疫苗后出现麻疹包涵体脑炎的出版物。Freeman等人(2004年)和Kim等人(1992年)在他们的患者中证实了野生型麻疹病毒。这些案例并没有增加机械论证据的分量。

下面描述了三个出版物，报告了临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Bitnun等人(1999)描述了一个21个月大的男孩，在接受含有麻疹Moraten株的MMR后9个月出现癫痫持续状态、发热、易怒和呕吐。血清学抗麻疹IgM和IgG阳性；脑脊液(CSF)对这些抗体呈阴性。该患者在入院后51天撤机时死亡。对患者免疫系统的评估显示，对促有丝分裂原和抗原的增殖反应降低，CD8细胞数量减少。通过对活检脑组织进行免疫组织化学染色观察麻疹血凝素和基质蛋白。此外，通过电子显微镜发现了伴随副粘病毒核衣壳出现的胞质内和核内包涵体。逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)从患者的脑组织中扩增出麻疹RNA。从活检脑组织中分离的病毒材料的N基因的PCR分析和F基因的序列分析与Moraten麻疹疫苗株相同。

Baram等(1994)描述了一个22个月大的女孩，在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗4个月后，出现局灶性和全身性肌阵挛性癫痫发作、笨拙、跌倒、头下垂和右臂抽搐。患者的病史包括在5周龄时出现皮疹的发热性疾病。患者在25.5个月大时死于吸入性肺炎，在症状出现后3.5个月死亡。尸体解剖后，包涵体被确定和发现含有螺旋核壳小管。麻疹病毒通过PCR从病人的大脑中扩增出来。

Poon等人(1998年)描述了一名2岁男童，被诊断患有人类免疫缺陷病毒(HIV )，在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后9个月出现持续40分钟的全身抽搐发作。尽管进行了治疗，患者继续出现部分性和全身性癫痫发作。在体格检查和发育检查中，患者出现发烧、淋巴结病、肝脾肿大以及语言和运动技能迟缓。单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒，弓形体和隐球菌生物。患者因肺炎入院后4个月死亡。右侧颞区细针穿刺活检显示与麻疹病毒的形态和大小对应的核内包涵体。

机械证据的权重

麻疹包涵体脑炎是野生型麻疹感染的并发症，在最初的急性麻疹感染后数月至数年内发展(Reuter和Schneider-Schaulies，2010)。此外，麻疹包涵体脑炎仅限于免疫缺陷患者，不可避免地会致命(Reuter和Schneider-Schaulies，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

此外，上述三份出版物提供了足够的临床证据，使委员会得出结论，在接种含麻疹疫苗后，该疫苗是麻疹包涵体脑炎的一个促成因素。出版物报道了对应于麻疹病毒的核内包涵体或从脑中分离出麻疹病毒；在一份出版物中通过PCR鉴定了麻疹病毒疫苗株。

在上述出版物中，疫苗接种和麻疹包涵体脑炎之间的潜伏期分别为4个月和9个月，表明持续的病毒感染是发病机制。直接病毒感染也可能导致麻疹包涵体脑炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这种机制与MMR疫苗联系起来的证据。

该委员会根据一例提供明确临床证据的病例，对免疫缺陷个体中麻疹疫苗和麻疹包涵体脑炎之间关联的机械证据进行了评估。

委员会评估认为，缺乏关于腮腺炎或风疹疫苗与麻疹包涵体脑炎之间联系的机械证据。

因果结论

结论4.1:证据令人信服地支持产妇死亡率之间的因果关系1 免疫缺陷个体的疫苗和麻疹包涵体脑炎。

___________

1委员会将原因归咎于疫苗中的麻疹成分。

脑炎和脑病

流行病学证据

该委员会审查了13项研究，以评估接种麻疹或MMR疫苗后发生脑炎或脑病的风险。九项研究(Bino等人，2003年；D’Souza等人，2000年；Fescharek等人，1990年；卡茨，1969；兰德里根和维特，1973年；Patja等人，2000年；斯特勒等人，1985年；Vahdani等人，2005年；Weibel等人，1998)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，缺乏未接种疫苗的对照人群。一项对照研究(Griffin等人，1991年)具有非常严重的方法学局限性，无法将其纳入本评估。Griffin等人(1991)的研究未能发现任何MMR免疫后脑病的病例，因此无法从该分析中得出任何结论。

其余三项对照研究(马科拉等人，2002年；雷等人，2006年；Ward等人，2007)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

马科拉等人(2002)对1982年11月至1986年6月在芬兰接受MMR疫苗接种的535，544名儿童(1至7岁)进行了回顾性队列研究。从国家公共卫生研究所队列中收集疫苗接种数据，包括儿童的社会安全号码、接种疫苗时的年龄以及接种疫苗的年份和月份。使用每个儿童的社会安全号，将全国范围的出院登记与疫苗接种数据联系起来。研究者审查了接种疫苗后脑炎或脑病(称为脑炎)病例的出院登记；排除了与疫苗接种无关的明确原因的记录。接种疫苗后3个月内发生的脑炎病例根据患者病历中的信息进行了验证，并且接种疫苗的确切日期得到了核实。将接种后3个月风险期内观察到的事件数与对照期内观察到的事件数进行比较，对照期定义为接种后3个月间隔期，直至24个月。在研究期间，共有199名儿童因脑炎住院；9起发生在接种MMR疫苗后3个月内，110起发生在接种后3个月内，80起发生在接种MMR疫苗前。分析没有发现接种疫苗后3个月内脑炎住院率增加(p= .28)，作者得出结论，接种MMR疫苗不会增加儿童患脑炎的风险。

Ray等人(2006年)从1981年1月至1995年12月，在参加疫苗安全数据链（VSD）的四个健康维护组织（HMO）登记的儿童（0至6岁）中进行了病例对照研究。这些病例被定义为主要或次要诊断为脑病、脑炎或Reye综合征的住院患者，并且在住院前至少60天(或出生后60天以下的患者)被纳入HMO。所有病例的医疗记录均由一名对疫苗接种状态不知情的神经科医生进行审查，以确认患者符合病例定义。总共有452例脑病病例被确定，并根据脑病病因是否已知、未知或疑似但未确认进行分类。根据年龄(7天内)、性别、HMO位置和在HMO登记的时间长度，将一到三个对照与每个病例相匹配。疫苗接种史从医疗记录中获得，并按时间窗分层；病例组和对照组的疫苗接种率相似。计算特定时间窗内MMR疫苗接种的优势比，包括所有病例、诊断未知或疑似但未确认的病例或仅诊断疑似但未确认的病例。没有一个比较发现统计学上显著的风险增加，这意味着所有比值比的95%置信区间(CIs)包括1。事实上，在这些比较中，大多数比值比的点估计值都小于1。MMR疫苗接种后90天内未知或疑似脑病病例的最高比值比点估计值为1.23 (95% CI，0.51–2.98)。作者得出结论，MMR疫苗接种与脑病风险增加无关，因为疫苗接种和脑病发作之间缺乏一致的时间相关性。

Ward等人(2007年)对1998年10月至2001年9月间居住在英国或爱尔兰的儿童(2至35个月大)进行了一项自身对照病例系列研究。在研究期间，使用了含有Jeryl Lynn或RIT 4385腮腺炎成分和Moraten或Schwarz麻疹成分的MMR疫苗。英国儿科监测单位每月向儿科医生分发监测调查，以确定患有脑炎或疑似发热和癫痫的严重疾病的儿童。医生审查了调查问卷，以确认患者符合严重神经系统疾病(脑炎或热性惊厥)的病例定义。确诊病例的疫苗接种史由伦敦感染中心健康保护局免疫部门从儿童的全科医生处获得。考虑的风险期是MMR疫苗接种后的6-11天和15-35天；根据疫苗接种日期和这些时间段内的疾病发作情况，将每个儿童分为已接种疫苗或未接种疫苗、有疾病或无疾病。共有107名确诊患有严重神经系统疾病的儿童(12至35个月)纳入MMR疫苗分析。接种MMR疫苗后6至11天内出现严重神经系统疾病的相对风险为5.68 (95% CI，2.31–13.97)，MMR疫苗接种后15至35天内为1.34 (95% CI，0.52–3.47)。虽然在疫苗接种后6至11天期间观察到疾病风险显著增加，但6例病例中有3例在同一天接受了MMR和脑膜炎球菌C结合疫苗，6例病例中有4例报告了复杂的热性惊厥合并脑病。作者得出结论，接种MMR疫苗与疫苗接种后6-11天内严重神经系统疾病的风险增加相关，但将风险归因于包含复杂热性惊厥的病例。此外，该研究包括两种疫苗配方，其中一种在美国不可用，这些疫苗与脑炎的关系没有单独分析。

流行病学证据的权重

上面详述的三项研究中的两项表明接种MMR疫苗后脑病的风险没有显著增加。马科拉等人(2002)发现199例中只有9例是在0-3个月的危险期内确诊的，这一比率并不比该队列研究的对照组高。所有对照期都是在接种疫苗后，这削弱了本研究的结果。在这三项研究中，Ray等人(2006年)的研究调查了最多的病例，有452例病例与对照组相匹配，并且是唯一一项被认为具有可忽略的局限性的研究。作者考虑了不同的风险区间和不同的诊断类别，但没有发现风险增加的证据。Ward等人(2007)的最后一篇论文显示了神经系统疾病的显著增加——但这些疾病主要是复杂的热性癫痫发作，除了一名患者外，其余均可恢复，而不是其他形式的脑病(MMR疫苗接种和癫痫发作的相关性将在随后的章节中讨论)。该研究还结合了对两种疫苗配方的评估，其中一种在美国没有。因此，三项研究中的两项——其中只有一项具有可忽略的局限性——没有发现MMR疫苗与脑炎或脑病之间的联系。第三项研究确实发现风险增加，但这种关联与热性惊厥有关，这在报告的另一部分中随意讨论。看见表4-1获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

该委员会对流行病学证据的信心有限，这些证据基于三项缺乏有效性和精确性的研究，以评估MMR疫苗和脑炎或脑病之间的联系。

表4-1MMR疫苗和脑病或脑炎的流行病学证据权重中包含的研究

a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。

b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

关于脑炎的机械证据

该委员会确定了18份出版物，报告了在接种单独或混合含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后出现脑炎或脑膜脑炎。Mustafa等(1993)描述了一例接种MMR疫苗后发生的脑炎；然而，在该患者身上发现了野生型麻疹病毒。14个出版物没有提供时间性以外的证据(Ehrengut和Zastrow，1989；Fescharek等人，1990年；福斯特和乌尔巴内克，1982年；贾格迪斯等人，1975年；Jorch等人，1984年；Kumar等人，1982年；兰德里根和维特，1973年；波洛克和莫里斯，1983年；罗斯和耶格尔，1977年；施内克，1968；Schuil等人，1998年；舒珀，2011；Wiersbitzky等人，1992年b，1993年a)。此外，五份出版物报道了可能导致症状发展的伴随感染(Ehrengut和Zastrow，1989；福斯特和乌尔巴内克，1982年；Jorch等人，1984年；Wiersbitzky等人，1992年b，1993年a)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述了三个出版物，报告了临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Bakshi等人(1996年)描述了一个16个月大的男孩，在接受麻疹、腮腺炎和风疹疫苗5个月后和接受骨髓移植3天后，出现右侧局灶性癫痫发作和左侧轻偏瘫以及左侧凝视偏好。该患者在被诊断患有镰状细胞性状和严重的联合免疫缺陷之前接种了疫苗。血清和脑脊液细菌和真菌检测呈阴性。在尿液、血清和脑脊液中发现了腮腺炎病毒。该患者被诊断患有脑膜脑炎，并在症状出现后2个月死亡。软脑膜的病理检查显示慢性和局部突出的脑膜炎。

Lacroix等人(1995年)描述了一名5岁获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者，在接种麻疹疫苗约2年后出现发热、全身性癫痫发作和不能站立或行走。该患者在出现神经症状数月后死亡。回顾性血清分析显示接种疫苗前有麻疹抗体。大脑样本的病毒培养对麻疹病毒呈阴性。基底神经节、额叶皮质和白质的冰冻切片用麻疹病毒抗体染色，表明脑中存在麻疹病毒。

Valmari等人(1987)描述了一名7岁女孩，在接受含有Moraten麻疹毒株的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后54天和接受含有施瓦茨麻疹毒株的麻疹疫苗后5.5年，出现呕吐、头痛、上肢抽搐，随后昏迷数小时。在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的当天，患者主诉背痛，导致在接种疫苗后23天诊断为急性淋巴细胞白血病。患者在第四次甲氨蝶呤治疗后1天出现上述症状。开始用阿昔洛韦治疗，病人似乎有所改善。脑脊液中发现麻疹病毒。患者在接种疫苗后58天出现神经系统症状复发，并在接种疫苗后63天出现发热、畏光、结膜炎症和斑丘疹。脑脊液中再次出现麻疹病毒。

机械证据的权重

脑炎被认为是感染野生型麻疹、腮腺炎和风疹病毒的并发症(Gershon，2010a，b；利特曼和鲍姆，2010年)。感染麻疹病毒的患者中有1:1，000至1:2，000人会发生脑炎(Gershon，2010a)。此外，许多患者在康复后会出现神经系统后遗症(Gershon，2010a)。1:400至1:6000的腮腺炎病毒感染患者会发生脑炎(Litman和Baum，2010)。在因感染腮腺炎病毒而发展为早发性脑炎的患者中，对神经元的损害是通过直接病毒入侵实现的(Litman和Baum，2010)。在感染风疹病毒的患者中，1:5，000的患者发生脑炎(Gershon，2010b)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

当综合考虑上述三份出版物时，并未提供足够的证据使委员会得出疫苗可能是接种麻疹或MMR疫苗后脑炎的促成因素的结论。上述病例中描述的患者表现出免疫缺陷。这些出版物提供了在冰冻切片上检测到病毒抗原或从患者体内分离出腮腺炎或麻疹病毒的证据。然而，作者没有确定该病毒是疫苗毒株。

在上述出版物中，疫苗接种和脑炎发展之间的潜伏期从5个月到2年不等，表明持续的病毒感染是其机制。直接病毒感染和病毒再活化可能导致脑炎；然而，这些出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

根据对自然感染和三个病例的了解，委员会评估MMR疫苗和脑炎之间联系的机械证据为弱。

因果结论

结论4.2:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和脑炎之间的因果关系。

关于脑病的机械证据

该委员会确定了11份出版物，报告了在单独或联合使用含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后出现脑病。9份出版物没有提供疫苗接种和症状发展之间时间关系以外的因果关系证据(Aydin等人，2006；埃伦古特和扎斯特罗，1989年；兰德里根和维特，1973年；马蒂农-托雷斯，1999年；舒珀，2011；Verity等人，2010年；韦贝尔等人，1998年；Wiersbitzky等人，1991年，1993年a)。此外，三份出版物报告了可能导致症状发展的伴随感染(Verity等人，2010；Wiersbitzky等人，1991年，1993年a)。此外，Verity等人(2010)描述的给予患者的MMR疫苗中的病毒株是未知的。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是一个值得更多讨论的出版物，尽管它没有增加机械论证据的分量。

Poling等人(2006年)报告了一例19个月大的女孩，她在接受多种免疫接种(其中一种是麻疹、腮腺炎和风疹疫苗)后48小时出现脑病和发热症状。据报道，这些症状的唯一关系是暂时的，委员会不认为这是因果关系的证据。该患者随后出现了一些神经和胃肠道症状，最终被诊断为自闭症。在大约2岁时，患者也被诊断患有线粒体疾病。作者没有将脑病症状归因于疫苗。

下面描述的是一个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

如脑炎一节中更详细的描述，Valmari等人(1987)报道了两次从脑脊液中分离出麻疹病毒，该患者在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后出现脑病症状。

机械证据的权重

据报道，在感染野生型麻疹病毒和野生型腮腺炎病毒后，会出现脑炎的神经系统后遗症，包括失语症和精神运动迟缓(Gershon，2010a利特曼和鲍姆，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物没有提供足够的证据使委员会得出结论，疫苗可能是接种MMR疫苗后脑病的一个促成因素。两次在患者的脑脊液中发现麻疹病毒。然而，作者没有确定该病毒是疫苗毒株。此外，患者在接种疫苗后不久接受了免疫抑制治疗，这可能导致了症状的发展。

出版物中描述的疫苗接种和脑病发展之间的潜伏期为54天，表明持续的病毒感染是其机制。直接病毒感染和病毒再激活可能导致脑病症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

根据对自然感染和一例病例的了解，委员会评估MMR疫苗和脑病之间联系的机械证据为弱。

因果结论

结论4.3:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和脑病之间的因果关系。

热性惊厥

流行病学证据

该委员会审查了19项研究，以评估在接种单独或混合含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后发生热性惊厥的风险。九项研究(Al Awaidy等人，2010年；比诺等人，2003年；D’Souza等人，2000年；Fescharek等人，1990年；兰德里根和维特，1973年；米勒，1982；Patja等人，2000年；斯特勒等人，1985年；Vahdani等人，2005)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。两项对照研究(Menniti-Ippolito等人，2007年；Morley等人，1964年)有非常严重的方法学限制，排除了他们的评估。Menniti-Ippolito等人(2007年)的研究提供了关于选择对照的不充分信息，并且没有验证来自研究参与者的自我报告问卷中提供的疫苗接种信息。Morley等人(1964年)对生活在尼日利亚的儿童进行了一项双盲、随机对照试验，但样本量太小，无法充分评估使用埃德蒙斯顿B株麻疹疫苗后癫痫发作的风险。。

其余八项对照研究(Andrews等人，2007年；巴洛等人，2001年；陈等，1997；Farrington等人，1995年；格里芬等人，1991年；米勒等人，2007年；维斯特加德等人，2004年；Ward等人，2007)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

Griffin等人(1991)对1974年至1984年参加田纳西州医疗补助计划的18，364名儿童(12至36个月)进行了回顾性队列研究。这项研究回顾了县卫生部门的记录，以确定在公共卫生诊所接受免疫接种的儿童；这些记录中有82%与田纳西州1974年至1984年出生的孩子的出生证明有关。该研究队列包括出生后90天内加入田纳西州医疗补助计划的儿童，他们至少接种了一次白喉、破伤风和百日咳(DTP)疫苗(出生后29至365天)和一次MMR或麻疹-风疹(MR)疫苗(出生后12至36个月)。研究者筛选了医疗补助住院病人和门诊病人索赔文件，以诊断MMR或MR疫苗接种后的热性惊厥、无热性惊厥和症状性惊厥。索赔档案与医院记录进行了核实；不导致住院的事件被排除在分析之外。在研究参与者接种的18，222株MMR和363株MR疫苗中，有77例在接种后出现热性惊厥。危险期和控制期分别定义为接种疫苗后7至14天和30天或以上。接种MMR或MR疫苗后7-14天的热性惊厥的年龄校正相对风险为2.1 (95% CI，0.7-6.4)。因此，作者发现在接种MMR或MR疫苗的7到14天内，热性惊厥的风险没有显著增加。

Farrington等人(1995年)对1988年10月至1993年2月期间在英国五个地区的计算机化医院记录中登记的儿童(12至24个月大)进行了病例交叉研究。使用医院诊断代码共发现1057例热性惊厥。75%的参与者的MMR疫苗接种信息来自计算机化的儿童健康和一般实践记录。这些记录中有78%的疫苗批号可用，并用于确定接种疫苗期间使用的腮腺炎毒株(Jeryl Lynn或Urabe)。根据作者可能预期观察到由疫苗的麻疹和腮腺炎成分引起的神经系统事件的时间，热性惊厥的风险期被定义为MMR疫苗接种后6-11天和15-35天。控制期被定义为不包括在风险期内的任何时间。接种MMR疫苗(包括Jeryl Lynn腮腺炎毒株)后6-11天内出现热性惊厥的相对风险为3.77 (95% CI为1.95-7.30)、15-35天内为1.04 (95%可信区间为0.56-1.93)。作者发现在接种MMR疫苗的6到11天内，热性惊厥的风险显著增加。

陈等(1997)对1991年至1996年参加的四个健康维护组织的500，000多名儿童(0至6岁)进行了一项自身对照病例系列研究。疫苗接种信息和癫痫发作的诊断代码是从HMO数据系统获得的，没有经过图表审查。经历任何类型癫痫发作的儿童都包括在分析中(未提供病例数)。将风险期(接种疫苗后1-3天、4-7天、8-14天和15-30天)观察到的癫痫发作的相对发生率与接种前和更远的接种后控制期进行比较。接种MMR疫苗后8-14天内癫痫发作的相对风险(校正伴随流感嗜血杆菌B型[HiB]疫苗接种)为2.42 (95% CI，1.8–3.2)。作者没有提供其他确定风险期的相对风险信息。

Barlow等人(2001年)收集了陈等人(1997年)的研究中招募的儿童的额外数据，如上所述。作者对1991年1月至1993年9月参加VSD的四个HMO的679，942名儿童进行了回顾性队列研究。使用癫痫发作、新生儿癫痫发作、癫痫和肌阵挛的诊断代码，在HMO数据系统中确定了2281名可能首次癫痫发作的儿童。诊断代码主要限于住院和急诊。研究人员审查了1094名随机选择的儿童的医疗记录，以便对事件进行验证和分类。在首次癫痫发作的716例有效诊断中，487例为热性癫痫发作，137例为无热性癫痫发作，36例为婴儿痉挛，56例为其他原因。MMR免疫信息来自HMO数据系统，但未经病历审查验证。热性惊厥的风险间隔被定义为接种MMR疫苗后1-7天、8-14天和15-30天。暴露组的儿童在日历时间、年龄(1天内)和健康维护组织方面与参考组相匹配。参照组在索引日期的前30天内没有接种MMR疫苗。该分析对年龄、性别、健康维护组织、日历时间和DTP管理进行了调整。MMR疫苗接种后1-7天内热性惊厥的校正相对风险为1.73 (95% CI，0.72-4.15)，8-14天内为2.83 (95% CI，1.44-5.55)，15-30天内为0.97 (95% CI，0.49-1.95)。在对陈等人(1997)首次报道的人群进行的更详细的分析中，作者证实了MMR疫苗接种8-14天内热性惊厥的风险显著增加。

维斯特加德等人(2004)对1991年1月至1998年12月出生的丹麦儿童进行了回顾性队列研究。这些儿童从丹麦民事登记系统登记，该系统维护所有居民的个人身份信息。这些数据与其他国家登记处的记录相联系。热性惊厥的诊断来自国家医院注册处的诊断代码，MMR疫苗接种数据来自国家卫生委员会。研究期间使用的MMR疫苗含有与美国疫苗相同的麻疹、腮腺炎和风疹毒株。如果儿童在出院时年龄为3至60个月，并且没有无热性癫痫发作或其他排斥性疾病(脑瘫、严重头部创伤、颅内肿瘤、脑膜炎或脑炎)的记录，则被归类为热性癫痫发作。随访从3个月大开始，一直持续到1999年12月31日，或首次诊断为热性惊厥、诊断为排除条件、5岁、移民或死亡的日期。总共对537，171名儿童进行了平均3.5年的随访；17，986名儿童至少有一种热性惊厥的诊断，其中973名在接种MMR疫苗后2周内经历了惊厥。计算相对风险，并根据年龄(3个月类别)和日历年进行调整。MMR疫苗接种后第一周内热性惊厥的校正相对风险为2.46 (95% CI，2.22–2.73)，MMR疫苗接种后第二周内的校正相对风险为3.17 (95% CI，2.89–3.49)，MMR疫苗接种后两周内的校正相对风险为2.75 (95% CI，2.32–3.26)。作者得出结论，MMR疫苗接种与接种疫苗后2周内热性惊厥风险显著增加相关。

Andrews等人(2007)在英国对1999年11月至2003年9月诊断为癫痫发作的儿童(28天至17岁)进行了一项自身对照病例系列研究。在研究期间，使用了含有Jeryl Lynn或RIT 4385腮腺炎成分(源自Jeryl Lynn毒株)和Moraten或Schwarz麻疹成分的MMR疫苗。使用位于伦敦和东南部地区的医院发作数据中的癫痫发作诊断代码来识别这些病例。医院事件数据与来自相同地区的儿童健康数据库中的疫苗接种信息相关联。研究参与者分为三个年龄组:28-365天(婴儿)、1岁(幼儿)和2-17岁(儿童)。如果病例接受了超出推荐年龄范围的疫苗接种，则排除在分析之外；不建议婴儿接种MMR疫苗，这些病例被排除在外。两个风险期被定义为MMR疫苗接种后的6-11天和15-35天，并与研究参与者中癫痫发作的背景风险进行比较(不包括疫苗接种前的7天)。来自1岁年龄组的总共342名参与者报告了367次癫痫发作(326次热性癫痫发作和41次其他或不明原因的癫痫发作)，来自2-17岁年龄组的788名参与者报告了863次癫痫发作(500例热性癫痫发作和363例其他或未分类癫痫发作)。接种MMR疫苗6-11天内1岁年龄组癫痫发作的相对风险为2.07 (95% CI，1.00-4.27)，接种MMR疫苗15-35天内癫痫发作的相对风险为0.65 (95% CI，0.36-1.19)。接种MMR疫苗后6-11天内2-17岁年龄组癫痫发作的相对风险为1.74 (95% CI，0.49-6.14)，接种MMR疫苗后15-35天内癫痫发作的相对风险为1.39 (95% CI，0.71-2.74)。这些分析没有按照癫痫发作的类型进行区分。作者发现，在接种MMR疫苗的6到11天内，1岁年龄组癫痫发作的风险显著增加。然而，该研究包括两种疫苗制剂，其中一种在美国不可用，这些疫苗与热性惊厥的关系没有单独分析。

Miller等人(2007)在英国对1998年1月至2002年6月诊断为癫痫发作的儿童(12至23个月)进行了一项自身对照病例系列研究。在研究期间，使用了含有Jeryl Lynn或RIT 4385腮腺炎成分和Moraten或Schwarz麻疹成分的MMR疫苗。这些病例是使用计算机化的医院记录确定的，这些记录列出了国民医疗服务体系医院的入院记录，这些记录与泰晤士河南北地区计算机化免疫记录中的MMR疫苗接种数据相关联。研究中包括诊断代码为热性惊厥或不明原因惊厥的病例。两个风险期被定义为MMR疫苗接种后的6-11天和15-35天，并与参与者中癫痫发作的背景风险进行比较(不包括疫苗接种前2周)。在研究期间，共有894名儿童因988次癫痫发作住院，并被纳入分析；73人在接种MMR疫苗的同时接种了C群脑膜炎球菌结合疫苗。接种MMR疫苗后6-11天内出现热性惊厥的相对风险为4.27 (95% CI，3.17-5.76)，接种疫苗后15-35天内出现热性惊厥的相对风险为1.33 (95% CI，1.00-1.77)。作者得出结论，接种MMR疫苗会增加接种后6-11天内热性惊厥的风险。然而，该研究包括两种疫苗制剂，其中一种在美国不可用，这些疫苗与热性惊厥的关系没有单独分析。

Ward等人(2007)的研究在脑炎和脑病一节中有详细描述。这项自身对照的病例系列研究包括107名确诊患有严重神经系统疾病的儿童(年龄12至35个月)，他们在1998年10月至2001年9月间居住在英国或爱尔兰。接种MMR疫苗后6-11天内出现严重神经系统疾病的相对风险为5.68 (95% CI，2.31-13.97)，接种MMR疫苗后15-35天内出现严重神经系统疾病的相对风险为1.34 (95% CI，0.52-3.47)。虽然在疫苗接种后6-11天期间观察到疾病风险显著增加，但6例中有3例接受了MMR和脑膜炎球菌C结合疫苗，6个病例中有4个报告了复杂的热性惊厥合并脑病。作者得出结论，接种MMR疫苗与疫苗接种后6-11天内严重神经系统疾病风险增加相关，并将风险归因于包含复杂热性惊厥病例。此外，该研究包括两种疫苗配方，其中一种在美国不可用，这些疫苗与热性惊厥的关系没有单独分析。

流行病学证据的权重

七个研究小组的八项分析有助于证据的权重；Barlow等人(2001年)和Chen等人(1997年)对同一人群进行了研究。五项研究使用目前在美国使用的MMR制剂评估了癫痫发作的风险(Barlow等人，2001；陈等，1997；Farrington等人，1995年；格里芬等人，1991年；维斯特加德等人，2004)，而三项研究结合了对两种疫苗配方的评估，其中一种在美国不可用(安德鲁斯等人，2007；米勒等人，2007年；沃德等人，2007年)。所有人都发现MMR疫苗接种后7到14天内癫痫发作增加。六项研究指出这些是热性惊厥；两项研究(Andrews等人，2007年；Chen等人，1997)没有提到癫痫发作是发热性还是无热性。在六项研究中，这种关联具有统计学意义。看见表4-2获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

委员会对基于七项研究的流行病学证据有高度的信心，这些研究有效且精确地评估了MMR疫苗和热性惊厥之间的联系；这些研究一致报告风险增加。

机械证据

该委员会确定了15份出版物，报告了在单独或联合使用含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后出现的热性惊厥。一份出版物描述了多个案例；有些人没有提供超越时间性的证据(埃伦古特和扎斯特罗，1989)。这些案例并没有增加机械论证据的分量。11份出版物没有提供超越时间性的证据(福斯特和厄本内克，1982；希勒曼等人，1968年；Konkel等人，1993年；兰德里根和维特，1973年；马斯佩罗等人，1984年；米勒，1982；Miyake等人，2001年；纳德和沃伦，1968年；Wiersbitzky等人，1991年，1993年b，1995年)。此外，五份出版物报告了可能导致症状发展的伴随感染(Forster和Urbanek，1982;Konkel等人，1993年；Wiersbitzky等人，1991年，1993年b，1995年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

表4-2MMR疫苗和热性惊厥流行病学证据权重中包含的研究

参见原文 4 Measles, Mumps, and Rubella Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

下面描述的是四个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Abe等人(1985)描述了一个19个月大的男孩，在接受含有Schwarz麻疹毒株的麻疹疫苗后11天出现发热和持续30分钟的全身强直阵挛性癫痫发作。第二天出现了麻疹样的爆发和科普利克斑。患者在第一次发作后2周、5周和7个月又出现了三次热性惊厥。

Ehrengut和Zastrow (1989)报道了14例在单独或联合使用含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后发生的热性惊厥。病例1(报告中的1号)在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后8天出现持续10分钟的强直阵挛性癫痫发作，同时发热和眼球向右侧转动。病例2(报告中的4号)在接种麻疹和腮腺炎疫苗后8天出现持续5分钟的强直阵挛性癫痫发作，同时伴有发热和脑膜炎。病例3(报告中的7号)在接种麻疹和腮腺炎疫苗14天后出现热性惊厥和偏瘫。病例4(报告中的第18号)在接种麻疹和腮腺炎疫苗后7天出现热性惊厥和皮疹。病例5(报告中的25号)在接种麻疹和腮腺炎疫苗后分别于3天和9天出现斑丘疹和热性惊厥。

Fescharek等(1990)报道了34例发热性惊厥中的6例是在单独或联合接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后发生的。Forster和Urbanek (1982年)曾发表过一个案例(报告中的第11号)。病例1(报告中的7号)在接受麻疹和腮腺炎疫苗后13天出现阵挛性癫痫发作，同时伴有发热、共济失调和全身发育迟缓。病例2(报告中的10号)在接种麻疹和腮腺炎疫苗后9天出现强直阵挛性癫痫发作，伴有发热、轻偏瘫和眼球震颤。病例3(报告中的第14号)在接种麻疹和腮腺炎疫苗10天后出现持续10分钟的强直阵挛性癫痫发作，伴有发热、皮疹、脑膜炎和咽炎。病例4(报告中的第19号)在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后9天出现持续10分钟的发热性强直阵挛性癫痫发作，同时出现发热性右侧轻偏瘫和反射亢进。病例5(报告中的21号)在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗10天后出现热性惊厥、出疹、脑膜炎和右侧轻偏瘫。

帕里西等(1991)描述了一个9个月大的病人(报告中的病例3 )，在接种麻疹疫苗11天后出现皮疹发热反应。体检显示咽部充血、鼻炎、结膜炎和全身斑丘疹。4-5天后症状消失。

机械证据的权重

发热是在野生型麻疹病毒的10至14天潜伏期和野生型腮腺炎病毒的16至18天潜伏期后开始的前驱症状(Gershon，2010a利特曼和鲍姆，2010年)。此外，急性麻疹脑炎与发热和癫痫发作有关(Gershon，2010a)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

此外，上述四篇出版物提供了足够的临床证据，使委员会得出结论，疫苗可能是接种MMR疫苗后导致热性惊厥的一个原因。这些出版物介绍了麻疹和腮腺炎病毒潜伏期内出现的发热伴癫痫发作的症状学。此外，一些病例出现了符合麻疹感染的皮疹和其他神经系统症状。在上述案例中未能证明疫苗株病毒降低了证据的分量。

接种疫苗和出现上述症状之间的潜伏期在施用含有单独或组合的麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后的数小时至28天之间；然而，上文讨论的大多数病例出现在接种疫苗后7至14天之间。在某些情况下，发烧可能会导致癫痫发作。

该委员会根据12例呈现临床证据的病例，将MMR疫苗和热性惊厥之间的联系的机械证据评估为中间性。

因果结论

结论4.4:证据令人信服地支持MMR疫苗和热性惊厥之间的因果关系。

无热发作

流行病学证据

该委员会审查了11项研究，以评估单独或联合使用含麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后无热癫痫发作的风险。七项研究(Al Awaidy等人，2010年；比诺等人，2003年；D’Souza等人，2000年；Fescharek等人，1990年；Patja等人，2000年；斯特勒等人，1985年；Vahdani等人，2005)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。两项对照研究(Griffin等人，1991；Menniti-Ippolito等人，2007年)有非常严重的方法学限制，使其无法纳入本评估。Menniti-Ippolito等人(2007年)的研究使用了自我报告问卷，但没有验证疫苗接种史，也没有为对照组的选择提供足够的信息。Griffin等人(1991)的一项研究在MMR疫苗接种后热性惊厥一节中有详细描述。这项回顾性队列研究没有观察足够数量的无热性癫痫儿童来估计相对风险；作者仅报道了一名儿童在接种疫苗后1天和3天出现无热性癫痫发作。

其余两项对照研究(Barlow等人，2001年；Davis et al .，1997)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

Davis等人(1997年)对普吉特湾(GHC)团体健康合作社和北加州凯泽(NCK)健康维护组织的儿童进行了一项回顾性队列研究。这项研究包括从1991年3月到1994年12月接受MMR免疫接种的儿童，并且在接种疫苗前至少3个月和接种疫苗后至少3个月加入HMO。调查了两个年龄组的儿童:4至6岁和10至12岁。基于GHC和NCK的常规实践，作者假设这两个年龄组中的任何一个接受MMR免疫接种都是第二剂。先前的MMR疫苗接种史未得到验证。一些儿童同时接受了其他免疫接种:乙型肝炎疫苗在10至12岁年龄组最常见，DTaP(或DT或Td)和口服脊髓灰质炎病毒疫苗主要见于4至6岁年龄组。危险期从免疫后第二天开始，持续30天；控制期从免疫前3个月开始，持续30天，到免疫前2个月结束。共有18，036名10至12岁的儿童和8，514名4至6岁的儿童被纳入分析。从医疗记录中获取癫痫发作的门诊、急诊和住院记录，并进行图表验证以确认事件。这些4至6岁的儿童报告在风险期没有图表确认的癫痫诊断。10至12岁的儿童在风险期报告了更多的癫痫发作诊断(3例)，而在控制期(无病例)。这三次癫痫发作被描述为一次癫痫大发作、一次晕厥发作和一次部分复杂癫痫发作。其中2名儿童在接种MMR疫苗前出现类似的癫痫发作，1名儿童在接种疫苗前接受了抽动障碍评估。

Barlow等人(2001)的研究在MMR疫苗接种后热性惊厥一节中有详细描述。这项回顾性队列研究评估了MMR疫苗接种0-7天、8-14天和15-30天内无热癫痫发作的风险。在716例首次发作的有效诊断中，137例为无热性发作；诊断为癫痫或残留癫痫发作障碍的儿童中的癫痫发作也被归类为无热性癫痫发作。接种MMR疫苗后8-14天内无热性癫痫发作的相对风险为1.11 (95% CI，0.11-11.28)，15-30天内无热性癫痫发作的相对风险为0.48 (95% CI，0.05-4.64)；未计算MMR疫苗接种0-7天内无热性癫痫发作的相对风险。作者发现MMR疫苗接种与无热性癫痫发作风险增加无关，但置信区间非常宽。

流行病学证据的权重

两项大型研究(Barlow等人，2001年；Davis等人，1997)未能确定足够的病例来充分说明MMR疫苗接种是否与无热性癫痫发作的风险增加有关。看见表4-3获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

该委员会对流行病学证据的信心有限，这是基于两项缺乏有效性和精确性的研究来评估MMR疫苗和无热性癫痫发作之间的联系。

机械证据

该委员会确定了10份出版物，报告了单独或联合使用麻疹、腮腺炎和风疹后出现的无热性癫痫发作。Popovic-Miocinovic等(1994)没有观察到接受抗惊厥治疗的患者接种麻疹疫苗后癫痫加重。一份出版物确定了一名患者在接种麻疹疫苗后出现癫痫持续状态，但没有提供包括疫苗接种和症状出现之间的时间范围在内的细节(Scholtes等人，1996)。八份出版物没有提供时间性以外的证据，其中一些根据

表4-3MMR疫苗和无热性癫痫的流行病学证据权重中包含的研究

参见原文 4 Measles, Mumps, and Rubella Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

可能涉及的机制(埃伦古特和扎斯特罗，1989年；Fescharek等人，1990年；Konkel等人，1993年；Kumar等人，1982年；纳德和沃伦，1968年；施内克，1968；Wiersbitzky等人，1993年b，1995年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

委员会评估MMR疫苗和无热性癫痫之间的联系缺乏机械证据。

因果结论

结论4.5:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和无热性癫痫发作之间的因果关系。

脑膜炎

流行病学证据

委员会回顾了九项研究，以评估接种MMR疫苗后发生脑膜炎的风险。三项研究(Fescharek等人，1990年；米勒等人，1993年；Schlipkö ter等人，2002年)未被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。三项对照研究(Davis等人，1997；多斯桑托斯等人，2002年；Miller等人，2007年)有非常严重的方法学限制，排除了他们在这个评估中的参与。Davis等人(1997)和dos Santos等人(2002)的研究未能发现任何MMR免疫接种后的脑膜炎病例，因此无法从这些分析中得出任何结论。Miller等人(2007年)进行了一项回顾性队列研究，比较了使用RIT 4385腮腺炎成分(来自Jeryl Lynn毒株)接种MMR疫苗后与历史对照人群发生脑膜炎的风险。历史对照组也接种了MMR疫苗(浦边腮腺炎成分)，但不足以评估RIT 4385腮腺炎成分MMR疫苗接种后的脑膜炎风险。

其余三项对照研究(Black等人，1997；Ki等人，2003年；马科拉等人，2002年)促成了流行病学证据的权重，描述如下。

Black等人(1997)对1984年至1993年VSD四家健康维护组织登记的脑膜炎儿童(12至23个月)进行了病例对照研究。这些病例在卫生管理组织的住院记录中被确认。对每个病例的医疗记录进行审查，以验证脑膜炎诊断，并确保不存在先前的基础疾病；对照组也没有潜在疾病的证据。根据年龄(1个月内)、性别、健康维护组织和健康维护组织成员身份，将两个对照与每个病例相匹配。共有59个病例和118个匹配的对照组被纳入分析。报告了MMR疫苗与其他疫苗联用后发生脑膜炎的比值比的三个时间间隔:14天内，0.50 (95% CI，0.1-4.5)；30天内，0.84 (95%可信区间，0.2–3.5)；在8到14天内，1.00 (95%可信区间为0.1-9.2)。作者得出结论，MMR疫苗接种似乎不会增加儿童无菌性脑膜炎住院的风险，但置信区间非常宽。

马科拉等人(2002)的研究在脑炎和脑病一节中有详细描述。这项回顾性队列研究调查了芬兰儿童(1至7岁)接种MMR疫苗后无菌性脑膜炎的发生率。接种疫苗后3个月内在全国医院出院登记中发现的无菌性脑膜炎病例根据患者病历中的信息进行了验证，并核实了接种疫苗的确切日期。危险期定义为接种疫苗后3个月；控制期被定义为随后3个月的疫苗接种后间隔，直到达到24个月。在研究期间，共有161名儿童因无菌性脑膜炎住院，其中10名发生在MMR疫苗接种后3个月内，54名发生在随后的21个月内，41名发生在MMR疫苗接种前。分析没有发现接种疫苗后3个月内无菌性脑膜炎住院率增加(p= .57).作者得出结论，MMR疫苗接种似乎不会增加儿童无菌性脑膜炎的风险。

Ki等人(2003)对1998年居住在韩国的无菌性脑膜炎儿童(8至36个月)进行了病例交叉研究。这些病例是使用保险索赔数据确定的，如果他们在诊断时住院，也包括在内。父母电话调查用于收集以前接种疫苗的信息；只有在疫苗记录中提供了接种日期和接种地点的患者才被纳入研究。由于无法获得关于所用腮腺炎病毒株的信息，作者假设在公共卫生中心接种的MMR疫苗将含有浦边或星野病毒株，而在私人诊所或医院接种的疫苗将含有Jeryl Lynn或Rubini病毒株。共有67名在无菌性脑膜炎发病1年内接种MMR疫苗的儿童纳入分析，其中29名接种了浦边或星野腮腺炎毒株，38名接种了Jeryl Lynn或Rubini腮腺炎毒株。由于美国没有使用Urabe和星野毒株，委员会只研究了接受JerylLynn（美国腮腺炎疫苗毒株）或鲁比尼毒株的患者的结果。危险期定义为发病前42天，控制期延长至发病前1年，不包括危险期(病例自身匹配)。在Jeryl Lynn或Rubini组(n = 38)，接种MMR疫苗42天内无菌性脑膜炎的相对风险为0.6 (95% CI，0.18–1.97)。作者得出结论，接种Jeryl Lynn或Rubini腮腺炎病毒株的MMR疫苗似乎与儿童无菌性脑膜炎风险增加无关。

流行病学证据的权重

三项评估MMR疫苗接种后无菌性脑膜炎风险的研究被纳入委员会的流行病学证据综述(Black等人，1997；Ki等人，2003年；马科拉等人，2002年)。这些研究都没有发现在美国接种MMR疫苗后无菌性脑膜炎的风险显著增加。虽然所有的研究都是有限的，但总体来说做得很好，结果也是一致的，支持了委员会的结论，即总体证据达到了零关联的中等置信水平。看见表4-4获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

委员会对基于三项研究的流行病学证据有中等程度的信心，这三项研究具有足够的有效性和精确性来评估MMR疫苗和脑膜炎之间的联系；这些研究一致报告了一个无效的关联。

机械证据

该委员会确定了八份出版物，报告了在单独或联合使用含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后发生脑膜炎的情况。Usonis等人(1999)报告了一例疑似脑膜炎或MMR疫苗接种后热性惊厥的病例，但没有提供临床、诊断或实验证据，包括疫苗接种和症状发展之间的时间框架。两个出版物描述了多个病例，其中一些没有提供超出暂时性的证据或将症状归因于另一种病因(Ehrengut和Zastrow，1989；Fescharek等人，1990年)。这些案例并没有增加机械论证据的分量。四份出版物没有提供疫苗接种和症状发展之间时间关系以外的因果关系的证据(Jorch等人，1984；赖尔丹等人，1995年；Wiersbitzky等人，1992年a，b)。此外，两份出版物将接种疫苗后脑膜炎的发展归因于伴随的感染(Jorch等人，1984；赖尔丹等人，1995年)。这些案例并没有增加机械论证据的分量。

表4-4MMR疫苗和脑膜炎流行病学证据权重中包含的研究

参见原文 4 Measles, Mumps, and Rubella Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

下面描述了三个出版物，描述了临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Bakshi等人(1996)报告的病例在脑炎一节中有详细描述。作者报道了从一名接种MMR疫苗后出现脑膜脑炎症状的患者的尿液、血清和脑脊液中分离出腮腺炎病毒。

Ehrengut和Zastrow (1989)报道了5例接种腮腺炎疫苗或麻疹和腮腺炎疫苗后的脑膜炎病例。病例3描述了一名6岁男孩在接受含Jeryl Lynn腮腺炎毒株的腮腺炎疫苗后21天出现呕吐、头晕和发热。咽部涂片显示腮腺炎病毒。细胞培养检查显示，与野生型腮腺炎病毒相比，分离的病毒产生较少的合胞体，较小的包涵体，并对猴肾细胞诱导较少的细胞损伤，提示为疫苗株病毒。

Fescharek等人(1990)报道了14例接种腮腺炎、麻疹和腮腺炎疫苗或麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后的脑膜炎病例。病例8描述了一名6岁男孩，在接种麻疹和腮腺炎疫苗后1天出现腹泻和呕吐，9天出现头痛、发热、腹痛和脑膜炎。咽部液中发现腮腺炎病毒。病例12描述了一名8岁男孩(其朋友的姐姐患腮腺炎)在接种腮腺炎疫苗后9天出现疲劳和不适，12天出现呕吐和发热。在粪便中发现了ECHO病毒II型，在脑脊液中发现了腮腺炎病毒。

机械证据的权重

1-10%的野生型腮腺炎病毒感染者会发生脑膜炎(Litman和Baum，2010)。此外，腮腺炎性脑膜炎可在腮腺炎之前、期间或之后出现(Litman和Baum，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述三份出版物并未提供足够的证据，使委员会得出结论，在接种单独或混合含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后，该疫苗可能是脑膜炎的促成因素。这些出版物报道了从尿液、血液、咽液和涂片以及CSF中分离出腮腺炎病毒，但是尽管一篇出版物报道了在细胞培养研究中分离出与疫苗株腮腺炎病毒作用相似的腮腺炎病毒，但没有出版物明确报道了疫苗株腮腺炎病毒的分离。

在上述出版物中，疫苗接种和脑膜炎发展之间的潜伏期从9天到9个月不等，表明直接病毒感染或持续病毒感染是其机制。

根据对自然感染和四个病例的了解，委员会评估了关于腮腺炎疫苗和脑膜炎之间联系的机械证据。

委员会认为缺乏麻疹或风疹疫苗与脑膜炎之间联系的机械证据。

因果结论

结论4.6:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和脑膜炎之间的因果关系。

共济失调

流行病学证据

该委员会审查了四项研究，以评估接种单独或联合含麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后共济失调的风险。这四项研究(Fescharek等人，1990年；盖尔和盖尔，2003年；兰德里根和维特，1973年；Plesner等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏来评估MMR疫苗和共济失调之间的联系。

机械证据

该委员会确定了八份出版物，报告了在单独或联合使用含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后出现的共济失调。七份出版物没有提供超越时间性的证据(Ehrengut和Zastrow，1989；Fescharek等人，1990年；马蒂农-托雷斯，1999年；纳德和沃伦，1968年；佩尔托拉等人，1998年；普莱斯纳等人，2000年；特朗普和怀特，1967)。目前尚不清楚给马蒂农-托雷斯描述的病人使用了哪种病毒株Martinon-Torres (1999)描述的患者。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是一个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Landrigan和Witte (1973年)回顾性分析了1963年至1971年间向疾病控制中心免疫分部报告的接种麻疹疫苗后1个月内发生的神经系统疾病病例。作者报告了三例接种疫苗后发展为共济失调的病例。在一名接种疫苗后7天出现舞蹈症和共济失调的患者的脑脊液中发现了麻疹病毒。实验室分析，包括传染性滴度、plaquing和组织培养敏感性，表明分离的病毒与疫苗相似。

机械证据的权重

虽然罕见，但野生型腮腺炎感染与小脑共济失调有关(Litman和Baum，2010)。此外，野生型麻疹病毒侵入中枢神经系统也很常见(Gershon，2010a)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物没有提供足够的证据使委员会得出疫苗可能是共济失调的一个促成因素的结论。该出版物报道了在CSF中证明了麻疹病毒，并且分离的病毒在细胞培养研究中的作用类似于疫苗株麻疹病毒。然而，该出版物没有明确报道麻疹病毒疫苗株的分离。

在上述出版物中，疫苗接种和共济失调发展之间的潜伏期为7天，表明直接病毒感染是其机制。

根据对自然感染和一例病例的了解，该委员会认为麻疹或腮腺炎疫苗与共济失调之间联系的机械证据很弱。

委员会认为缺乏风疹疫苗和共济失调之间联系的机械证据。

因果结论

结论4.7:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和共济失调之间的因果关系。

孤独症

流行病学证据

该委员会回顾了22项研究，以评估接种MMR疫苗后患自闭症的风险。十二项研究(陈等，2004；Dales等人，2001年；丰博纳和查克拉巴蒂，2001年；Fombonne等人，2006年；盖尔和盖尔，2004年；本田等人，2005年；Kaye等人，2001年；马科拉等人，2002年；Mrozek-Budzyn和Kieltyka，2008年；Steffenburg等人，2003年；Takahashi et al .，2001，2003)未被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供的数据来自缺乏未接种疫苗对照人群的被动监测系统或缺乏个体水平数据的生态学比较研究。五项对照研究(DeStefano等人，2004年；里奇勒等人，2006年；舒尔茨等人，2008年；泰勒等人，2002年；Uchiyama等人，2007年)有非常严重的方法学限制，排除了他们纳入本评估。Taylor等人(2002年)没有充分描述用于比较有严重肠道问题或退化的自闭症患者(病例)和没有这些问题的自闭症患者(对照组)的数据分析。DeStefano等人(2004年)和Uchiyama等人(2007年)没有提供足够的数据说明自闭症的发病或诊断是在MMR疫苗接种之前还是之后。里奇勒等人(2006)的研究具有回忆偏差的可能性，因为自闭症发作的年龄是通过父母访谈确定的，他们的数据分析似乎忽略了病例和对照组的配对，这可能会使他们的研究结果偏向零。Schultz等人(2008)进行了一项基于互联网的病例对照研究，由于调查数据缺失，排除了许多参与者，这增加了选择和信息偏差的可能性。

其余五项对照研究(Farrington等人，2001年；Madsen等人，2002年；Mrozek-Budzyn等人，2010年；Smeeth等人，2004年；Taylor等人，1999)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

Taylor等人(1999年)对居住在英国泰晤士河东北地区的自闭症儿童进行了一项自身对照病例系列研究。这些儿童是从计算机化的特殊需求或残疾登记册中识别出来的。共有498名1979年至1998年出生的16岁前被诊断患有自闭症的儿童被纳入分析。在回顾了临床记录后，研究者确认自闭症诊断符合国际疾病分类，第10版(ICD-10)在82%的典型自闭症病例和31%的非典型自闭症病例中(作者使用了这个术语核心描述典型的自闭症，如方法中所述)。自我对照分析调查了357例患者在疫苗接种后的两个时期（疫苗接种后12或24个月）被诊断为典型或非典型自闭症的风险。参照期包括从出生到1998年8月的时间，不包括疫苗接种后的风险期。接种MMR疫苗12个月内诊断为自闭症的相对风险为0.94 (95% CI，0.60–1.47)，接种MMR疫苗24个月内诊断为自闭症的相对风险为1.09 (95% CI，0.79–1.52)。接种MMR或单抗原麻疹疫苗后12个月和24个月内诊断为自闭症的相对风险分别为0.80 (95% CI，0.53-1.22)和1.05 (95% CI，0.76-1.44)。作者指出，当分析局限于典型或非典型自闭症的确诊病例时，结果是相似的。作者得出结论，MMR疫苗接种与自闭症无关。

Farrington等人(2001年)对Taylor等人(1999年)的研究进行了重新分析。这两个风险期在59个月内和疫苗接种后的任何时间变为自闭症诊断，并与从出生到191个月或1998年8月(以先发生者为准)的参考期进行比较。该分析根据日历年和年龄进行了调整。接种MMR疫苗59个月内诊断为自闭症的相对风险为1.24 (95% CI，0.67–2.27)，接种MMR和任何含麻疹疫苗的相对风险为0.96 (95% CI，0.52–1.77)。接种MMR疫苗后任何时间诊断自闭症的相对风险为1.06 (95% CI，0.49-2.30)，接种MMR和任何含麻疹疫苗的相对风险为2.03 (95% CI，0.80-5.18)。作者得出结论，在接种疫苗后的任何时间，MMR或含麻疹的疫苗与自闭症诊断之间没有关联。

马德森等人(2002年)2对1991年1月至1998年12月在丹麦出生的儿童进行回顾性队列研究。这些儿童是从丹麦民事登记系统中登记的，该系统存储了所有居民的个人身份信息，并将记录与其他五个国家的登记处相联系。MMR疫苗接种数据来自国家卫生委员会；自闭症诊断来自丹麦精神病学中心注册。国家医院登记处和丹麦医疗出生登记处提供出生体重和孕龄信息，关于社会经济地位和母亲教育的数据来自丹麦统计局。自闭症的诊断是基于ICD 10的标准；诊断代码被分为自闭症障碍或其他自闭症谱系障碍的病例。患有先天性风疹或遗传性疾病(脆性X综合征、安格尔曼综合征或结节性硬化症)的儿童被排除在分析之外。共有537，303名儿童被纳入队列，其中316名被诊断患有自闭症，422名被诊断患有自闭症谱系障碍。

___________

2本文作者之一P. Thorsen于2011年4月13日被指控犯有贪污罪。目前还不清楚这项研究的完整性。

随访从1岁开始，一直持续到1999年12月31日，或自闭症诊断、其他相关疾病诊断、移民或死亡的日期。接种MMR疫苗的儿童贡献了1，647，504人年的随访，未接种疫苗的儿童贡献了482，360人年。计算相对风险，并根据年龄、历期、性别、出生体重、怀孕年龄、母亲的教育程度和社会经济地位进行调整。MMR疫苗接种后自闭症诊断的校正相对风险为0.92 (95% CI，0.68-1.24)，MMR疫苗接种后其他自闭症谱系障碍的校正相对风险为0.83 (95% CI，0.65-1.07)。作者得出结论，MMR疫苗接种与自闭症或其他自闭症谱系障碍的风险增加无关。

Smeeth等人(2004)对1987年6月至2001年12月在GPRD全科医学研究数据库登记的儿童(出生于1973年至1999年之间)进行了一项病例对照研究。这项研究包括了991例被诊断为自闭症的病例和303例被诊断为其他广泛性发育障碍的病例。总共有4，469名对照个体与出生年份(1年内)、性别和一般实践的病例相匹配。该研究排除了在诊断或索引日期(诊断时对照与匹配病例年龄相同的日期)前至少12个月未登记在数据库中的病例和对照。MMR疫苗接种数据从GPRD记录中提取，病例或对照状态在评估中被隐藏。MMR疫苗接种后自闭症诊断的未调整优势比为0.77 (95% CI，0.60–0.98)。在对参与者加入GPRD的年龄进行调整后，优势比为0.88 (95% CI，0.67–1.15)。作者得出结论，MMR疫苗接种与自闭症风险增加无关。

Mrozek-Budzyn等人(2010年)对波兰马洛波尔斯卡省全科医生记录中确定的儿童进行了一项病例对照研究。这项研究包括96个病例和192个匹配的对照组。根据ICD-10标准，儿童精神病医生将这些病例诊断为儿童或非典型自闭症。两个对照在出生年份、性别和医师实践方面与每个病例相匹配。疫苗接种史和自闭症诊断日期是从医生的记录中提取的。症状发作日期来自父母访谈。如果MMR或单一抗原麻疹疫苗接种先于症状出现，则病例被归类为已接种。如果对照组在匹配病例中观察到的症状发作年龄之前接受了MMR或单抗原麻疹疫苗，则认为他们接种了疫苗。该分析调整了母亲的年龄、怀孕期间的药物治疗、怀孕时间、围产期损伤和5分钟Apgar评分。MMR疫苗接种后自闭症诊断的校正优势比为0.17 (95% CI，0.06–0.52)。单抗原麻疹或MMR疫苗接种后自闭症诊断的校正优势比是0.28 (95%可信区间为0.10-0.76)。作者得出结论，接种MMR或单一抗原麻疹疫苗与儿童自闭症风险增加无关。

流行病学证据的权重

三项独特的研究(Madsen等人，2002年；Smeeth等人，2004年；Taylor等人，1999年)被认为具有可忽略的局限性；所有报道MMR疫苗接种和随后的自闭症诊断(或发病)之间无关联(平均而言)，总体精确度很高。另一份报告(Farrington等人，2001年)使用了与Taylor等人(1999年)相同的人群和方法，报告了MMR疫苗接种与自闭症退化亚型的随后发作或诊断之间的零相关性(中等精确度)。第五项研究(Mrozek-Budzyn等人，2010年)使用基于医院的病例对照设计，采用适当的匹配和分析方法，也发现麻疹或MMR免疫接种之间没有关联。这项研究被评为具有严重的局限性，因为它没有提供关于对照组医疗状况的信息，并且依赖于免疫日期和自闭症诊断日期的医疗记录摘要。总的来说，这些研究是合理有效的，并提供了一致和精确的证据支持没有增加风险。看见表4-5获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

该委员会对基于四项研究的流行病学证据有高度的信心，这些研究有效且精确地评估了MMR疫苗和自闭症之间的联系；这些研究一致报告了一个无效的关联。

机械证据

该委员会确定了四个出版物，报告了接种MMR疫苗后自闭症的发展。三个出版物没有提供时间性以外的证据，有些太长(Frenkel等人，1996；Spitzer等人，2001年；韦克菲尔德等人，1998年)。³接种疫苗和出现行为症状之间的长时间潜伏期使得不可能排除其他可能的原因。此外，该委员会还发现了Sharrard (2010)的一篇社论，其中将接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗与自闭症发展之间的时间关系归因于Verity等人(2010)报道的一名患者。然而，正如原始文章中报道并在随后给编辑的信中确认（Verity et al.，2011），疫苗接种者没有患上自闭症，这一事实在沙拉德的社论中被错误报道。有两篇论文研究了MMR疫苗接种与自闭症和肠病之间的关系 (Hornig et al., 2008; Peltola et al., 1998)。作者报告了疫苗接种和胃肠功能紊乱之间的时间关系，但没有报告疫苗接种后的自闭症。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

___________

3在委员会的审查过程中，出版商撤回了《韦克菲尔德等人》(1998)。

表4-5MMR疫苗和自闭症的流行病学证据权重中包含的研究

参见原文 4 Measles, Mumps, and Rubella Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

机械证据的权重

委员会评估MMR疫苗和自闭症之间的联系缺乏机械证据。

因果结论

结论4.8:证据支持拒绝MMR疫苗和自闭症之间的因果关系。

急性播散性脑脊髓炎

流行病学证据

委员会审查了一项评估接种麻疹疫苗后急性播散性脑脊髓炎(ADEM)风险的研究。这项研究(Landrigan和Witte，1973)没有被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺失，无法评估MMR疫苗和ADEM之间的联系。

机械证据

该委员会确定了三份出版物，报告了在单独或联合使用含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后ADEM的发展情况。这些出版物没有提供超越时间性的证据(Gomez Sanchez等人，2005；兰德里根和维特，1973；Tenembaum等人，2002年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

___________

4由Poling等人(2006)撰写的病例报告在脑病一节中进行了描述。

机械证据的权重

虽然罕见，但野生型麻疹、腮腺炎或风疹感染与ADEM的发展有关(Davis，2008)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上面引用的出版物中描述的症状与导致ADEM诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致ADEM的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

根据对自然感染的了解，委员会评估MMR疫苗和ADEM之间联系的机械证据为弱。

因果结论

结论4.9:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和ADEM之间的因果关系。

横贯性脊髓炎

流行病学证据

委员会审查了一项评估接种麻疹疫苗后发生横贯性脊髓炎风险的研究。这项研究(Landrigan和Witte，1973)没有被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏来评估MMR疫苗和横贯性脊髓炎之间的联系。

机械证据

该委员会确定了五份出版物，报告了在单独或联合使用含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后发生横贯性脊髓炎。两个出版物没有提供时间性以外的证据(Cizman等人，2005；兰德里根和Witte，1973)。此外，Cizman等人(2005)报告了疫苗的伴随给药，这使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件。此外，Cizman等人(2005)报告了血清学试验，表明爱泼斯坦-巴尔病毒的急性感染可能有助于横贯性脊髓炎的发展。这篇文章并没有增加机械论证据的分量。

下面描述了三个出版物，描述了临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Holt等人(1976)描述了一名17岁女孩，在接种含有RA 27/3株的风疹疫苗2周后，出现腿部感觉和运动障碍以及左臂暂时性感觉异常。疫苗在产后1周接种。在随后的3天内，患者出现了低于D4皮肤水平的麻醉、伴有尿潴留的弛缓性截瘫和大便失禁。血清风疹血凝抑制效价从接种前的1:20上升到接种后19天的1:128。

Lim等人(2004)描述了一名9岁女童，在接种含有埃德蒙斯顿-萨格勒布麻疹毒株和RA 27/3风疹毒株的麻疹和风疹疫苗16天后出现尿失禁。4天后出现下肢无力和背痛。血清学检测呈阴性支原体、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒和巨细胞病毒。

Joyce和Rees (1995)描述了一名20岁男子在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗5天后出现不适、发热、咽喉痛和上身短暂皮疹。症状在随后的2周内波动，之后患者出现尿潴留和上升性感觉异常。血清学检测显示接种疫苗后风疹抗体滴度显著上升。

机械证据的权重

虽然罕见，但感染野生型腮腺炎病毒与横贯性脊髓炎的发展有关(Litman和Baum，2010)。此外，感染野生型麻疹和风疹病毒与脊髓炎的发生有关(Davis，2008)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

当综合考虑上述出版物时，并没有提供足够的证据使委员会得出疫苗可能是横贯性脊髓炎的一个促成因素的结论。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致横贯性脊髓炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

根据对自然感染和三个病例的了解，委员会评估MMR疫苗和横贯性脊髓炎之间联系的机械证据为弱。

因果结论

结论4.10:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和横贯性脊髓炎之间的因果关系。

视神经炎

流行病学证据

委员会回顾了一项评估接种MMR疫苗后视神经炎风险的研究。这一项对照研究(DeStefano等人，2003年)被纳入流行病学证据的权重中，具体描述如下。

DeStefano等人(2003)进行了一项病例对照研究，利用来自VSD三个HMO的数据评估MMR疫苗接种和视神经炎之间的关系。视神经炎分析包括108例病例和228例对照。这些病例有从1995年1月到1999年12月的医生诊断记录，并在出生日期(1年内)和性别上与HMO的对照组相匹配。作者使用病历中描述的数据或电话采访中报告的数据来评估疾病的发病日期。免疫状态通过疫苗接种记录、医疗记录和电话采访获得。该研究中有很高的自报接种率来自HMO系统之外(64%的病例和65%的对照组)，无法得到证实，这可能会使结果产生偏差。在被诊断为视神经炎之前曾接种过MMR疫苗的优势比为0.8 (95% CI为0.3-2.2)。作者得出结论，MMR疫苗接种似乎与成人视神经炎风险增加无关。

流行病学证据的权重

该委员会对流行病学证据的信心有限，其依据是一项缺乏有效性和精确性的研究来评估MMR疫苗和视神经炎之间的联系。

机械证据

该委员会确定了三个出版物，报告了在施用含有麻疹、腮腺炎，和风疹单独或联合使用。Kazarian和Gager (1978)没有提供超越时间性的证据。这篇文章并没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是两个出版物报告的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Stevenson等(1996)描述了两例接种疫苗后发展为视神经炎的病例。病例1没有提供接种麻疹和风疹疫苗与接种疫苗后出现症状之间超过3周时间关系的因果关系证据。病例2描述了一名13岁女孩在接受麻疹和风疹疫苗后18天出现视力模糊和左眼运动疼痛。脑脊液的实验室检查显示寡克隆带。

Riikonen (1995)描述了一名13岁女孩在接种风疹疫苗3个月后出现急性疼痛和左眼视力下降。实验室检查脑脊液发现寡克隆抗体和鞘内抗体生产风疹发病后2个月视神经炎。四个月后，脑脊液中的抗风疹抗体滴度增加。

机械证据的权重

虽然罕见，但野生型麻疹、腮腺炎或风疹病毒感染与视神经炎有关(Davis，2008)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

当综合考虑上述出版物时，委员会没有足够的证据得出结论，疫苗可能是接种风疹疫苗后导致视神经炎的原因之一。对两份出版物中CSF的实验室分析显示寡克隆抗体，其存在于中枢神经系统的慢性风疹感染中。此外，对一份出版物中CSF的分析显示鞘内产生抗风疹抗体，提示中枢神经系统感染。然而，没有分离出疫苗株风疹病毒。

自身抗体、T细胞、免疫复合物、直接病毒感染、持续性病毒感染和分子模拟可能导致视神经炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

根据对自然感染和两个病例的了解，委员会评估MMR疫苗和视神经炎之间联系的机械证据为弱。

因果结论

结论4.11:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和视神经炎之间的因果关系。

视神经脊髓炎

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种MMR疫苗后视神经脊髓炎(NMO)风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺失，无法评估MMR疫苗和NMO之间的联系。

机械证据

委员会发现一份出版物报告了接种风疹疫苗后NMO的发展情况。Kline等人(1982)描述了一名31岁女性，在接种疫苗后5天出现左侧眶周疼痛和左侧头痛。在接下来的几天里，患者报告左眼运动时疼痛，左眼视力下降。患者出现颈部、肩部和背部下部疼痛；间歇性发热；下肢无力；以及T-10水平以下的感觉丧失。服用强的松后，患者的膀胱功能、视力和下肢无力得到改善。泼尼松治疗停止两周后，患者报告双臂和双腿有灼热感、颈部疼痛、全身无力和双侧视力下降。脑脊液实验室检查显示免疫复合物、髓鞘碱性蛋白水平升高和风疹抗体(通过酶联免疫吸附试验检测)。

机械证据的权重

虽然很罕见，但野生型风疹病毒感染与视神经炎和脊髓炎都有关(Davis，2008)。视神经脊髓炎患者会发展成视神经炎和横贯性脊髓炎。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物没有提供足够的证据使委员会得出结论，疫苗可能是使用风疹疫苗后NMO的一个原因。

从CSF中分离出免疫复合物和抗风疹病毒抗体，提示它们在疫苗接种后NMO发展中的作用。然而，组成免疫复合物的抗原和抗体没有被鉴定。自身抗体、T细胞、补体激活、直接病毒感染和分子模拟也可能导致NMO症状；然而，该出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

根据对自然感染和一例病例的了解，委员会认为风疹疫苗和视神经脊髓炎之间联系的机械证据不足。

委员会评估认为，缺乏麻疹或腮腺炎疫苗与NMO相关的机械证据。

因果结论

结论4.12:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和视神经脊髓炎之间的因果关系。

成人多发性硬化症

流行病学证据

该委员会审查了六项研究，以评估成人接种麻疹或MMR疫苗后多发性硬化(MS)的发病风险(首次症状的日期)。一项研究(Ahlgren等人，2009a)未被纳入流行病学证据的权重，因为它缺乏未接种疫苗的对照人群。三项对照研究(Pekmezovic等人，2004年；Ramagopalan等人，2009年；Zorzon等人，2003年)有非常严重的方法学限制，排除了他们的评估。Pekmezovic等人(2004)的病例对照研究使用了一个不充分的对照组，其中包括被诊断患有其他各种神经疾病的患者。Ramagopalan等人(2009)没有尝试验证自我报告的疫苗接种数据或确认疫苗接种的时间，配偶对照的选择可能会引入选择偏倚。Zorzon等人(2003)在MS患者和献血者对照中进行了一项病例对照研究，该研究可能引入了回忆或选择偏倚。该研究没有提到多发性硬化症的发作是否得到证实，也没有充分描述在疾病发作前是否接种了疫苗。

其余两项对照研究(Ahlgren等人，2009bDeStefano等人，2003年)被纳入流行病学证据的权重，并在下文进行了描述。

DeStefano等人(2003)的研究在视神经炎一节中有详细描述。这项病例对照研究利用来自VSD三个HMO的数据，评估了MMR疫苗接种与多发性硬化或视神经炎发病之间的关系。MS分析包括332例病例和722例对照。虽然有大量的病例和对照，但该研究中有很高比例的HMO系统外的自我报告疫苗接种(64%的病例和65%的对照)无法得到验证，这可能会使结果产生偏差。MS发病前曾接种过MMR的优势比为0.9 (95% CI，0.4-1.8)。作者得出结论，MMR疫苗接种似乎与成人MS发病风险增加无关。

Ahlgren等人(2009b)对1959年至1986年在瑞典哥德堡出生的儿童进行了病例对照研究。MS病例是从Sahlgrenska大学医院的行政诊断登记处和国家卫生和福利委员会的国家患者登记处确定的。作者回顾了记录并确认了MS的诊断，并招募了10岁或以上发病的患者。对照组是从哥德堡总人口登记中随机选取的，与MS患者出生在同一年。这项研究包括206个病例和888个对照。研究参与者的免疫史来自儿童健康和学校健康记录；作者记录了单价和联合麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种。如果疫苗是在10岁或10岁以前接种的，免疫接种被归类为“早期”，如果疫苗是在10岁以后接种的，则被归类为“晚期”;然而，作者没有说明MS发病的时间与疫苗接种的关系。接种MMR疫苗与未接种MMR疫苗相比，MS发病的优势比为1.13 (95% CI，0.62–2.05)。“早期”接种MMR疫苗与其他年龄接种MMR疫苗相比，MS发病的优势比为4.92 (95% CI，1.97–12.20)。与未接种疫苗相比，接种单价或混合麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的MS发病优势比为1.22 (95% CI，0.77–1.92)。这一最终分析包括美国疫苗毒株，以及在单价疫苗中发现的施瓦茨麻疹毒株。作者得出结论，麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种与多发性硬化发病无关，并指出早期接种MMR疫苗相对于其他年龄接种MMR疫苗的优势比增加被认为是微弱的证据，因为受试者数量少(早期接种组只有8名受试者)这项研究的另一个弱点是，分析是结合所有年龄组进行的，这使得很难评估MMR疫苗和成人MS发病的真正联系。

流行病学证据的权重

在流行病学证据评估中考虑的两个病例对照研究都没有发现MMR疫苗和成人MS发病之间的联系。然而，有一些关于研究设计和分析的问题。DeStefano等人(2003年)没有确定具体的接触时间，也没有在初步分析中进行短期评估。作者进行了二次分析，考虑了MMR疫苗接种的时间(< 1岁、1-5岁和> 5岁)与MS发病的关系，没有显示出显著的相关性，但他们没有说明他们如何处理那些在MS发病前接种超过一种MMR疫苗的人的疫苗接种时间或MMR与其他疫苗联合接种的时间。Ahlgren等人(2009b)结合所有年龄组进行了分析，这使得很难评估MMR疫苗和成人MS发病之间的真正联系。鉴于这些研究的局限性和研究的数量少，委员会对总体证据的信心有限。看见表4-6获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

委员会对流行病学证据的信心有限，这是基于两项缺乏有效性和精确性的研究来评估MMR疫苗和成人MS发病之间的关系。

机械证据

委员会确定了一份报告成人接种风疹疫苗后出现MS的出版物。贝汉(1977)没有提供超越时间性的证据。该出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

上述出版物中描述的症状与ms一致，自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致MS的症状；然而，该出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

委员会评估了MMR疫苗和成人MS发病之间联系的机械证据的缺乏。

表4-6MMR疫苗和成人多发性硬化发病的流行病学证据权重中包含的研究

参见原文 4 Measles, Mumps, and Rubella Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

因果结论

结论4.13:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和成人MS发病之间的因果关系。

儿童多发性硬化症

流行病学证据

委员会回顾了两项评估接种MMR疫苗后儿童MS发病风险的研究。一项研究(Ahlgren等人，2009a)未被纳入流行病学证据的权重，因为它缺乏未接种疫苗的对照人群。

剩下的一项对照研究(Ahlgren等人，2009b)包含在流行病学证据权重中，如下所述。

Ahlgren等人(2009b)的研究在MMR疫苗接种后成人MS发病一节中有详细描述。这项病例对照研究对单价和混合麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种进行了多重分析。接种MMR疫苗与未接种MMR疫苗相比，MS发病的优势比为1.13 (95% CI，0.62–2.05)。“早期”接种MMR疫苗与其他年龄接种MMR疫苗相比，MS发病的优势比为4.92 (95% CI，1.97–12.20)。与未接种疫苗相比，接种单价或混合麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的MS发病优势比为1.22 (95% CI，0.77–1.92)。这一最终分析包括美国疫苗毒株，以及在单价疫苗中发现的施瓦茨麻疹毒株。作者得出结论，麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种与多发性硬化发病无关，并指出早期接种MMR疫苗相对于其他年龄接种MMR疫苗观察到的比值比增加被认为是弱证据，因为受试者数量少(早期接种组只有8名受试者)。这项研究的另一个弱点是，分析是结合所有年龄组进行的，这使得很难评估MMR疫苗和儿童MS发病的真正联系。

流行病学证据的权重

该委员会对流行病学证据的信心有限，基于一项缺乏有效性和精确性的研究来评估MMR疫苗和儿童MS发病之间的联系。

机械证据

委员会没有发现文献报道在接种MMR疫苗后儿童MS发病的临床、诊断或实验证据。

机械证据的权重

自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致ms的症状；然而，该委员会没有发现文献报道MMR疫苗接种后这些机制的证据。

委员会评估了MMR疫苗和儿童多发性硬化发病之间关系的机械证据的缺乏。

因果结论

结论4.14:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和儿童多发性硬化发病之间的因果关系。

格林-巴利综合征

流行病学证据

该委员会审查了五项研究，以评估接种麻疹或MMR疫苗后GBS的风险。这五项研究(Bino等人，2003年；Esteghamati等人，2008年；Patja等人，2000年，2001年b；Souayah等人，2009)未被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺失，无法评估MMR疫苗和GBS之间的联系。

机械证据

该委员会确定了七份出版物，报告了在单独或联合使用含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后GBS的发展情况。Patja等人(2001年b)没有报告接种MMR疫苗后6周内GBS的发展。Pritchard等人(2002)没有报道GBS患者接种麻疹、腮腺炎或风疹疫苗后复发。Tonelli等人(2005)报道了接种麻疹疫苗后GBS的发展，但没有提供临床、诊断或实验证据，包括疫苗接种和症状发展之间的时间框架。四个出版物没有提供时间性以外的证据，其中一些基于可能涉及的机制太短(Grose和Spigland，1976；Koturoglu等人，2008年；Patja等人，2000年；Schessl等人，2006年)。一份出版物也报道了疫苗的伴随给药使得难以确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件(Grose和Spigland，1976)。此外，Schessl等人(2006)报告了血清学试验，表明伴随感染可能有助于GBS的发展。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

虽然罕见，但感染野生型麻疹、腮腺炎或风疹病毒与GBS的发展有关(Davis，2008)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上面引用的出版物中描述的症状与导致GBS诊断的症状一致。自身抗体、补体激活、免疫复合物、T细胞和分子模拟可能导致GBS症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

根据对自然感染的了解，委员会评估MMR疫苗和GBS之间联系的机械证据为弱。

因果结论

结论4.15:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和GBS之间的因果关系。

慢性炎症性播散性多发性神经病

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种MMR疫苗后慢性炎症性播散性多发性神经病(CIDP)风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺失，无法评估MMR疫苗和CIDP之间的联系。

机械证据

委员会没有发现报告MMR疫苗接种后CIDP的临床、诊断或实验证据的文献。

机械证据的权重

自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致CIDP的症状；然而，该委员会没有发现文献报道MMR疫苗接种后这些机制的证据。

委员会评估MMR疫苗和CIDP之间的联系缺乏机械证据。

因果结论

结论4.16:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和CIDP之间的因果关系。

眼肌阵挛综合征

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种MMR疫苗后眼肌阵挛综合征(OMS)风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺失，无法评估MMR疫苗和OMS之间的联系。

机械证据

委员会发现一份出版物报告了接种风疹疫苗后OMS的发展情况。Lapenna等人(2000年)没有提供疫苗接种与接种后OMS发展之间15天的时间关系之外的因果关系的证据。该出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

上面引用的出版物中描述的症状与导致oms诊断的症状一致。分子模拟可能有助于oms的症状；然而，该出版物没有提供将这种机制与MMR疫苗联系起来的证据。

委员会评估MMR疫苗和OMS之间的联系缺乏机械证据。

因果结论

结论4.17:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和OMS之间的因果关系。

臂神经炎

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种MMR疫苗后臂神经炎风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏来评估MMR疫苗和臂神经炎之间的联系。

机械证据

委员会没有发现文献报道MMR疫苗接种后出现臂神经炎的临床、诊断或实验证据。

机械证据的权重

自身抗体、T细胞和补体激活可能导致臂神经炎的症状；然而，该委员会没有发现文献报道MMR疫苗接种后这些机制的证据。

委员会评估MMR疫苗和臂神经炎之间的联系缺乏机械证据。

因果结论

结论4.18:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和臂神经炎之间的因果关系。

过敏性

流行病学证据

委员会回顾了10项研究来评估接种MMR疫苗后的过敏反应风险。这十项研究(Al Awaidy等人，2010年；比诺等人，2003年；Bohlke等人，2003年；D’Souza等人，2000年；DiMiceli等人，2006年；Khetsuriani等人，2010年；Nakayama等人，1999；Patja等人，2000年；彭和吉克，2004；Planchamp等人，2009年)未被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据或缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏来评估MMR疫苗和过敏反应之间的联系。

机械证据

该委员会确定了11篇出版物，描述了在接种单独或联合含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后出现过敏反应的临床、诊断或实验证据，这些证据增加了机械证据的权重。这些出版物描述如下。

Aukrust等人(1980)报道了6例接种麻疹疫苗后出现过敏反应的病例。病例1描述了一个12个月大的女孩出现咳嗽，呼吸困难和紫绀。病例2描述了一个14个月大的男孩，表现为喘鸣、荨麻疹、血管性水肿、呼吸困难和休克。病例3描述了一个15个月大的男孩，表现为呼吸困难、喘鸣、休克、血管性水肿、荨麻疹和发绀。病例4描述了一名18个月大的女孩，表现为荨麻疹、血管性水肿、紫绀和红斑，发现其疫苗皮肤试验呈阳性。病例5描述了一个16个月大的男孩，表现为呼吸困难、荨麻疹、红斑和发绀。病例6描述了一个14个月大的女孩，出现血管性水肿、喘鸣、呼吸困难、呕吐和红斑。

Baxter (1996)报道了200名鸡蛋过敏儿童接种麻疹或麻疹、腮腺炎和风疹疫苗。研究中使用了三种疫苗；其中两个使用了不同于美国的病毒株。剩余的疫苗包括美国病毒株。一名15个月大的患者在皮肤点刺试验后10分钟内出现阳性风团和红肿反应。患者还在皮内试验后10分钟内出现局部反应，包括荨麻疹性病变、低血压、腹泻和易怒。引发反应的疫苗未指明。

Bohlke等人(2003)利用1991年至1997年VSD参与者的记录研究了疫苗接种后的过敏反应。作者报告了在接受848，945剂麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的患者中发生过敏反应的3例病例。病例1(报告中的病例2)描述了一名16个月大的婴儿，在接种MMR疫苗后1小时内出现喘息、心动过速、皮疹和红斑。另外两名儿童(报告中的病例3和5)出现了符合过敏反应的症状，但除了MMR之外还接种了疫苗。

Erlewyn-Lajeunesse等人(2008年)报告了两例使用含有RA 27/3风疹病毒株的风疹疫苗后出现过敏反应的病例，以及一例使用含有Schwarz病毒株的麻疹疫苗后出现过敏反应的病例。病例1描述了一个15个月大的婴儿，在接种含Schwarz的麻疹疫苗后不到15分钟出现紫绀、呼吸急促和血管性水肿。病例2描述了一个18个月大的婴儿，在接种风疹疫苗后不到5分钟出现喘鸣、红斑和呕吐。病例3描述了一名20个月大的婴儿，在接种风疹疫苗后不到5分钟出现喘息、咳嗽、呕吐和脸红。

Fasano等人(1992)报道了两例对鸡蛋或鸡肉无过敏史的个体接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后出现过敏反应的病例。病例1描述了一名8岁女孩在接种疫苗后15分钟出现面部水肿、咽部紧缩、低血压和喘息。接种疫苗后，患者对MMR、麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的皮内试验产生阳性反应。该患者对新霉素皮内试验或MMR、麻疹、腮腺炎和风疹疫苗及egg皮肤点刺试验均无反应。实验室检查显示血清IgE水平为57 IU/L。病例2描述了一名10岁男童在接种疫苗后5分钟内出现面部水肿、喘息和全身性荨麻疹。接种疫苗后，患者对MMR、麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的皮肤点刺试验出现阳性反应。患者对针对鸡蛋或新霉素的皮肤点刺试验没有反应。实验室检测显示血清IgE水平为583 IU/L，抗MMR IgE水平为0.088 ng/ml。此外，该患者在15个月大时接种MMR疫苗后出现轻度喘息。

Giampietro等(1993)报道了一例使用含有埃德蒙斯顿-萨格勒布株的麻疹疫苗后出现过敏反应的病例。患者是一名2岁男孩，在接种疫苗后几分钟内出现严重的呼吸困难、嘴唇发绀和鼻结膜炎。该患者在接种疫苗前对牛奶和鸡蛋的皮肤点刺试验出现阳性反应。

Herman等(1983)报道了两例接种MMR疫苗后发生过敏反应的病例。病例1描述了一个15个月大的男孩，有鸡蛋过敏史，在接种疫苗后1分钟内出现血管性水肿、呼吸困难和全身性荨麻疹。病例2描述了一个15个月大的男孩，有鸡蛋过敏史，在接种疫苗后2分钟内出现喘息、血管性水肿和全身性荨麻疹。两名患者均被发现有卵清蛋白、麻疹疫苗和MMR疫苗的IgE抗体。

Kelso等(1993)描述了一名17岁女孩在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后10分钟出现瘙痒、荨麻疹、手和面部肿胀、流鼻涕和窒息感。患者接受了肾上腺素和苯海拉明治疗，导致荨麻疹和肿胀有所缓解。90分钟后，患者抱怨喉咙发紧。患者对MMR疫苗和未调味的1号酸橙、樱桃和橙色明胶的皮肤点刺试验呈阳性反应。此外，实验室检测显示明胶和MMR疫苗的IgE抗体水平升高。

Patja等人(2001a)对1982年11月至1996年12月芬兰被动监测系统报告的不良事件进行了前瞻性随访。在接种的299万剂MMR疫苗中，有18例在接种后15分钟内出现过敏反应。8例过敏反应发生在第一剂疫苗后，10例发生在第二剂疫苗后。实验室检测显示，两名患者出现明胶IgE抗体，一名患者出现鸡蛋IgE抗体，一名患者出现鸡IgE抗体。Patja等人(2000年)的一项研究也报告了这些病例，使用的数据来自芬兰的同一被动监测系统。

Pool等人(2002)从1991年至1997年在疫苗不良事件报告系统(VAERS)数据库中发现了57例在接种MMR或麻疹疫苗后发生过敏反应的患者。作者报告说，34人有食物、环境过敏原或药物过敏史。22例提供了血清样本进行IgE检测。其中，2人单独接种麻疹单抗原疫苗，11人单独接种MMR疫苗，9人接种MMR和一种或两种其他疫苗。五个人接种了第一剂疫苗，没有发生事故。详细报告了6例单独使用麻疹疫苗或MMR疫苗的病例。病例1描述了一名4岁男孩，有鸡蛋过敏史，在接种MMR疫苗后10分钟内出现面部潮红、低血压、无喘鸣的咳嗽和荨麻疹。对病人血清的实验室检测显示对鸡蛋和明胶有IgE抗体。病例2描述了一名17岁女孩在接种MMR疫苗后2分钟内出现喘息、吞咽困难和嘴唇肿胀。病人的血清显示出对明胶的IgE抗体。病例3描述了一名12岁男孩在接种MMR疫苗后10分钟内出现流鼻涕、打喷嚏、荨麻疹和心动过速。病人的血清抗胶凝素IgE呈阳性。病例10描述了一名15岁女孩，有猪肉和羊肉过敏史，在接种MMR疫苗后15分钟出现颈部和腹部皮疹、水肿、面部发红、咳嗽和喉咙发痒。病人的血清对麻疹的IgE抗体呈阳性。病例13描述了一名15个月大的男孩，在接种MMR疫苗后立即和接种HiB疫苗后5分钟出现全身潮红、面部水肿和上身荨麻疹。病人的血清显示抗胶凝素IgE。病例14描述了一名23岁男子在接种麻疹疫苗30分钟后出现视觉障碍、嘴唇麻木、潮红和吞咽困难。病人的血清显示抗胶凝素IgE。

Puvvada等人(1993年)报告了两例在使用麻疹、腮腺炎和风疹疫苗进行皮内试验后出现全身反应的病例。病例1描述了一个11个月大的男孩，有egg过敏史，在使用1:100稀释的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗进行皮内试验后出现全身性荨麻疹和瘙痒。病例2描述了一名22个月大的女孩，有鸡蛋过敏史，在使用1:100稀释的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗进行皮内试验后30分钟内出现呼吸困难和喘息。

其他出版物报道了在施用单独或联合含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后出现过敏反应的患者对明胶的体液或细胞免疫反应；这些疫苗含有在美国销售的疫苗中未使用的病毒株(Kumagai等人，1997；Sakaguchi等人，1997年，1999年a，b)。Kumagai等人(1997)报道了六名接种疫苗后出现过敏症状的患者出现明胶特异性体液和细胞免疫反应。实验室试验显示，所有6名患者对明胶产生了阳性IgE反应，并对明胶特异性IL-2反应性试验产生了阳性反应。

Sakaguchi等人(1997年)报道，一名患者(报告中的病例2)在麻疹疫苗接种后出现过敏症状后立即进行测试时，出现了抗胶凝素IgE。作者还报告说，另一名患者（报告中的病例3）在接受腮腺炎疫苗接种后出现过敏症状8天后进行检测时，有高水平的抗明胶IgE。此外，两名患者对蛋清的IgE抗体呈阳性；然而，在观察期间，水平变化很小。

Sakaguchi等人(1999b)报道了IgE与牛I型胶原的α1和α2链的反应性。作者报道了10例在接种麻疹、腮腺炎或风疹疫苗后出现过敏症状的患者，其IgE对明胶和I型胶原呈阳性。此外，所有10名患者的IgE与α2链反应，而不是与α1链反应。

Sakaguchi等人(1999a)报道了10名牛明胶敏感儿童的IgE反应性，这些儿童在接种疫苗后出现过敏反应。大多数儿童具有猪明胶和其他哺乳动物特异性IgE。此外，来自三名儿童的血清被用于致敏肥大细胞。致敏后，肥大细胞在用牛明胶攻击时释放组胺。

Hori等人(2002)使用了15例全身立即型反应(包括疫苗接种后的过敏反应)患者的血清样本，分析了IgE与牛I型胶原α2链的结合位点。作者使用IgE-酶联免疫吸附试验(ELISA)抑制来描述α2链中的10个氨基酸序列作为明胶过敏原的最小IgE表位。

机械证据的权重

上述出版物提供了临床和实验证据，足以使委员会得出结论，在接种单独或混合含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后，疫苗是过敏反应的一个促成因素。许多出版物中提供的临床描述在疫苗给药和过敏反应之间建立了强有力的时间关系。此外，一些出版物报道了对明胶过敏或IgE敏感的证据，为某些患者的反应原因提供了机械证据。在美国销售的MMR疫苗中的明胶是水解形式；不同批次的疫苗中明胶水解的程度可能不同，并影响过敏反应的发展。一些患者对牛明胶或猪明胶过敏，但不是两者都过敏(Bogdanovic等人，2009)。尽管牛明胶和猪明胶之间存在相当大的交叉反应性，但单独检测一种明胶的抗体不一定能预测对另一种明胶的过敏，也不能预测对MMR疫苗中明胶的反应性。

委员会基于43例⁵与过敏反应一致的暂时性和临床症状，评估了MMR疫苗与过敏反应之间关联的机制证据。。

因果结论

结论4.19:证据令人信服地支持MMR疫苗和过敏反应之间的因果关系。

女性短暂关节痛

流行病学证据

委员会审查了五项研究，以评估妇女接种风疹疫苗后出现短暂关节痛的风险。一项对照研究(Polk等人，1982年)具有非常严重的方法学局限性，无法将其纳入本评估。Polk等人(1982年)从不同于接触组的人群中选择了对照，并提供了有限的选择标准细节。

其余四项对照研究(Mitchell等人，1998；雷等人，1997年；Slater等人，1995年；Tingle等人，1997年)被纳入流行病学证据的权重，并在下文中描述。

Slater等人(1995)对1985年至1990年在以色列卫生部妇幼保健(MHC)站登记的妇女进行了一项回顾性队列研究。暴露组由485名产后接受RA 27/3株风疹疫苗的妇女组成，因为缺乏或无保护性抗体滴度。对照组包括493名妇女，她们产后没有接种疫苗，因为抗体水平足够。对照组从相同的MHC站中选出，与接种疫苗的妇女在居住地附近、妇女分娩日期和年龄方面相匹配。然而，暴露组和对照组之间存在种族差异。电话采访在1992-1993年期间完成，以评估接种疫苗后4个月内关节症状的发作；报告症状的妇女被邀请参加个人访谈。由于采访是在接种疫苗几年后进行的，这项研究的一个局限是依赖受试者回忆来报告症状。在研究期间，暴露组报告了4例关节痛(0.8%)，而对照组报告了3例关节痛(0.6%)。这些差异在统计学上并不显著。作者的结论是，接种RA 27/3株风疹与产后妇女关节痛的发展之间没有关联。

___________

5一些案例来自被动监测系统；然而，不可能知道有多少是独特的案件或在其他地方报道的案件。

Ray等人(1997)对参加北加州Kaiser Permanente健康计划的女性(15-59岁)进行了一项回顾性队列研究。回顾医疗记录以确定1990年至1991年进行风疹IgG抗体血清学检测的妇女，并在检测后1年内接种风疹疫苗。总共971名血清反应阴性、接种疫苗的妇女被定义为暴露组。作者确定了两个对照组进行比较:2421名血清阳性、未接种疫苗的妇女作为年龄匹配的对照组，924名血清阴性、未接种疫苗的妇女作为不匹配的对照组。在住院和门诊记录中发现了关节病或关节疾病(标记为急性、慢性或创伤性，但未在研究中定义)，并由风湿病学家进行了确认。在接触组和任一对照组之间没有发现关节病患病率的显著差异。在疫苗组报告的五种情况中，四种被标记为急性关节痛，一种不确定。在血清阳性、未接种疫苗的对照组中仅发现一例急性事件。作者得出结论，接种RA 27/3株风疹疫苗似乎不会增加女性急性关节病的发病率，但他们指出，该研究仅限于检测女性不太可能寻求医疗护理的轻微症状。

Tingle等人(1997年)对居住在加拿大温哥华的风疹血清反应阴性的妇女进行了一项双盲、随机对照试验。从1989年到1992年，共有546名产后妇女(产后0-12周)参加了这项研究。这些妇女被随机分配接受减毒单价RA 27/3株风疹病毒活疫苗(270名参与者)或生理盐水安慰剂(276名参与者)。研究护士在接种疫苗后4周和12个月进行家访，并在接种疫苗后3、6和9个月通过电话评估关节病的存在。与安慰剂相比，接受RA 27/3株风疹疫苗的产后妇女中急性关节痛或关节炎频率的优势比为1.73 (95% CI，1.17–2.57)。在接受风疹疫苗和安慰剂的妇女中，分别有21%和16%报告了急性关节痛。作者得出结论，风疹疫苗与产后妇女急性关节痛的发生显著相关。

Mitchell等人(1998年)对Tingle等人(1997年)提供的数据进行了事后分析。本研究探讨了免疫遗传背景对接种RA 27/3株风疹疫苗的产后妇女发生急性关节病(关节痛和关节炎)的影响。在疫苗组和安慰剂组最初登记的313名白人妇女中，有283名进行了HLA-DR基因分型。

这个亚组分析揭示了DR2的较高频率(OR，4.8；95%可信区间为1.2-18.8)和DR5(优势比为7.5；95% CI，1.5–37.5)与妇女在产后接种风疹疫苗后发生急性关节病的风险增加相关。作者得出结论，某些DR2和DR5等位基因可能影响接受风疹疫苗的产后妇女急性关节病的发展。

流行病学证据的权重

在上述四项研究中，Tingle等人(1997)对委员会的判断影响最大。Tingle等人(1997年)进行的随机试验涉及在注射后一个月内对受试者进行主动监测，并发现在免疫组中急性关节痛的发生率在统计学上显著增加。Ray等人(1997年)和Slater等人(1995年)的研究没有发现免疫组急性关节痛的风险显著增加，但由于这些研究没有对受试者进行主动监测，他们可能很容易未能认识到这种症状的存在。看见表4-7获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

委员会对基于四项研究的流行病学证据有中等程度的信心，这四项研究具有足够的有效性和精确性来评估风疹疫苗和女性短暂关节痛之间的关系；这些研究通常报告风险增加。

流行病学证据不足或缺失，无法评估麻疹或腮腺炎疫苗与女性短暂关节痛之间的关系。

机械证据

委员会确定了16种出版物，描述了妇女在接种单独或混合含有麻疹和风疹的疫苗后出现短暂关节痛。Harcourt等人(1979)没有发现风疹疫苗接种后关节症状的发展与人类白细胞抗原之间的相关性。五份出版物没有提供超越时间性的证据，因此没有增加机械论证据的权重(Dudgeon等人，1969；格里尔纳等人，1973年；西格等人，1994年；Tingle等人，1986年，1989年)。两个出版物报道了疫苗接种后关节痛的症状，但没有区分男性和女性(弗雷斯通等人，1971；西蒙等人，2007年)。有三篇出版物报告了关节痛的症状，但没有指出症状的持续时间(格申等人，1980；西蒙等人，2007年；Zimmerman和Pellitieri，1994年)。此外，Zimmerman和Pellitieri (1994)报道了疫苗的伴随施用使得难以确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件。Valensin等人(1987年)未被纳入审查，因为接种疫苗的个体的平均年龄为12岁，少数18岁及以上的患者未被识别。这些报告没有增加机械论证据的分量。

表4-7纳入MMR疫苗和女性短暂关节痛流行病学证据权重的研究

参见原文4 Measles, Mumps, and Rubella Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

下面描述了四个出版物，描述了临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Best等人(1974)研究了36名接受RA 27/3风疹疫苗的妇女，她们通过血凝抑制(HAI)试验呈血清阴性。作者报告了36名血清反应阴性的女性中有9名在接种疫苗后出现短暂性关节痛，6名出现短暂性关节炎。关节症状通常在第13天和第21天之间开始。症状持续了8天之久。36名受试者中的13名通过鼻和咽拭子培养检测风疹病毒排泄。13名受试者中有7名在第11至26天期间风疹病毒排泄呈阳性。

Mitchell等人(1998)的研究在关于女性短暂关节痛的流行病学证据一节中有详细描述。这项研究中包括的所有283名白色疫苗接种者在接种疫苗前通过酶免疫测定(EIA)(雅培)呈血清阴性。接种疫苗后发生关节痛的患者表达人类白细胞抗原DR2、DR5和DR7的频率较高，但与接受安慰剂而非风疹疫苗的关节痛妇女相比，DR4和DR6的频率较低。当检查急性关节痛的频率时，DR1、DR2、DR5和DR7的受试者在接种风疹疫苗后发生急性关节痛的比率高于服用安慰剂后具有这些单体型的受试者。

Mitchell等人(2000)报道了18-41岁女性在接种风疹疫苗后28天内出现急性和慢性关节痛和关节炎，其中含有RA 27/3。根据Rubazyme EIA检测(雅培实验室)的结果< 0.999，所有受试者最初均被视为血清阴性。针对抗风疹抗体的存在对前疫苗样本进行的额外测试发现，几名受试者具有风疹特异性IgG，这表明先前暴露于风疹病毒。在受试者中，出现急性和慢性关节痛和关节炎的受试者是那些以前接触过疫苗但通过其他技术测量的前疫苗抗体水平最低的受试者。这表明，在以前的暴露中对野生型风疹无反应与接种疫苗后的关节病有关。

Tingle等人(1983)报告6例接种风疹疫苗后出现短暂性关节痛。所有患者以前均未接种过风疹疫苗。根据HAI检测，所有六种疫苗均血清阴性，但后来根据ELISA检测发现有抗体预接种。

机械证据的权重

据报道，多达三分之一的野生型风疹感染妇女出现关节炎和关节痛并发症(Gershon，2010b)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

此外，综合考虑上述四篇出版物，委员会得出的临床证据足以得出结论，疫苗可能是女性短暂关节痛的一个促成因素。在一个病例中出现了直接风疹感染的证据(Best等人，1974)。此外，三份出版物表明可能涉及宿主因素，特别是在风疹疫苗接种后急性关节痛的情况下，不能对风疹产生强有力的免疫反应和某些HLA-DR单倍型的表达(Mitchell等人，1998，2000；Tingle等人，1983年)。未能区分风疹病毒的野生型和疫苗株，以及未能证明关节中的病毒，降低了证据的分量。

风疹病毒的分离、某些HLA-DR单倍型的表达以及疫苗接种后抗体反应不足表明，直接感染是风疹疫苗接种后女性短暂关节痛的机制。自身抗体、T细胞、免疫复合物和补体激活也可能导致关节痛；然而，这些出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

委员会根据临床证据和13个病例，将风疹疫苗和女性短暂关节痛之间的联系的机械证据评估为中间证据。

委员会认为缺乏麻疹或腮腺炎疫苗与女性短暂关节痛之间联系的机械证据。

因果结论

结论4.20:证据支持接受MMR之间的因果关系⁶疫苗和女性短暂关节痛。

___________

6委员会将原因归咎于疫苗中的风疹成分。

儿童短暂关节痛

流行病学证据

该委员会审查了12项研究，以评估儿童在接种单独或联合含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后出现短暂关节痛的风险。四项研究(Bino等人，2003年；D’Souza等人，2000年；Ion-Nedelcu等人，2001年；Vahdani等人，2005)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。一项对照研究(Black等人，1976年)具有非常严重的方法学局限性，因此无法纳入本评估。Black等人(1976)进行了一项小型研究(35名参与者)，报告了接种疫苗组中26%的人患有关节炎，但在这项研究中只有男孩接种了疫苗，女孩是对照组。

其余七项对照研究(Benjamin等人，1992；戴维斯等人，1997年；多斯桑托斯等人，2002年；Heijstek等人，2007年；LeBaron等人，2006年；佩尔托拉和海诺宁，1986年；Virtanen等人，2000年)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

Peltola和Heinonen (1986)对1982年11月至1983年10月在芬兰接种MMR疫苗的581对双胞胎进行了双盲、对照交叉研究。这些疫苗被标上颜色，并对参与者(14个月至6岁)进行盲注。每对双胞胎中的一个在第一次就诊时接种疫苗，然后在3周后注射安慰剂；同样，一对双胞胎在第一次就诊时接受安慰剂，3周后接受疫苗。在两次访视中，参与者都得到了彩色编码的问卷，并被要求在注射疫苗或安慰剂后的21天内报告任何症状。MMR疫苗组和安慰剂组之间关节病发生率的最大差异为0.8%(95% CI，0.2-1.3%)，高峰发生在疫苗接种后7-9天。作者指出，样本大小有助于检测低频率的不良事件，但很难用这种小样本研究罕见的反应。

Virtanen等人(2000年)对Peltola和Heinonen (1986年)的双盲、对照交叉研究进行了再分析。在再分析中，问卷中的不良事件在两个年龄组中报告:第1组包括14-18个月大的双胞胎，第2组包括6岁大的双胞胎。接种MMR疫苗后21天内14-18个月年龄组关节痛的校正比值比为3.66 (95% CI，1.74-7.70)。关节痛也与6岁年龄组的MMR疫苗接种相关，但未提供比值比。

Benjamin等人(1992)对英国南曼彻斯特卫生区的儿童进行了一项回顾性队列研究。

暴露组包括1588名在1989年7月至1990年2月期间接种MMR疫苗的儿童。对照组由同期1242名符合接种MMR疫苗条件但未接种疫苗的儿童组成。接种疫苗的儿童的父母在接种疫苗后6周收到一份自我报告问卷，并被要求描述任何关节症状。同样的问卷也发给了对照组的父母。如果父母在过去6周内报告了一种或多种关节症状，临床医生将对儿童进行家访，并验证父母的反应。临床医生知道孩子的疫苗接种情况，作者指出这可能会在关节痛的诊断中引入偏见。接种组和对照组分别获得了78%和64%的应答率；然而，作者没有将被排除在外的儿童的特征与其余的研究参与者进行比较。MMR免疫接种后6周内出现关节痛的儿童的相对风险为4.2 (95% CI为1.2–14.3)。作者得出结论，MMR疫苗接种与儿童关节痛风险增加相关，但注意到置信区间较宽。

Davis等人(1997年)的研究在无热性惊厥一节中有详细描述。这项回顾性队列研究调查了1991年3月至1994年12月在GHC和NCK HMO登记的儿童(4-6岁和10-12岁)接种MMR疫苗后30天关节痛的发生率。与控制期(6例)相比，10至12岁的儿童在风险期(13例)报告了更多图表确认的关节痛就诊。大多数关节痛就诊是因为急性事件。在风险期或控制期的4-6岁儿童中没有关节痛就诊的报告。作者得出结论，MMR免疫与10-12岁年龄组关节痛风险增加相关。

dos Santos等人(2002年)对从巴西阿雷格里港和圣玛丽亚的70所公立和私立学校中选出的学龄儿童(6至12岁)进行了一项双盲、随机对照试验。参与者被随机分为四组:(1) Tresivac被标记为疫苗A，并对2226名儿童施用；(2) MMR II标记为疫苗B，给2216名儿童接种；(3) Trimovax被标记为疫苗C，并对2179名儿童施用；(4)3521名儿童被分配到一个没有接种MMR疫苗的对照组。1996年8月至9月，在这些学校接种了疫苗。虽然学生和卫生专业人员对疫苗的类型一无所知，但对照组并不盲目，并且知道小组的任务。护士在30天内每天访问学校，并记录在接种疫苗组或对照组中观察到的任何临床事件。当学生缺课时，也进行家访和医院探访。超过30天期间，MMR II组报告了8例关节反应，而对照组没有报告。这些反应大多数是短暂的关节痛，据报道65%发生在女性身上。

LeBaron等人(2006)在威斯康星州马什菲尔德诊所对1800名接受治疗的儿童进行了一项自身对照病例系列(病例交叉)研究。这些患者被前瞻性地纳入研究超过2年，并被分为3个年龄组:(1)接受第一剂MMR疫苗的12-24个月的儿童；(2)接种第二剂MMR疫苗的4至6岁儿童；和(3)接受第二剂MMR疫苗的10至12岁儿童。每个参与者的家庭都有一份接种前日记，在接种前2周完成，作为对照期。危险期定义为接种疫苗后4周，并向该家庭提供接种后日记，以记录这段时间内的任何症状。接种MMR疫苗后，三组中的任何一组都没有关节问题显著增加的报道。尽管没有报告显著变化，但小样本量不足以检测罕见的不良事件，而且患者日记的使用也有局限性。

Heijstek等人(2007)对荷兰1989年至1996年出生的幼年特发性关节炎(JIA)患者进行了一项回顾性队列研究。入选的患者(8-9岁)提供了他们接种MMR疫苗的日期，缺失的日期从国家疫苗研究所获得。他们的疾病活动性通过活动性关节炎关节数、医生的全球评估量表和红细胞沉降率来衡量。共有108名患者接种了MMR疫苗；86名患者符合条件，但未接种MMR疫苗。在接种MMR疫苗6个月内的JIA患者中，未调整的发病优势比为1.7 (95% CI，0.9–3.3)。通过倾向评分对JIA类型和药物使用进行调整后，MMR疫苗接种6个月内复发的调整比值比为1.4 (95% CI，0.7–2.9)。该研究还包括207名接种MMR疫苗的患者(年龄范围未知)的自身对照病例系列分析。将接种疫苗前6个月的发病数与接种疫苗后6个月的疾病活动性进行比较。在接种MMR疫苗前，36名患者出现40次皮疹，低于接种疫苗后50名患者报告的56次皮疹。作者得出结论，MMR疫苗接种不会显著增加活动性疾病的风险；然而，他们指出了回顾性研究设计的局限性，检测显著相关性的能力有限，以及数据集中可能存在残留偏倚。

流行病学证据的权重

在该分析中考虑的七项研究中，五项具有可忽略的局限性，其中两项(Peltola和Heinonen，1986；维尔塔宁等人，2000)是对同一对照交叉研究的分析。这些研究一致报告儿童接种MMR疫苗后出现短暂关节痛的风险增加，但有一些局限性。证据包括:( Peltola和Heinonen (1986年)和Virtanen等人(2000年)对双胞胎进行的对照交叉研究指出，接种疫苗后患关节痛的风险增加；(Benjamin等人(1992)的回顾性队列研究，尽管置信区间较宽，但风险增加；(Davis等人(1997年)的回顾性队列研究发现，10-12岁的儿童服用MMR后关节痛的风险增加，但在4-6岁的儿童中没有发现；和(dos Santos等人(2002)的随机对照试验，观察到罕见的关节痛，但仅在接种组中。两项未能观察到相关性的研究功效较低(Heijstek等人，2007)，推广能力有限(Heijstek-专门关注JIA患者)，对混杂因素的控制有限(LeBaron等人，2006)。看见表4-8获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

委员会对基于七项研究的流行病学证据有中等程度的信心，这些研究具有足够的有效性和精确性来评估MMR疫苗和儿童短暂关节痛之间的联系；这些研究一致报告风险增加。

机械证据

委员会发现了7篇关于接种风疹或MMR疫苗后儿童出现短暂关节痛的出版物。这些出版物没有提供时间性以外的证据(Balfour等人，1976；Bottiger等人，1974年；卡西迪等人，2005年；Poyner等人，1986年；瓦伦辛等人，1987年；韦贝尔等人，1980年，b)。此外，卡西迪等人(2005年)报道了疫苗的伴随给药使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

虽然罕见，但据报道，关节炎和关节痛是儿童野生型风疹感染的并发症(Gershon，2010b)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物中描述的症状与导致关节痛诊断的症状一致。自身抗体、T细胞、免疫复合物、直接病毒感染和补体激活可能导致关节痛；然而，这些出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

表4-8MMR疫苗和儿童短暂关节痛的流行病学证据权重研究

参见原文 4 Measles, Mumps, and Rubella Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

该委员会根据对自然感染的了解，评估了风疹疫苗和儿童短暂关节痛之间联系的机械证据，认为这种证据不足。

委员会认为缺乏麻疹或腮腺炎疫苗与儿童短暂关节痛之间联系的机械证据。

因果结论

结论4.21:证据支持接受MMR疫苗和儿童短暂关节痛之间的因果关系。

女性慢性关节痛

流行病学证据

委员会审查了两项研究，以评估妇女接种风疹疫苗后患慢性关节痛的风险。这两项对照研究(Ray等人，1997；Tingle等人，1997年)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

Ray等人(1997)进行了一项回顾性队列研究，该研究在“女性短暂关节痛”一节中有详细描述。在研究期间，没有一名血清反应阴性的接种过疫苗的妇女被诊断患有慢性关节病。作者得出结论，接种RA 27/3株风疹疫苗似乎不会增加女性持续关节症状的患病率，但指出样本量限制了评估相关性的能力。

Tingle等人(1997年)的研究在关于女性短暂关节痛的章节中有详细描述。作者将持续性关节病定义为“在接种疫苗后12个月内的任何时间，患有急性关节病且关节不适不能归因于其他原因的女性出现关节痛或关节炎”(Tingle等人，1997)。这项随机对照试验报告，与安慰剂相比，接受风疹疫苗的产后妇女持续关节痛或关节炎的发生率的优势比为1.59 (95% CI，1.01–2.45)。这项比较包括268名疫苗参与者和275名安慰剂参与者，他们完成了1个月到12个月的随访。作者得出结论，风疹疫苗接种后，持续关节痛或关节炎发生的显著差异不大，有必要进行更多参与者的研究以建立相关性。

流行病学证据的权重

上述两项研究的局限性可以忽略不计，但结果不一致；一项研究的普遍性有限。一项大规模回顾性队列研究(Ray等人，1997年)对暴露组和对照组进行了适当定义，未发现免疫接种和慢性关节病之间存在关联的证据。一项随机对照试验(Tingle等人，1997年)涉及中等数量的产后妇女，通过病史和体检仔细随访，并对混杂因素进行适当调整，确实发现在免疫组中持续关节痛或关节炎的发生率较高，但这种差异在统计学上意义不大。此外，当生理环境与女性生活中的其他时期大不相同时，该试验仅限于一组女性(产后时期)。看见表4-9获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

该委员会对流行病学证据的信心有限，这是基于两项缺乏有效性和精确性的研究来评估风疹疫苗和女性慢性关节痛之间的联系。

流行病学证据不足或缺失，无法评估麻疹或腮腺炎疫苗与女性慢性关节痛之间的关系。

机械证据

该委员会确定了八个出版物，描述了妇女在接种风疹或MMR疫苗后的慢性关节痛。五份出版物没有提供超越时间性的证据，因此没有增加机械论证据的权重(Boling，1980；弗伦克尔等人，1996年；Tingle等人，1986年，1989年；韦贝尔和贝诺尔，1996)。

下面描述了三个报告，描述了临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Mitchell等人(1993年)报告了两例接种风疹病毒RA 27/3株疫苗后出现慢性关节痛的病例。在这些病例中，重要的是在接种疫苗后很久在外周血中发现风疹病毒RNA。病例1描述了一名22岁的产后妇女，在接种风疹疫苗后5-6周，随着时间的推移，手腕疼痛加剧。在接下来的3个月里，关节痛逐渐发展到包括颈部、肘部、手腕和膝盖。接种疫苗后四个月，患者因发热、弥漫性皮疹和关节疼痛恶化而住院。血清学检查显示巨细胞病毒和乙型肝炎病毒阴性，eb病毒阳性，细小病毒B19弱阳性。患者没有产生抗风疹中和抗体。接种后10个月外周血单个核细胞PCR检测风疹病毒RNA。患者在疫苗接种后6个月开始接受泼尼松治疗，疫苗接种后20个月无症状。病例2描述了一名26岁女性，在接种风疹疫苗4周后，在躯干和四肢出现红斑性斑丘疹，随后出现疲劳、肌痛和涉及大关节的关节痛。乙型肝炎病毒、巨细胞病毒和乙型肝炎病毒的血清学试验均为阴性伯氏疏螺旋体并显示过去感染过爱泼斯坦-巴尔病毒和细小病毒。接种后8个月，用PCR法检测外周血单个核细胞中风疹病毒RNA。接种疫苗后13个月，患者开始接受泼尼松治疗；然而，该患者在接种疫苗后30个月仍有症状。在这两种情况下，都没有从分离的RNA中描绘出风疹病毒株。

表4-9MMR疫苗和女性慢性关节痛的流行病学证据权重研究

参见原文4 Measles, Mumps, and Rubella Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

Tingle等人(1985)报告了两例接种风疹病毒RA 27/3株疫苗后出现慢性关节痛的病例。病例1(文章中的5号)描述了一名妇女在接种疫苗后3周出现多发性关节炎。随后，患者出现涉及肩、肘、腕、髋和膝的关节痛。对患者进行了2年9个月的随访。接种疫苗后15个月在外周血单核细胞中发现风疹病毒。病例2(文章中的6号)描述了一名妇女在接种疫苗后3周出现多发性关节炎。随后，患者出现了持续的关节炎和关节痛。对患者进行了2年2个月的随访。接种后7个月和9个月，外周血单核细胞和母乳单核细胞中分别出现风疹病毒。两名患者的HAI抗风疹抗体滴度< 1:8，但在接种疫苗前抗风疹IgG抗体水平显著升高。此外，与用风疹病毒株HPV-77 DE/5免疫的妇女相比，两名患者表现出延迟的时间进程和较低的峰值血凝抑制滴度。接种疫苗两年或更长时间后，患者的抗风疹抗体水平下降到接种疫苗前的水平。在这两种情况下，都没有从分离的病毒中分离出风疹病毒株。

Mitchell等人(2000年)在关于女性暂时性关节痛的章节中有详细描述。作者报告了一组18-41岁女性在接种风疹疫苗(含有RA 27/3)后28天内出现急性和慢性关节痛和关节炎。出现急性和慢性关节痛和关节炎的受试者是那些以前接触过疫苗但通过其他技术测量的前疫苗抗体水平最低的受试者。这表明，在之前的接触期间，对野生型风疹没有反应与疫苗接种后的关节病有关。

机械证据的权重

据报道，多达三分之一的野生型风疹感染妇女出现关节痛(Gershon，2010b)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

综合考虑上述三份出版物，可得出临床证据，提示但不足以让委员会得出结论，疫苗可能是接种风疹疫苗后女性慢性关节痛的一个促成因素。据报道，在三个病例中，接种疫苗后出现较低的峰值血凝抑制滴度或缺乏抗风疹病毒中和抗体的产生(Mitchell等人，1993；Tingle等人，1985年)。此外，两个出版物报道了在接种疫苗前最初被认为血清反应阴性的妇女接种疫苗后出现关节痛；进一步的试验表明，这些妇女没有对以前的风疹暴露产生强烈的抗体反应(Mitchell等人，2000；Tingle等人，1985年)。接种疫苗后> 7个月分离出风疹病毒或病毒RNA表明出现了持续性风疹感染(Mitchell等人，1993；Tingle等人，1985年)。持续病毒血症和抗体形成不足之间的联系表明，持续病毒感染是风疹疫苗接种后女性慢性关节痛的机制。在上述病例中，接种疫苗和出现关节痛症状之间的潜伏期从12天到6周不等。

未能区分风疹病毒的野生型和疫苗株，降低了证据的分量。此外，上述出版物由一个小组制作；这些研究的结果还没有被其他小组报道过。

自身抗体、T细胞、免疫复合物和补体激活也可能导致关节痛；然而，这些出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

根据四个病例的临床证据，委员会将风疹疫苗和女性慢性关节痛之间的相关性的机械证据评估为低中度。

委员会认为缺乏麻疹或腮腺炎疫苗与女性慢性关节痛之间联系的机械证据。

因果结论

结论4.22:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和女性慢性关节痛之间的因果关系。

女性慢性关节炎

流行病学证据

委员会审查了两项研究，以评估接种风疹疫苗后妇女患慢性关节炎的风险。这两项对照研究(Ray等人，1997；Tingle等人，1997年)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

Ray等人(1997)进行了一项回顾性队列研究，该研究在“女性短暂关节痛”一节中有详细描述。在血清反应阴性、接种疫苗的妇女的暴露组中，没有诊断出慢性关节病病例。在研究人群中仅诊断出一例类风湿性关节炎；该病例是在血清阳性、未免疫对照组中报告的。作者得出结论，接种RA 27/3株风疹疫苗似乎不会增加女性持续关节症状的患病率，但指出样本量可能会限制评估相关性的能力。

Tingle等人(1997年)的研究在关于女性短暂关节痛的章节中有详细描述。这项随机对照试验报告，与安慰剂相比，接受风疹疫苗的产后妇女持续关节痛或关节炎的发生率的优势比为1.58 (95% CI，1.01–2.45)。作者得出结论，风疹疫苗接种后持续关节痛或关节炎发生率的显著差异不大，需要更多参与者的研究来建立相关性。

流行病学证据的权重

上述两项研究的局限性可以忽略不计，但结果不一致；一项研究的普遍性有限。一项大规模回顾性队列研究(Ray等人，1997年)对暴露组和对照组进行了适当定义，未发现免疫接种和慢性关节病之间存在关联的证据。一项随机对照试验(Tingle et al .，1997)涉及适量的产后妇女仔细随访的历史和体格检查，和适当的调整混杂因素，发现更高的持续性关节痛或关节炎的免疫组，但差异的边际统计学意义。此外，当生理环境与女性生活中的其他时期大不相同时，该试验仅限于一组女性(产后时期)。看见表4-10获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

该委员会对流行病学证据的信心有限，这是基于两项缺乏有效性和精确性的研究来评估风疹疫苗和女性慢性关节炎之间的联系。

流行病学证据不足或缺失，无法评估麻疹或腮腺炎疫苗与女性慢性关节炎之间的关系。

机械证据

该委员会确定了七个出版物，描述了在接种风疹或MMR疫苗后妇女的慢性关节炎。在两个出版物中，没有将慢性关节病与慢性关节炎区分开来；这些出版物没有增加机械论证据的分量(Mitchell等人，2000；Tingle等人，1989年)。三份出版物没有提供超越时间性的证据，因此没有增加机械论证据的权重(Tingle等人，1986；冯·韦伦和冯·托克勒斯，1983年；韦贝尔和贝诺尔，1996)。

下面描述的是两个出版物，描述了临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Tingle等人(1983)报道了四名妇女在接种风疹病毒RA 27/3株疫苗后出现涉及掌指关节、手腕和膝盖的关节炎。这些病人之前都没有接种过风疹疫苗。在接种疫苗前，根据HAI检测，所有四人血清反应均为阴性，但后来根据ELISA检测，发现他们接种疫苗前有抗体。在接种疫苗后的6个月内，患者的关节炎反复发作，涉及相同的关节。作者指出，发生关节炎的患者比没有发生关节炎的患者有更多的急性感染症状(后颈部淋巴结炎和咽炎)。

Tingle等人(1985)报告的病例在女性慢性关节痛一节中有详细描述。作者报告了一例产后妇女在接种风疹疫苗后出现持续关节痛和关节炎的病例。对患者进行了2年2个月的随访。在疫苗接种后7个月和9个月，外周血单个核细胞和母乳单个核细胞中分别出现了风疹病毒。与其他报告类似，该患者在接种疫苗前被HAI确定为血清阴性，但进一步检测显示该患者具有接种前风疹抗体。与接受HPV-77 DE/5风疹疫苗的其他患者相比，该患者在接种疫苗后表现出延迟的时间进程和较低的峰值血凝抑制滴度。接种疫苗两年或更长时间后，患者的抗风疹抗体水平下降到接种疫苗前的水平。

表4-10MMR疫苗和女性慢性关节炎的流行病学证据权重中包含的研究

参见原文4 Measles, Mumps, and Rubella Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

机械证据的权重

虽然罕见，但慢性关节炎与野生型风疹感染有关(Gershon，2010b)。在急性或复发性关节炎的病例中，在关节中发现风疹，在慢性关节炎的病例中，从外周血单核细胞中发现风疹，这表明风疹持续感染(Gershon，2010b)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

将上述两个出版物放在一起考虑，提出了提示性的临床证据，但不足以使委员会得出结论，疫苗可能是接种风疹疫苗后女性慢性关节炎的一个促成因素。一例患者出现了单核细胞持续风疹感染的证据(Tingle等，1985)。此外，这些病例表明可能涉及宿主因素，特别是在6例病例中无法对风疹产生强有力的免疫反应。持续的病毒血症和不充分的抗体反应之间的联系表明，持续的病毒感染可能是风疹疫苗接种后女性慢性关节炎的一种机制。在上述病例中，疫苗接种和关节炎症状发展之间的潜伏期为18天至3周。

未能区分风疹病毒的野生型和疫苗株，以及未能证明关节中的病毒，降低了证据的分量。此外，上述出版物由一个小组制作；这些研究的结果没有被另一个小组复制。

自身抗体、T细胞、免疫复合物和补体激活也可能导致关节炎；然而，这些出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

根据五个病例的临床证据，委员会将风疹疫苗与女性慢性关节炎之间的相关性的机械证据评估为低中度。

委员会认为缺乏麻疹或腮腺炎疫苗与女性慢性关节炎之间联系的机械证据。

因果结论

结论4.23:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和女性慢性关节炎之间的因果关系。

儿童慢性关节病

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种MMR疫苗后儿童慢性关节病(关节痛或关节炎)风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏来评估MMR疫苗和儿童慢性关节病之间的关系。

机械证据

该委员会确定了五个出版物，描述了在单独或联合使用含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后儿童的慢性关节病。两个出版物没有提供证据以外的时间性(鲍尔弗等人，1980年；Bottiger等人，1974年)。此外，Bottiger等人(1974)描述的患者出现了链球菌性咽喉炎的症状。由于链球菌感染可引起关节症状，因此不可能将该患者的症状完全归因于风疹疫苗。Borte等人(2009)没有观察到MMR疫苗接种后幼年特发性关节炎恶化。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是两个出版物报告的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Peters和Horowitz (1984)报道了一例10岁女孩在接种麻疹和风疹疫苗1周后出现下肢疼痛。随后，患者出现双侧大腿疼痛、发热和前躯干出现斑疹。接种后8个月的实验室检测显示风疹和麻疹的血凝效价分别为1:32和1:8，IgM特异性风疹抗体效价< 1:4。该患者在4年内反复出现症状，导致诊断为幼年类风湿性关节炎。

Geiger等人(1995年)报告了一例16岁男孩，经诊断患有急性淋巴细胞白血病，在接受甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤维持治疗时，不慎接种了风疹疫苗。该患者在15个月前化疗前血清反应阴性。接种疫苗后51天，患者出现了腕关节、掌指关节、腕关节、近端和远端指间关节的关节炎。经过8周的治疗，关节炎消失了。在接种疫苗后8个月获得的全血和经刺激和未经刺激的单核细胞中检测到风疹特异性核酸。风疹核酸检测包括逆转录和巢式PCR。没有进行序列分析来确定核酸是来自野生型还是疫苗病毒。

机械证据的权重

虽然罕见，但据报道，关节炎和关节痛是儿童野生型风疹感染的并发症(Gershon，2010b)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物没有提供足够的临床证据，使委员会得出疫苗可能是儿童慢性关节病的一个促成因素的结论。未能区分风疹病毒的野生型和疫苗株，以及未能证明关节中有病毒，降低了证据的分量。

上面引用的出版物中描述的症状与导致慢性关节病诊断的症状一致。自身抗体、T细胞、免疫复合物、持续性病毒感染和补体激活可能导致慢性关节病；然而，这些出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

根据对自然感染和两个病例的了解，委员会评估了风疹疫苗和儿童慢性关节病之间联系的机械证据。

委员会认为缺乏麻疹或腮腺炎疫苗与儿童慢性关节病之间联系的机械证据。

因果结论

结论4.24:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和儿童慢性关节病之间的因果关系。

男性关节病

流行病学证据

委员会回顾了四项研究，以评估接种风疹或MMR疫苗后男性关节病的风险。两项研究(盖尔和盖尔，2001年；Stetler等人，1985)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

两项对照研究(陈等，1991；Pattison等人，2008年)被纳入流行病学证据的权重，如下所述。

陈等(1991)于1985年3月对住在波士顿大学和麻省理工学院宿舍的本科生进行了一项回顾性队列研究。由于麻疹爆发，从1985年2月到3月，越来越多的学生接种了MMR疫苗。在波士顿大学和麻省理工学院，使用自填式问卷来确定接种MMR疫苗后不良事件的发生率。只有在波士顿大学或麻省理工学院接种疫苗的学生被纳入暴露组(分别为401人和133人)；那些由私人医生接种疫苗，有麻疹病史或未知接种情况的人被排除在外。麻疹爆发期间未接种疫苗的其余学生作为控制组，分别来自波士顿大学(391名学生)和麻省理工学院(352名学生)。该研究有多种局限性，包括调查回复率低(波士顿大学学生的62%和麻省理工学院学生的31%)，暴露组和对照组的定义不充分，以及依赖自我报告的数据。作者得出结论，与相应的对照组相比，接种MMR或麻疹疫苗的学生中关节肿胀或关节疼痛的发生率没有增加。

Pattison等人(2008)在英国对125名银屑病关节炎患者和163名银屑病对照组进行了病例对照研究。这些病例是通过一项全国性的活动确定的，并得到当地风湿病学顾问的确认，而对照组是从索尔福德霍普医院皮肤病中心的银屑病诊所招募的。银屑病关节炎患者在研究开始后的5年内首次出现关节肿胀。向病例组和对照组发送自我报告问卷，以评估发病前10年的暴露情况；82.7%的病例和50.0%的对照组回答了问卷。作者报告了风疹疫苗接种后银屑病关节炎的风险增加(OR，12.4；95%可信区间，1.20–122.14)；然而，这些结果并不适用于男性。

流行病学证据的权重

上述两项研究有严重的局限性和低精确度。Pattison等人(2008)的一项研究发现了相关性，但研究的是银屑病患者，因此结果不能推广到所有男性。陈等人(1991)的研究没有发现这种联系。看见表4-11获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

该委员会对流行病学证据的信心有限，这些证据基于两项缺乏有效性和精确性的研究，以评估MMR疫苗和男性关节病之间的联系。

机械证据

该委员会发现了四篇关于接种单独或联合含麻疹、流行性腮腺炎和风疹的疫苗后出现慢性或暂时性关节病的文章。两个出版物没有提供证据以外的时间性(西格等人，1994；韦贝尔和贝诺尔，1996)。两个出版物报道了疫苗接种后关节痛的症状，但没有区分男性和女性(弗雷斯通等人，1971；西蒙等人，2007年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

虽然罕见，但关节炎和关节痛已被报告为男性野生型风疹感染的并发症(Gershon，2010b)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物中描述的症状与导致关节病诊断的症状一致。自身抗体、T细胞、免疫复合物、直接病毒感染、持续性病毒感染和补体激活可能导致关节病；然而，这些出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

该委员会根据对自然感染的了解，评估了风疹疫苗和男性关节病之间联系的机械证据。

委员会认为缺乏麻疹或腮腺炎疫苗与男性关节病之间联系的机械证据。

表4-11MMR疫苗和男性关节病流行病学证据权重中包含的研究

参见原文 4 Measles, Mumps, and Rubella Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

因果结论

结论4.25:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和人类关节病之间的因果关系。

1型糖尿病

流行病学证据

该委员会回顾了八项研究，以评估接种MMR疫苗后患1型糖尿病的风险。一项研究(Fescharek等人，1990年)未被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了来自被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。两项对照研究(Karavanaki等人，2008年；Telahun等人，1994年)有非常严重的方法学限制，排除了他们的评估。Karavanaki等人(2008年)和Telahun等人(1994年)使用自我报告问卷对糖尿病儿童和医院对照进行了病例对照研究，但没有用医疗记录验证疫苗接种史或对年龄或诊断日期进行充分调整。

其余五项对照研究(Altobelli等人，2003年；Blom等人，1991年；DeStefano等人，2001年；Hviid等人，2004年；Patterson，2000)对流行病学证据的权重做出了贡献，描述如下。

Blom等人(1991)对1985年9月至1986年8月在瑞典儿童糖尿病登记处登记的糖尿病儿童(0至14岁)进行了一项病例对照研究。共有393名1型糖尿病儿童与来自瑞典官方人口登记的786名对照(每例2名对照，年龄、性别和所在县相匹配)相匹配。疫苗接种的日期是通过在疾病诊断后4周内向病例父母及其配对对照发送问卷来确定的。86%的病例和67%的对照组收回了调查问卷。与没有回复问卷的人相比，回复问卷的人在年龄、性别和郡类别方面没有系统性差异，但研究中没有报告的其他因素可能表明选择偏差。将自我报告的疫苗接种数据与当地儿童保健中心和学校保健单位的疫苗接种记录进行比较。作者能够分别验证88.5%的病例和82.1%的对照的疫苗接种状态。由于匹配和不匹配数据的相对风险比仍然接近1，病例和对照匹配被删除，以避免在分析过程中丢失信息。接种MMR疫苗后任何时间诊断糖尿病的优势比评估为0.95 (95% CI，0.71–1.28)；麻疹疫苗，0.74 (95%可信区间，0.55–1.00)；腮腺炎疫苗，1.75 (95%可信区间，0.54–5.70)；而风疹疫苗，1.24 (95% CI，0.41–3.73)。作者得出结论，MMR疫苗不会增加儿童患1型糖尿病的风险，麻疹疫苗可能具有保护作用，这一点值得研究。

Patterson (2000)对1989年至1995年参加EURODIAB ACE组的7个中心的1型糖尿病儿童(15岁以下)进行了病例对照研究。每个中心的对照从人口登记、全科医生名单或学校名册中选择，并根据年龄与病例相匹配。在受邀参与研究的1，028例病例和3，044例对照中，分别有900例(87.5%)和2，302例(75.6%)有反应。作者没有提供任何关于无应答者的信息。疫苗接种数据根据中心从父母访谈或问卷中获得，并在74%的病例和78%的对照组中通过官方记录或儿童保健手册进行验证。根据相应糖尿病儿童招募期的中点，为每个对照组指定一个诊断日期。Mantel Haenszel方法用于按中心进行分层分析，风疹疫苗接种后任何时间诊断糖尿病的优势比为1.18 (95% CI，0.91–1.53)。使用逻辑回归分析调整混杂变量，风疹疫苗接种后任何时间诊断糖尿病的优势比为1.27 (95% CI，0.93–1.72)。作者得出结论，接种风疹疫苗不会增加儿童患1型糖尿病的风险。

DeStefano等人(2001年)对参加VSD的四个健康维护组织的儿童(10个月至10岁)进行了一项病例对照研究。共有252例1型糖尿病病例和768例匹配对照纳入分析。这项研究要求参与者从1988年到1997年出生，从出生开始就加入HMO，并在出生后的前6个月持续加入。此外，必须在糖尿病诊断前至少12个月招募病例，除非诊断发生在12个月之前。病例索引日期被定义为病历中1型糖尿病诊断的第一个日期；控制分配相同的索引日期作为他们匹配的情况。在性别、出生日期(7天内)、健康维护组织和健康维护组织的登记时间(截至索引日期)方面，至少有三个对照与每个病例相匹配。训练有素的图表提取者从病例和对照的医疗记录中获得完整的疫苗接种史。病例组和对照组的疫苗接种史相似，分别有92.1%和90.6%暴露于MMR疫苗。提供了两个条件逻辑回归模型的结果:模型1由匹配变量分层；模型2根据匹配变量和1型糖尿病的种族、民族和家族史进行分层(其他变量也可从病历中获得)。MMR疫苗接种后任何时间诊断糖尿病的优势比模型1为1.36 (95%可信区间，0.70–2.63)，使用模型2为1.43 (95%可信区间，0.71–2.86)。作者得出结论，接种MMR疫苗不会增加儿童患1型糖尿病的风险。

Altobelli等人(2003)对1990年至1996年意大利阿布鲁佐地区糖尿病登记处登记的1型糖尿病儿童(15岁以下)进行了一项病例对照研究。共有136名病例(52.9%为男性，47.1%为女性)和272名对照(50.7%为男性，49.3%为女性)参与了该研究。对照在国家卫生系统记录中确定，并与年龄(1岁以内)和在同一家庭儿科医生处注册的病例相匹配。儿科医生证明所有对照组都没有糖尿病，并且在研究期间没有人被诊断患有糖尿病。训练有素的医生分别在第一次糖尿病检查或儿科检查时使用问卷从糖尿病患者和对照组的父母处收集免疫信息。疫苗接种数据与国家卫生系统的记录进行了核对。与病例相比，有更大比例的对照暴露于MMR疫苗和麻疹疫苗:8.1%的病例和18.7%的对照接种了MMR疫苗；10.3%的病例和12.9%的对照组接种了麻疹疫苗。接种MMR疫苗后任何时间诊断为糖尿病的优势比为0.382 (95% CI为0.201-0.798)，接种麻疹疫苗的优势比为0.777 (95% CI为0.403-1.498)。作者得出结论，接种MMR疫苗或麻疹疫苗不会增加儿童患1型糖尿病的风险。

Hviid等人(2004)对1990年1月至2000年12月出生并在2001年12月(研究期末)居住在丹麦的儿童进行了回顾性队列研究。参与者在丹麦民事登记系统中被识别，并与丹麦国家医院登记中的1型糖尿病诊断信息和来自国家卫生局的疫苗接种数据相关联。从出生开始对儿童进行跟踪，并在首次出现感兴趣的结果时将其从研究中移除。研究结果包括1型糖尿病的诊断、失访或移民、12岁及死亡。疫苗接种状态被认为是一个随时间变化的变量，并根据施用的剂量数(每种疫苗的零、一、二或三剂)进行分类。共有739，694名儿童被纳入研究，其中16，421名因失访、移民或死亡而提前退出分析。一剂MMR疫苗(与未接种疫苗相比)后任何时间诊断为糖尿病的比率为1.14 (95% CI，0.90–1.45)。该研究还评估了MMR疫苗接种后1年、2年、3年、4年和> 4年的糖尿病诊断率，发现没有显著差异。作者得出结论，MMR疫苗接种不会增加儿童患1型糖尿病的风险。

流行病学证据的权重

五项观察性研究一致报告MMR疫苗接种后没有增加1型糖尿病的风险，两项研究的方法学限制可以忽略不计(Hviid et al .，2004；帕特森，2000年)。这五项研究的样本量相对较大，代表了欧洲和美国不同年龄和不同时间段的儿童接种疫苗后患1型糖尿病的风险。看见表4-12获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

该委员会对基于五项研究的流行病学证据有高度的信心，这五项研究评估MMR疫苗和1型糖尿病之间的相关性具有有效性和精确性；这些研究一致报告了一个无效的关联。

机械证据

该委员会确定了五份出版物，报告了在单独或联合使用含有麻疹和腮腺炎的疫苗后发生的1型糖尿病。这些出版物没有提供时间性以外的证据，根据可能涉及的机制，有些证据太长或太短(Ehrengut和Zastrow，1989；Fescharek等人，1990年；赫尔姆克等人，1986年；奥滕等人，1984年；Sinaniotis等人，1975年)。接种疫苗和出现症状之间的长时间潜伏期使得不可能排除其他可能的原因。此外，奥滕等人(1984年)报道，一名患者在接种疫苗后2年和发生1型糖尿病前4年感染了腮腺炎，因此不可能将1型糖尿病的发生归因于接种疫苗。两份出版物研究了1型糖尿病患者中的腮腺炎抗体或腮腺炎感染或接种疫苗后患者中与1型糖尿病相关的自身抗体。Vaandrager等(1986)检测了腮腺炎感染或疫苗接种后患者的血清，以确定是否存在与1型糖尿病相关的自身抗体。作者从腮腺炎感染或接种疫苗后的患者中分离出自身抗体，但报道称这些患者没有发展成1型糖尿病。Hyoty等(1993)检测了接受MMR疫苗接种前后从患者收集的血清。作者报道了1型糖尿病患者的腮腺炎抗体下降。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

表4-12MMR疫苗和1型糖尿病流行病学证据权重中包含的研究

参见原文4 Measles, Mumps, and Rubella Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

机械证据的权重

1型糖尿病与野生型流行性腮腺炎感染的相关性存在争议。一些出版物报道了腮腺炎感染后发生1型糖尿病的病例(Litman和Baum，2010)。流行病学研究报告流行性腮腺炎感染和1型糖尿病之间有3-4年的时滞(Litman和Baum，2010)，这与几年内临床上不明显的胰岛细胞的缓慢损失一致；然而，这也符合许多其他的触发因素。此外，1型糖尿病发病率的降低与实施腮腺炎疫苗后腮腺炎感染发病率的降低无关(Litman和Baum，2010)。由于不确定性，委员会在确定机械证据的权重时没有考虑腮腺炎感染。

上面引用的出版物中描述的症状与导致1型糖尿病诊断的症状一致。自身抗体、T细胞、分子模拟和补体激活可能导致1型糖尿病；然而，这些出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

委员会评估MMR疫苗和1型糖尿病之间的联系缺乏机械证据。

因果结论

结论4.26:证据支持MMR疫苗和1型糖尿病之间因果关系的否定。

肝炎

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种MMR疫苗后肝炎风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏来评估MMR疫苗和肝炎之间的联系。

机械证据

该委员会确定了两个出版物，报告了在单独或联合使用含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后肝炎的发展。Saliba和Elias (2005)没有提供时间性以外的证据。Jorch等人(1984)描述了一名2岁儿童在接种麻疹和腮腺炎疫苗后7天，脑死亡和心脏骤停前3天出现脑膜脑炎。接种疫苗后没有报告肝炎为症状，肝脏也没有增大，但肝活检显示副粘病毒样核内细丝，表明存在麻疹病毒或腮腺炎病毒或两者兼有。尽管疫苗株病毒血症可能在疫苗接种后7天出现，但没有尝试通过培养或PCR来鉴定肝脏中的病毒。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

在极少数情况下，感染野生型麻疹、腮腺炎和风疹病毒与肝炎有关(Gershon，2010a，b；利特曼和鲍姆，2010年)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述症状与导致肝炎诊断的症状一致。自身抗体、T细胞、直接病毒感染和补体激活可能导致肝炎症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与MMR疫苗联系起来的证据。

该委员会根据对自然感染的了解，评估MMR疫苗和肝炎之间联系的机械证据为弱。

因果结论

结论4.27:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和肝炎之间的因果关系。

慢性疲劳综合征

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种MMR疫苗后慢性疲劳综合征风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏来评估MMR疫苗和慢性疲劳综合征之间的联系。

机械证据

委员会没有发现报告MMR疫苗接种后慢性疲劳综合征的临床、诊断或实验证据的文献。

机械证据的权重

委员会评估MMR疫苗和慢性疲劳综合征之间的联系缺乏机械证据。

因果结论

结论4.28:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和慢性疲劳综合征之间的因果关系。

风湿性纤维肌痛

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种MMR疫苗后纤维肌痛风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏来评估MMR疫苗和纤维肌痛之间的联系。

机械证据

委员会没有发现报告MMR疫苗接种后纤维肌痛的临床、诊断或实验证据的文献。

机械证据的权重

委员会评估MMR疫苗和纤维肌痛之间的联系缺乏机械证据。

因果结论

结论4.29:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和纤维肌痛之间的因果关系。

听觉损耗

流行病学证据

委员会回顾了一项评估接种MMR疫苗后听力损失风险的研究。这项研究(Asatryan等人，2008年)未被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了来自被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏来评估MMR疫苗和听力损失之间的联系。

机械证据

该委员会确定了11份出版物，报告了在单独或联合使用含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后出现听力损失。两个出版物描述了多个病例，一些没有提供疫苗接种和听力损失发展之间的时间框架，而另一些没有提供暂时性以外的证据，一些根据涉及的可能机制太长或太短(Asatryan等人，2008；Jayarajan和Sedler，1995年)。接种疫苗和出现症状之间的长时间潜伏期使得不可能排除其他可能的原因。这些案例并没有增加机械论证据的分量。四个出版物没有提供超过施用腮腺炎疫苗或MMR疫苗与听力损失发展之间的时间关系的证据(Garcia Callejo等人，2005；希利，1972年；纳比-尼尔森和沃尔特，1988年a，b)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是八个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。在大多数情况下，接种疫苗后5至12天出现发热，这一时间框架与研究免疫接种后发热的研究相一致。委员会纳入了一些病例，这些病例在此时间范围之外出现发热，同时伴有提示耳部受累的其他症状，如耳鸣和步态障碍。

Angerstein (1995)描述了一名24个月大的患者，在接种麻疹和腮腺炎疫苗7天后，出现向右水平自发性眼震、突然向左倒下的倾向以及迷路的左侧热量兴奋性。接种疫苗四年后，实验室评估发现左侧的热量迷路完全衰竭，右侧兴奋性良好。

Asatryan等人(2008)确定了VAERS从1990年1月至2003年12月收到的202份报告，这些报告涉及接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后出现听力损失。其中158个符合排除标准或重复提交。在其余44份报告中，作者总结了提供最详细临床信息的14例病例。以下病例提供了临床证据，以及疫苗接种和听力损失发展之间的时间关系，这有助于机械证据的权重。病例1(报告中的第6号)描述了一名1岁女童在注射麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后1个月内出现发热，可能早至1周流感嗜血杆菌乙型(HiB)疫苗。该患者在接种疫苗3年后被诊断为双侧听力损失。病例2(报告中的7号)描述了一名4岁男童，在同时接种麻疹、腮腺炎和风疹、白喉-破伤风-无细胞百日咳(DTaP)、HiB和口服脊髓灰质炎疫苗2周后出现发热和听力下降。病例3(报告中的8号)描述了一名1.5岁女童在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗2周后出现发热和皮疹。接种疫苗后1个月和4个月分别报告了共济失调和双侧听力损失。

Brodsky和Stanievich (1985)描述了一名3岁儿童在15个月大时接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后10天出现发热、共济失调、易怒、头痛、恶心、呕吐和眼球震颤。此后不久，听力下降就成了父母们的一个担忧。在2.5岁时，对持续性中耳炎的诊断导致了鼓膜置管术的插入。在插入导管后，听力没有变化，患者随后被诊断为双侧听力损失。患者的父亲左耳有感觉神经性听力损失，被认为是由童年时期的腮腺炎感染引起的。

Hulbert等人(1991)描述了一名27岁女性，在接受麻疹和风疹疫苗后3天出现全身关节痛、发热、头痛、耳鸣、呕吐、头晕和步态障碍。该患者在接种疫苗后22天出现了进行性听力丧失。爱泼斯坦-巴尔病毒、圣路易斯脑炎病毒、西部马和东部马脑脊髓炎病毒、系统性红斑狼疮和梅毒的血清学试验呈阴性。

兰德里根（1972）回答了C. Herbert克兰提出的关于接种疫苗后听力损失的问题。患者在1岁时接种麻疹疫苗后10天出现持续2.5天的发热性疾病。在30个月时观察到高频范围的听力损失。

Watson (1990)描述了一个14个月大的女孩，在接种麻疹疫苗后12天开始在颈部出现泛发性粉红色斑疹。第二天皮疹变成暗粉色，两天后消失。在受皮疹折磨的同时，病人反复拉扯双耳。两周后，这位母亲注意到病人对命令没有反应，从而意识到病人听不见了。11个月大时进行的听力评估是正常的。

两个出版物提供了听力损失的发展与麻疹或腮腺炎疫苗接种之间联系的实验证据。Fukuda等(2001)检测了1992年2月至1999年12月在北海道大学医院耳鼻喉科诊断的69例特发性突发性耳聋患者血清中的抗腮腺炎IgG和IgM。导致听力损失的病因尚不清楚。作者正在研究无症状流行性腮腺炎感染与特发性突发性耳聋的关系。作者在7名患者中证明了抗腮腺炎IgM。在这7名患者中，6名患者出现了抗腮腺炎IgG。在另外36名患者中证实了抗腮腺炎IgG。

Fukuda等人(1994)使用仓鼠模型研究耳蜗的急性麻疹感染。作者使用一种适应仓鼠的嗜神经麻疹毒株接种叙利亚金黄仓鼠同侧耳蜗的外淋巴室。病毒接种后四至五天，取出颞骨，用抗麻疹病毒抗血清进行间接免疫荧光。在耳蜗管和外淋巴结构内层的炎性细胞浸润中观察到阳性免疫荧光。

机械证据的权重

在4.4%的军队流行性腮腺炎病例中，野生型腮腺炎病毒感染与一过性高频范围耳聋相关(Litman和Baum，2010)。据报道，在20，000例腮腺炎病毒感染病例中，有1例出现永久性单侧耳聋(Litman和Baum，2010)。同样，在5-10%的麻疹病例中，野生型麻疹病毒感染与双侧感觉神经性听力损失相关(McKenna，1997)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

此外，上述八个出版物介绍了临床实验证据提示但不足以使委员会得出结论，在接种单独或混合含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后，疫苗可能是导致听力损失的原因之一。这些出版物介绍了发热、皮疹和眼球震颤的症状学，与导致听力丧失的麻疹或腮腺炎病毒直接感染相一致。接种疫苗后听力损失的诊断范围为接种疫苗后6天至4年。此外，在特发性突然感觉神经性听力损失患者中证实的抗腮腺炎抗体和在麻疹感染仓鼠模型中检测到的耳蜗管中的麻疹抗原表明麻疹和腮腺炎病毒与听力损失的发病机制有关。动物模型表明麻疹病毒可以在外淋巴液中复制。然而，委员会认识到这一模式的局限性。

接种疫苗和出现上述症状之间的潜伏期为接种单独或联合含有麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗后的数小时至12天，表明直接病毒感染是其机制。

根据对自然感染、实验证据和八个病例的了解，委员会将麻疹或腮腺炎疫苗与听力损失之间关系的机械证据评估为中低水平。

委员会评估认为，关于风疹疫苗和听力损失之间的联系缺乏机械证据。

因果结论

结论4.30:证据不足以接受或拒绝MMR疫苗和听力损失之间的因果关系。

结论部分

表4-13总结了MMR疫苗的流行病学评估、机理评估和因果关系结论。

参见原文 4 Measles, Mumps, and Rubella Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

参考

Abe，t .，C. Nonaka，M. Hiraiwa，H. Ushijima和R. Fujii。1985.接种麻疹减毒活疫苗的急性和迟发性神经系统反应。大脑和发育 7(4):421-423.

阿尔格伦、奥登、托伦和安德森。2009年a。麻疹-腮腺炎-风疹大规模疫苗接种时代的多发性硬化发病率斯堪的纳维亚神经学报 119(5):313-320.

阿尔格伦，c . k .托伦，a .奥登和o .安德森。2009年b。一项关于病毒感染和疫苗接种以及随后多发性硬化风险的基于人群的病例对照研究。欧洲流行病学杂志 24(9):541-552.

Awaidy，s .，S. Bawikar，K. R. Prakash，B. Al Rawahi和A. J. Mohammed。2010.免疫接种后不良事件的监测:阿曼10年的经验。东地中海健康杂志 16(5):474-480.

Altobelli，e .，R. Petrocelli，A. Verrotti和M. Valenti。2003.儿童I型糖尿病的感染和风险:一项基于人群的病例对照研究。欧洲流行病学杂志 18(5):425-430.

安德尔曼，S. L .，M. B .安德尔曼，j .扎克勒和a .施瓦茨。1963.实验性麻疹疫苗接种:一种高减毒麻疹活疫苗的临床评价。美国医学协会杂志 184(9):721-723.

安德森L. J .和J. F .苏厄德。2008.流行性腮腺炎流行病学和免疫——现代流行病学的剖析。儿科传染病杂志27(10):S75-S79。

n .安德鲁斯，j .斯托，e .米勒和b .泰勒。2007.C群脑膜炎球菌结合疫苗的上市后安全性。人类疫苗 3(2):59-63.

安格斯泰因，W. 1995。孤立性前庭-耳蜗病变与儿童早期疫苗接种之间可能因果关系的评估[德语]。耳鼻喉新逻辑 5(2):67-75.

Asatryan，a .，V. Pool，R. T. Chen，K. S. Kohl，R. L. Davis，J. K. Iskander和V. Team。2008.1990-2003年美国麻疹和腮腺炎减毒活疫苗与听力损失:疫苗不良事件报告系统(VAERS)。疫苗 26(9):1166-1172.

Aukrust，l .，T. L. Almeland，D. Refsum和K. Aas .1980.六名儿童对麻疹疫苗出现严重过敏或不耐受反应。临床和免疫学研究。过敏:欧洲过敏和临床免疫学杂志 35(7):581-587.

艾登，k . s .埃尔马斯和E. A .古兹。2006.麻疹疫苗接种后可逆性后部白质脑病和艾迪瞳孔。儿童神经病学杂志 21(6):525-527.

巴博特、F. L .和J. E .戈登。1954.现代麻疹。美国医学杂志 228(3):334-361.

巴克西，n .，j .劳森，r .汉森，c .埃姆斯，H. V .温特。1996.骨髓移植后严重联合免疫缺陷儿童的致命性腮腺炎脑膜脑炎。儿童神经病学杂志 11(2):159-162.

鲍尔弗，小H. H .，C. L .鲍尔弗，C. K .埃德尔曼和P. A .里森。1976.儿童接种wistar RA27/3风疹病毒疫苗的评价。美国儿童疾病杂志 130(10):1089-1091.

鲍尔弗，h . h . Jr .，K. E .格罗特和C. K .埃德尔曼。1980.RA27/3风疹疫苗。为期四年的随访。美国儿童疾病杂志 134(4):350-353.

Baram，T. Z .，I. Gonzalez-Gomez，Z. D. Xie，D. Yao，F. H. Gilles，m . d . Nelson Jr .，H. T. Nguyen和J. Peters。1994.婴儿亚急性硬化性全脑炎:病毒基因组分析的诊断作用。神经病学年鉴 36(1):103-108.

Barlow，W. E .，R. L. Davis，J. W. Glasser，P. H. Rhodes，R. S. Thompson，J. P. Mullooly，S. B. Black，H. R. Shinefield，J. I. Ward，S. M. Marcy，F. DeStefano和R. T. Chen。2001.接种全细胞百日咳或麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后癫痫发作的风险。新英格兰医学杂志 345(9):656-661.

第223页

巴克斯特，D. N. 1996。鸡蛋过敏史儿童的麻疹免疫。疫苗 14(2):131-134.

贝汉，邮政编码1977。风疹疫苗接种相关的弥漫性脊髓炎。英国医学杂志 1(6054):166.

本杰明C. M .周和A. J .西尔曼。1992.接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后儿童的关节和四肢症状。英国医学杂志 304(6834):1075-1078.

贝斯特J. M . j . e .巴纳特瓦拉和j . m .鲍恩。1974.新日本风疹疫苗:比较试验。英国医学杂志 3(5925):221-224.

比诺、s、e .卡卡里齐、m .西比纳库、n .扬-内德尔库、m .布克利、n .埃米罗格卢和a .乌齐卡宁。2003.阿尔巴尼亚麻疹-风疹大规模免疫接种运动，2000年11月。传染病杂志187(补1):S223-S229。

Bitnun，a .，P. Shannon，A. Durward，P. A. Rota，W. J. Bellini，C. Graham，E. Wang，E. L. Ford-Jones，P. Cox，L. Becker，M. Fearon，M. Petric和R. Tellier。1999.麻疹病毒疫苗株引起的麻疹包涵体脑炎。临床传染病 29(4):855-861.

布莱克，F. L .，S. H .拉姆，J. E .埃蒙斯和F. P .皮涅罗。1976.接种疫苗和野生病毒诱导免疫后未开发地区人群对风疹疫苗的反应和抗体持久性。传染病杂志 133(4):393-398.

布莱克、s .希内菲尔德、p .雷、e .刘易斯、r .陈、j .格拉瑟、s .哈德勒、j .哈迪、p .罗兹、e .斯温特、r .戴维斯、r .汤普森、j .穆洛利、m .马西、c .瓦德海姆、j .沃德、s .拉斯托吉和r .怀斯。1997.1-2岁儿童接种麻疹-腮腺炎-风疹疫苗后因无菌性脑膜炎住院的风险:疫苗安全数据链(VSD)项目分析儿科传染病杂志 16(5):500-503.

Blom，l . l . Nystrom和G. Dahlquist。1991.瑞典儿童糖尿病研究。疫苗接种和感染是儿童期糖尿病的风险决定因素。糖尿病学 34(3):176-181.

Bogdanovic，j .，N. A. Halsey，R. A. Wood和R. G. Hamilton。2009.对牛奶和肉类过敏的儿童对牛和猪明胶的敏感性。过敏和临床免疫学杂志 124(5):1108-1110.

Bohlke，R. L. Davis，S. M. Marcy，M. M. Braun，F. DeStefano，S. B. Black，J. P. Mullooly和R. S. Thompson。2003.儿童和青少年接种疫苗后过敏反应的风险。《儿科学》 112(4):815-820.

柏林，H. L. 1980。成人对麻疹疫苗的反应。美国护理杂志 80(8):1442-1443.

s . Borte，U. G. Liebert，M. Borte和U. Sack。2009.甲氨蝶呤和依那西普治疗幼年特发性关节炎儿童的麻疹、腮腺炎和风疹再疫苗接种的疗效风湿病学 48(2):144-148.

m . bottiger l . Heller和S. I. Rollof。1974.少女接种风疹疫苗[瑞典语]。拉卡蒂宁根 71(19):1949-1951.

布雷，1972年出版。腮腺炎:脑积水的原因？《儿科学》 49(3):446-449.

brod sky l .和J. Stanievich。1985.麻疹病毒活疫苗接种后的感音神经性听力损失。国际小儿耳鼻喉科杂志 10(2):159-163.

卡西迪，W. M .，g .琼斯，k .威廉，a .德福瑞斯特，b .福加尼，g .维雷拉和c .文特尔斯。2005.11-12岁健康儿童同时或不同时接种乙型肝炎、破伤风-白喉和麻疹-腮腺炎-风疹疫苗的安全性和免疫原性。青少年健康杂志 36(3):187-192.

疾病控制和预防中心。1998.麻疹、流行性腮腺炎和风疹——消除麻疹、风疹和先天性风疹综合征和控制流行性腮腺炎的疫苗使用和策略:免疫实践咨询委员会的建议(ACIP)。发病率和死亡率周报47(RR-8):1-57。

第224页

疾病控制中心。2010.19-35个月儿童的国家、州和地方疫苗接种覆盖率——美国，2009年。发病率和死亡率周报 59(36):1171-1177.

肖达里s和B. E .雅斯基。1989.暴发性腮腺炎心肌炎。内科学年鉴 110(7):569-570.

陈、格拉瑟、罗兹、戴维斯、巴洛、汤普森、穆卢利、布莱克、希内菲尔德、瓦德海姆、迈克尔·马西、沃德、怀斯、瓦西拉克、哈德勒、斯温、哈迪、佩恩、伊曼努尔、本森1997.疫苗安全数据链项目:改善美国疫苗安全监控的新工具。《儿科学》 99(6):765-773.

陈，R. T .，J. M .摩西，L. E .马科维茨和W. A .奥伦斯坦。1991.大学生接种麻疹-腮腺炎-风疹和麻疹疫苗后的不良事件。疫苗 9(5):297-299.

陈，w，S. Landau，P. Sham和E. Fombonne。2004.没有证据表明自闭症、MMR和麻疹病毒之间有联系。心理医学 34(3):543-553.

Cizman，m .，M. Pokorn和D. Osredkar。2005.回复:接种麻疹和风疹疫苗后出现横贯性脊髓炎。儿科和儿童健康杂志 41(8):460.

Cohen，H. A .，A. Ashkenazi，M. Nussinovitch，J. Amir，J. Hart和M. Frydman。1992.腮腺炎相关的急性小脑性共济失调。美国儿童疾病杂志 146(8):930-931.

D’Souza，R. M.， S. Campbell-Lloyd，D. Isaacs，M. Gold，M. Burgess，F. Turnbull和E. O’Brien。2000.与1998年澳大利亚麻疹控制运动相关的免疫接种后不良事件。传染病情报 24(2):27-33.

Dales，l . s . j . Hammer和N. J. Smith。2001.加利福尼亚州自闭症和MMR免疫覆盖率的时间趋势。美国医学协会杂志 285(9): 1183-1185.

戴维斯，洛杉矶2008年。系统性病毒感染的神经系统并发症。在…里神经病学和普通医学，第4版。，M. J. Aminoff编辑。宾夕法尼亚州费城:丘吉尔·利文斯通·爱思唯尔。第827-850页。

戴维斯、r . l . e .马尔库塞、s .布莱克、h .希内菲尔德、b .吉文斯、j .施瓦尔贝、p .雷、R. S .汤普森、r .陈、J. W .格拉瑟、P. H .罗兹、e .斯温特、L. A .杰克逊、W. E .巴洛、V. H .伊曼努尔、P. J .本森、J. P .穆洛利、l .德鲁、b .门迪乌斯、n .刘易斯、B. H .法尔曼、J. I .沃德、c1997.4-5岁和10-12岁儿童MMR2免疫接种:疫苗安全数据链项目中免疫接种后不良临床事件的比较。《儿科学》 100(5):767-771.

德容，J. G. 1965。麻疹病毒在空气中存活与麻疹流行病学的关系。病毒学档案 16(1-5):97-102.

f .德斯特法诺，T. K .巴辛，W. W .汤普森，m .伊尔金-奥尔索普和c .博伊尔。2004.自闭症儿童和学校匹配对照受试者首次接种麻疹-腮腺炎-风疹疫苗的年龄:亚特兰大大都市一项基于人群的研究。《儿科学》 113(2):259-266.

DeStefano，f .，J. P. Mullooly，C. A. Okoro，R. T. Chen，S. M. Marcy，J. I. Ward，C. M. Vadheim，S. B. Black，H. R. Shinefield，R. L. Davis和K. Bohlke。2001.儿童期疫苗接种、疫苗接种时机和1型糖尿病风险。《儿科学》108(6):E112。

DeStefano，f .，T. Verstraeten，L. A. Jackson，C. A. Okoro，P. Benson，S. B. Black，H. R. Shinefield，J. P. Mullooly，W. Likosky和R. T. Chen。2003.接种疫苗与成人中枢神经系统脱髓鞘疾病的风险。神经学档案 60(4):504-509.

DiMiceli，l .，V. Pool，J. M. Kelso，S. V. Shadomy和J. Iskander。2006.酵母敏感个体的疫苗接种:美国疫苗不良事件报告系统(VAERS)安全性数据回顾。疫苗 24(6):703-707.

第225页

多斯桑托斯，学士，T. S .拉涅利，m .贝奇尼，M. T .谢尔曼，s .法默，r .莫赫迪克，t .马拉斯金，M. B .瓦格纳。2002.三种麻疹-流行性腮腺炎-风疹联合疫苗的不良反应评估。泛美公共卫生杂志/泛美公共卫生杂志 12(4):240-246.

达金、J. A .马歇尔和C. S .佩卡姆。1969.成人和儿童风疹疫苗试验。三种减毒疫苗的比较。美国儿童疾病杂志 118(2):237-243.

埃伦古特和k .扎斯特罗。1989.西德预防性腮腺炎疫苗接种后的并发症(包括多次预防性疫苗接种)[德语]。德国儿童福利机构 137(7):398-402.

恩德斯，J. F. 1946。腮腺炎；实验室诊断技术、易感性测试和特定预防实验。儿科杂志 29(2):129-142.

恩德斯，J. F. 1962。麻疹病毒:历史回顾、分离和不同系统中的行为。美国儿童疾病杂志 103(3):282-287.

恩德斯J. F .和T. C .皮布尔斯。1954.麻疹患者细胞致病因子在组织培养中的繁殖。实验生物学和医学学会会报 86(2):277-286.

Erlewyn-Lajeunesse，m .，R. Manek，R. Lingam，A. Finn和A. Emond。2008.单一成分麻疹和风疹免疫接种后的过敏反应。儿童疾病档案 93(11):974-975.

Esteghamati、M. M. Gouya、A. A. Keshtkar和F. Mahoney。2008.伊朗5-14岁儿童吉兰-巴雷综合征的发生与麻疹和风疹大规模免疫活动的关系。疫苗 26(39):5058-5061.

C. P .法林顿e .米勒和b .泰勒。2001.MMR和自闭症:反对因果关系的进一步证据。疫苗 19(27):3632-3635.

法灵顿，p . s .普格，a .科尔维尔，a .弗劳尔，j .纳什，p .摩根-卡普纳，m .拉什和e .米勒。1995.主动监测白喉/破伤风/百日咳和麻疹/腮腺炎/风疹疫苗不良事件的新方法。柳叶刀 345(8949):567-569.

法萨诺，工商管理硕士，R. A .伍德，S. K .库克和H. A .桑普森。1992.鸡蛋过敏和对麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的不良反应。儿科杂志 120(6):878-881.

Fescharek，r .，U. Quast，G. Maass，W. Merkle和S. Schwarz .1990.FRG麻疹-腮腺炎疫苗接种:使用14年后的实证分析。二。耐受性和自发报告副作用的分析。疫苗 8(5):446-456.

Fogel，a .，C. B. Gerichter，B. Barnea，R. Handsher和E. Heeger。1978.不同风疹疫苗免疫人群对实验性攻击的反应。儿科杂志 92(1):26-29.

丰邦，e .和s .查克拉巴蒂。2001.没有证据表明麻疹-腮腺炎-风疹引起的自闭症是一种新的变种。《儿科学》108(4):E58。

丰邦，e .，a .班尼特，L. Y .孟和d .麦克林-海伍德。2006.加拿大魁北克省蒙特利尔市的广泛性发育障碍:患病率及其与免疫接种的联系。《儿科学》118(1):E139-E150。

j .福斯特和r .厄本内克。1982.在EBV感染的同时接种麻疹-腮腺炎疫苗后的脑炎[德语]。Klinische Padiatrie 194(1):29-30.

弗里曼、a . f . d . a .雅各布松、S. T .舒尔曼、W. J .贝利尼、p .贾吉、g .德莱昂、G. F .基廷、f .金、L. M .帕奇曼、m .克莱泽尔和R. E .杜厄斯特。2004.干细胞移植的新并发症:麻疹包涵体脑炎。《儿科学》114(5):e657-e660。

弗雷斯通博士，j .普里迪，S. G .史密斯和g .劳伦斯。1971.成人接种wistar RA 27/3风疹疫苗。卫生杂志 69(3):471-477.

第226页

Frenkel，L. M .，K. Nielsen，A. Garakian，R. Jin，J. S. Wolinsky和J. D. Cherry。1996.风疹和风疹免疫后有慢性症状的人和幼年类风湿性关节炎患者中持续风疹病毒感染的研究。临床传染病 22(2):287-294.

Fukuda，s .，E. Chida，T. Kuroda，M. Kashiwamura和Y. Inuyama。2001.特发性突聋患者血清中抗腮腺炎IgM抗体水平。耳、鼻、喉28:S3-S5。

Fukuda，s .，K. Ishikawa和Y. Inuyama。1994.仓鼠耳蜗的急性麻疹感染。耳鼻喉学报 514:111-116.

加西亚·卡列霍，F. J .，科斯塔·阿尔卡塞，c .德·保拉·韦尔内塔和j .马尔科·阿尔加拉。2005.麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种后突发双侧耳聋[西班牙文]。儿科分析 62(5):482-483.

地方检察官盖尔和盖尔先生。2001.风疹疫苗和关节炎不良反应:对1991-1998年疫苗不良事件报告系统(VAERS)数据库的分析。临床和实验风湿病学 19(6):724-726.

地方检察官盖尔和盖尔先生。2004.比较评估MMR免疫和含硫柳汞的儿童疫苗中的汞剂量对自闭症人群患病率的影响。医学科学监测10(3):PI33-PI39。

盖尔先生和地方检察官盖尔先生。2003.儿科MMR疫苗接种安全性。国际儿科 18(2):203-208.

盖革、芬克、索尔德、塞勒和恩德斯。1995.急性淋巴细胞白血病缓解期免疫低下患者错误接种疫苗后持续风疹感染。医学病毒学杂志 47(4):442-444.

格尔森2010年a。麻疹病毒。在…里曼德尔、道格拉斯和贝内特的传染病原理和实践。第7版。由G. L .曼德尔、J. E .贝内特和r .多林编辑。宾夕法尼亚州费城:丘吉尔·利文斯通·爱思唯尔。第2229-2236页。

格申，公元2010年。风疹病毒(德国麻疹)。在…里曼德尔、道格拉斯和贝内特的传染病原理和实践。第7版。由G. L .曼德尔、J. E .贝内特和r .多林编辑。宾夕法尼亚州费城:丘吉尔·利文斯通·爱思唯尔。第2127-2132页。

格申，A. A .，H. M .弗雷，w .博尔科夫斯基和s .斯坦伯格。1980.风疹减毒活疫苗:对HPV-77-DE5和RA 27/3株反应的比较。美国医学杂志 279(2):95-97.

Giampietro，P. G .，G. Bruno，M. Grandolfo和L. Businco。1993.麻疹免疫不良反应。欧洲儿科杂志 152(1):80.

戈麦斯。桑切斯、f .马特奥斯。比托、J. I .桑切斯。迪亚斯、r .西蒙。德拉斯。赫拉斯和y .巴列斯特罗。迪亚斯。2005.急性播散性脑脊髓炎。西班牙一家三级医院的经历[西班牙语]。儿科分析 63(3):203-211.

南卡罗来纳州戈登和C. B .劳特。1984.腮腺炎关节炎——文献综述。传染病评论 6(3):338-344.

格雷格，新墨西哥州，1941。母亲患风疹后出现先天性白内障。澳大利亚眼科学会汇刊 3:35-46.

格里芬，M. R .，W. A .雷，E. A .莫蒂默，G. M .费尼切尔和w .沙夫纳。1991.麻疹-腮腺炎-风疹免疫接种后癫痫发作的风险。《儿科学》 88(5):881-885.

格里尔纳，l，C. E .赫德斯特罗姆和h .博格斯特伦。1973.为刚分娩的妇女接种风疹疫苗。斯堪的纳维亚传染病杂志 5(4):237-241.

Grose，c .和I. Spigland。1976.接种麻疹活疫苗后出现格林-巴利综合征。美国医学杂志 60(3):441-443.

k .哈贝尔，1945年。鸡胚培养流行性腮腺炎病毒及其在人类流行性腮腺炎免疫研究中的应用。公共卫生报告 60(8):201-212.

k .哈贝尔，1946年。流行性腮腺炎疫苗的制备及猴抗实验性腮腺炎感染的免疫试验。公共卫生报告 61(46):1655-1664.

第227页

k .哈贝尔，1951年。人类接种流行性腮腺炎疫苗——在流行开始时接种的疫苗。1.疫苗接种组和对照组中腮腺炎的发病率和严重程度。美国卫生杂志 54(3):295-311.

G. C .哈科特，J. M .贝斯特，J. E .巴纳特瓦拉和L. A .肯尼迪。1979.HLA抗原与风疹疫苗接种反应。卫生杂志 83(3):405-412.

Harel，l .，J. Amir，O. Reish，A. H. Cohen，I. Varsano和N. Varsano。1990.儿童腮腺炎关节炎。儿科传染病杂志 9(12):928-929.

希利，1972年。腮腺炎疫苗与神经性耳聋。美国儿童疾病杂志 123(6):612.

Heijstek、M. W .、G. C. S. Pileggi、e .松内维尔德-胡伊松、w .阿姆布鲁斯特、E. Hoppenreijs、C. Uiterwaal、W. Kuis和N. M. Wulffraat。2007.幼年特发性关节炎患者接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的安全性。风湿病年鉴 66(10):1384-1387.

k .赫尔姆克，a .奥滕和W. R .威勒斯。1986.胰岛细胞抗体和糖尿病的发展与腮腺炎感染和腮腺炎疫苗接种的关系。糖尿病学 29(1):30-33.

赫尔曼j . j . r .雷丁和r .施奈德曼。1983.鸡蛋蛋白过敏患者对麻疹疫苗的过敏反应。儿科杂志 102(2):196-199.

Hilleman，M. R .，E. B. Buynak，R. E. Weibel，J. Stokes，J. E. Whitman和M. B. Leagus。1968.麻疹疫苗的研制与评价。美国医学协会杂志 206(3):587-590.

Hilleman，M. R .，E. B. Buynak，J. E. Whitman，R. W. Weibel和J. Stokes。1969.风疹减毒活疫苗——鸭胚胎细胞制备的经验。美国儿童疾病杂志 118(2):166-171.

霍尔特、d .哈金斯、K. R .克里希南和E. M .克里什利。1976.风疹疫苗接种相关的弥漫性脊髓炎。英国医学杂志 2(6043):1037-1038.

本田，h .，y .清水，和m .鲁特。2005.MMR停用对自闭症发病率没有影响:一项总人口研究。儿童心理学和精神病学及相关学科杂志 46(6):572-579.

堀内宏、服部哲、井上宏、木村宏、入江宏、宫泽宏和坂口宏。2002.牛明胶过敏儿童中牛I型胶原α2链主要表位的分析。过敏和临床免疫学杂志 110(4):652-657.

Hornig，m .，T. Briese，T. Buie，M. L. Bauman，G. Lauwers，U. Siemetzki，k .胡梅尔，P. A. Rota，W. J. Bellini，J. J. O’Leary，O. Sheils，E. Alden，L. Pickering和W. I. Lipkin。2008.麻疹病毒疫苗与伴有肠病的自闭症之间缺乏关联:一项病例对照研究。公共科学图书馆一号3(9)(e3140)。

胡伯特，T. V .，R. A .拉森，C. L .戴维斯和P. D .霍尔顿。1991.成人接种麻疹和风疹疫苗后双侧听力丧失。新英格兰医学杂志 325(2):134.

Hviid，a .，M. Stellfeld，J. Wohlfahrt和M. Melbye。2004.儿童期疫苗接种与1型糖尿病。新英格兰医学杂志 350(14):1398-1404.

Hyoty、M. Hiltunen、A. Reunanen、P. Leinikki、T. Vesikari、R. Lounamaa、J. Tuomilehto、H. K. Akerblom、L. Toivanen、E. A. Kaprio、A. Fagerlund、M. Flittner、B. Gustafsson、C. Haggqvist、A. Hakulinen、L. Herva、T. Huhtamaki、N. P. Huttunen和T. Huupponen。1993.在芬兰引入腮腺炎-麻疹-风疹疫苗后，1型(胰岛素依赖型)糖尿病儿童的腮腺炎抗体下降，1型糖尿病发病率上升达到平台期。糖尿病学 36(12):1303-1308.

Ion-Nedelcu，n .，D. Craciun，D. Pitigoi，m .波帕，K. Hennessey，C. Roure，R. Aston，G. Zimmermann，M. Pelly，N. Gay和P. Strebel。2001.消灭麻疹:罗马尼亚的大规模免疫运动。美国公共卫生杂志 91(7):1042-1045.

杰格迪斯、f . c .兰斯顿和m .古尔维斯。1975.接种麻疹活疫苗后的脑炎。加拿大医学协会杂志 112(8):972-975.

第228页

贾亚拉詹和P. A .塞德勒。1995.麻疹疫苗接种后的听力损失。感染杂志 30(2):184-185.

Jin，l .，S. Beard，A. Hale，W. Knowles和D. W. G. Brown。2000.当代野生型腮腺炎病毒株的基因组序列。病毒研究 70(1-2):75-83.

约翰逊和E. W .古德帕斯彻。1934.流行性腮腺炎的病因学调查。实验医学杂志 59(1):1-19.

约翰逊，R. T .，D. E .格里芬，R. L .赫希，J. S .沃林斯基，s .罗登贝克，I. L .德索里亚诺和a .维斯伯格。1984.麻疹脑脊髓炎-临床和免疫学研究。新英格兰医学杂志 310(3):137-141.

乔奇、g、m .克莱恩和h .埃尔维格。1984.病毒性脑炎和麻疹-腮腺炎疫苗接种的巧合[德语]。德国儿童福利机构 132(5):299-300.

乔伊斯又名和J. E .里斯。1995.麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后的横贯性脊髓炎。英国医学杂志 311(7002):422.

卡拉瓦纳吉、e .措卡、c .卡拉伊安尼、v .彼得鲁、e .皮皮杜、m .布里西米齐、m .马夫里基乌、k .卡克勒斯、I .孔斯坦托普洛斯、m .马努萨基斯和c .达库-武泰塔基斯。2008.不同社会经济地位的1型糖尿病儿童过敏症状的患病率。儿童糖尿病9(4 Pt 2):407-416。

Katz，S. L. 1969。麻疹减毒活疫苗对中枢神经系统的影响。国际变态反应和应用免疫学档案36(补编):125-133。

凯，J. A .，医学博士梅莱罗-蒙特斯，和h .吉克。2001.全科医生记录的腮腺炎、麻疹和风疹疫苗与自闭症发病率:一项时间趋势分析。英国医学杂志 322(7284):460-463.

卡扎里安E. L .和W. E .加格。1978.视神经炎并发麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种。美国眼科学杂志 86(4):544-547.

凯尔索j . m . r . t .琼斯和J. W .永金格。1993.IgE对明胶介导的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗过敏反应。过敏和临床免疫学杂志 91(4):867-872.

肯普、C. H .和V. A .富基尼提。1965.麻疹病毒感染的发病机制。病毒研究中心 16(1-5):103-128.

Khetsuriani，n .，P. Imnadze，L. Baidoshvili，L. Jabidze，N. Tatishili，G. Kurtsikashvili，T. Lezhava，E. Laurent和R. Martin。2010.毫无根据的疫苗安全担忧对全国麻疹-风疹免疫接种运动的影响，格鲁吉亚，2008年。疫苗 28(39):6455-6462.

Ki，m，T. Park，S. G. Yi，J. K. Oh和B. Y. Choi。2003.采用病例交叉设计对韩国儿童接种麻疹-腮腺炎-风疹疫苗后无菌性脑膜炎进行风险分析。美国流行病学杂志 157(2):158-165.

基尔汉姆，l . j .利文斯和J. F .恩德斯。1949.非麻痹性脊髓灰质炎和腮腺炎脑膜脑炎的鉴别诊断。美国医学协会杂志 140(11):934-936.

Kim，T. M .，H. R. Brown，S. H. Lee，C. V. Powell，P. Bethune，N. L. Goller，H. T. Tran和J. S. Mackay。1992.一名9岁女童的迟发性急性麻疹包涵体脑炎:超微结构、免疫组织化学和原位杂交研究。现代病理学 5(3):348-352.

克莱恩l . b . s . l .玛格丽丝和S. J .欧。1982.风疹疫苗接种后的视神经炎和脊髓炎。神经学档案 39(7):443-444.

克洛克，L. E .和G. S .拉切莱夫斯基。1973.流行期间风疹群体免疫失败。新英格兰医学杂志 288(2):69-72.

Konkel，C. Runge，U. Szillat，S. Wiersbitzky，R. Bruns和U. Schmidt。1993.脑惊厥:MMR、OPV、HiB或DPT疫苗接种后的脑炎？[德语]。儿童实践 61(6):232-234.

第229页

Koturoglu，g .，Z. Kurugol，H. Tekgul，T. Ozcan和C. Dizdarer。2008.伊兹密尔消灭麻疹运动期间的两例格林-巴利综合征。儿科密涅瓦 60(6):1455-1457.

熊谷、t、t .山中、Y. Wataya、A. Umetsu、N. Kawamura、K. Ikeda、H. Furukawa、K. Kimura、S. Chiba、S. Saito、N. Sugawara、F. Kurimoto、M. Sakaguchi和S. Inouye。1997.对麻疹、流行性腮腺炎、风疹和水痘活疫苗有立即和非立即型反应的儿童的明胶特异性体液和细胞免疫反应。过敏和临床免疫学杂志 100(1):130-134.

Kumar r .、R. Chandra、V. Bhushan和B. C. Srivastava。1982.农村人群麻疹疫苗接种后的不良反应。印度儿科 19(7):605-610.

Lacroix，c .，S. Blanche，E. Dussaix和M. Tardieu。1995.艾滋病患儿的急性坏死性麻疹脑炎。神经病学杂志 242(4):249-251.

Lahat，e .，M. Aladjem，J. Schiffer和R. Starinsky。1993.双侧孟氏孔阻塞引起的脑积水——腮腺炎脑炎的一种可能的晚期并发症。临床神经病学和神经外科 95(2):151-154.

兰德里甘，P. J. 1972。麻疹疫苗会导致听力损失吗？美国医学协会杂志 219(1):92.

兰德里根P. J .和J. J .维特。1973.麻疹病毒活疫苗接种后的神经系统疾病。美国医学协会杂志 223(13):1459-1462.

Lapenna，f .，L. Lochi，M. de Mari，G. Iliceto和P. Lamberti。2000.牛痘后眼肌阵挛-肌阵挛综合征:病例报告。帕金森综合征及相关疾病 6(4):241-242.

LeBaron，C. W .，D. Bi，B. J. Sullivan，C. Beck和P. Gargiullo。2006.评估与麻疹-腮腺炎-风疹疫苗第一剂和第二剂相关的潜在常见不良事件。《儿科学》 118(4):1422-1430.

林淑贞、朴善明、蔡汉生、金德刚、金汉彬、杨炳根和李俊基。2004.接种麻疹和风疹疫苗后的横贯性脊髓炎。儿科和儿童健康杂志 40(9-10):583-584.

n .利特曼和S. G .鲍姆。2010.腮腺炎病毒。在…里曼德尔、道格拉斯和贝内特的传染病原理和实践。第7版。由G. L .曼德尔、J. E .贝内特和r .多林编辑。宾夕法尼亚州费城:丘吉尔·利文斯通·爱思唯尔。第2201-2206页。

马德森、哈维德、维斯特加德、申德尔、沃尔法特、索尔森、奥尔森和梅尔拜。2002.一项基于人群的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种与自闭症的研究。新英格兰医学杂志 347(19):1477-1482.

马科拉、J. P .诺尔蒂和h .佩尔托拉。2002.麻疹-腮腺炎-风疹疫苗接种后的神经系统疾病。《儿科学》 110(5):957-963.

马提农-托雷斯，F. 1999。病毒性三联疫苗麻疹成分相关的自限性急性脑病[西班牙文]。神经杂志 28(9):881-882.

马斯佩罗，a，b .塞萨纳和p .费兰特。1984.麻疹疫苗不良反应。bollettino Dell Instituto Sieroterapico Milanese 63(2):125-129.

麦肯纳，M. J. 1997。麻疹、腮腺炎和感音神经性听力损失。纽约科学院年鉴 830:291-298.

门尼蒂-伊波利托、f .达卡斯、m .博利、a .卡普亚诺、l .萨格利奥卡、g .特拉韦尔萨、g .梅西、f .马尔切蒂、m .拉泽里尼、f .罗韦雷、e .特里帕尔迪、l .达达特、e .布雷桑、a .卡佩塔、e .法尔孔、f .因蒂尼、b .蒙吉略、c .莫兰多、p .迪皮埃特罗、r .罗西、p .巴比诺、c .比安奇、s .那仁、n2007.一项关于儿童药物安全性的多中心研究。Quaderni ACP 14(3):98-102.

默克公司2007年。M-M-R II[包装说明书]。新泽西州怀特豪斯站:默克公司。

第230页

默克公司2009年。包装插页。新泽西州怀特豪斯站:默克公司。

Meyer，H. M .，P. D. Parkman，T. E. Hobbins，H. E. Larson，W. J. Davis，J. P. Simsaria和H. E. Hopps。1969.减毒风疹病毒:实验室和临床特征。美国儿童疾病杂志 118(2):155-165.

米勒，1987年。麻疹活疫苗21年随访。英国医学杂志 295(6589): 22-24.

米勒法学博士，1982年。儿童麻疹疫苗接种后的监测。从业者 226(1365): 535-537.

米勒、安德鲁、斯托、格兰特、怀特和泰勒。2007.在英国接种麻疹-腮腺炎-风疹疫苗后发生惊厥和无菌性脑膜炎的风险。美国流行病学杂志 165(6):704-709.

米勒、e . m .戈德阿克里、s .普格、a .科尔维尔、p .法灵顿、a .弗劳尔、j .纳什、l .麦克法兰和r .泰特马。1993.英国儿童接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后无菌性脑膜炎的风险。柳叶刀 341(8851):979-982.

米切尔，洛杉矶，A. J .廷灵，m .格雷斯，p .米德尔顿，和A. C .查默斯。2000.风疹病毒疫苗相关的产后免疫妇女关节病:免疫前血清学状态对关节表现发展的影响。风湿病学杂志 27(2):418-423.

米切尔，洛杉矶，A. J .廷灵，l .麦克威廉，c .霍姆，p .基翁，L. K .高尔和G. T .内庞。1998.HLA-DRⅱ类与风疹疫苗诱导的关节表现相关。传染病杂志 177(1):5-12.

米切尔，洛杉矶，A. J .廷灵，r .舒金，J. A .桑戈尔赞，j .麦丘内和D. K .布朗。1993.慢性风疹疫苗相关关节病。内科学档案 153(19):2268-2274.

三宅、s、m .藤田、c .远藤、n .陶卡和m .久原。2001.热性惊厥儿童首次接种白喉、百日咳、破伤风疫苗和麻疹疫苗后热性惊厥的复发:高松市的一项问卷调查。对哈塔苏说不 33(4):336-341.

莫利，m .伍德兰，s .克鲁格曼，h .弗里德曼和b .格雷勃。1964.一个非洲村庄的麻疹和麻疹疫苗接种。世界卫生组织公报 30:733-739.

mro zek-bud zyn d和A. Kieltyka。2008.MMR疫苗接种水平与儿童孤独症新发病例数的关系[波兰文]。流行病学 62(3):597-604.

Mrozek-Budzyn、d . a . Kieltyka和R. Majewska。2010.儿童接种麻疹-腮腺炎-风疹疫苗与自闭症之间缺乏关联:一项病例对照研究儿科传染病杂志 29(5):397-400.

墨菲，F. A .，P. E .哈洛宁和A. K .哈里森。1968.风疹病毒在BHK-21细胞中发育的电镜观察。病毒学杂志 2(10):1223-1227.

穆斯塔法，M. M .，S. D .魏特曼，N. J .威尼克，W. J .贝利尼，C. F .蒂蒙斯和J. D .西格尔。1993.年轻免疫缺陷宿主的亚急性麻疹脑炎:两例聚合酶链反应诊断并利巴韦林治疗的病例报道及文献回顾。临床传染病 16(5):654-660.

Nabe-Nielsen，j .和B. Walter。1988年a。单侧耳聋是腮腺炎、麻疹和风疹疫苗接种的并发症。英国医学杂志 297(6646):489.

Nabe-Nielsen，j .和B. Walter。1988年b。单侧全聋是麻疹-腮腺炎-风疹疫苗接种的并发症。斯堪的纳维亚听力学补遗 30:69-70.

纳德和R. J .沃伦。1968.麻疹活疫苗接种后报告的神经系统疾病。《儿科学》 41(5):997-1001.

第231页

Nakayama，C. Aizawa和H. Kuno-Sakai。1999.明胶过敏的临床分析及其与先前施用含明胶的无细胞百日咳疫苗、白喉和破伤风类毒素的因果关系的确定。过敏和临床免疫学杂志 103(2):321-325.

Oldfelt诉1949年。腮腺炎后遗症-脑膜脑炎。斯堪的纳维亚医学学报 134(6): 405-414.

奥兰、塞里、伊尔马斯、卡巴库斯、阿伊西切克和埃尔库尔。1995.流行性腮腺炎脑膜脑炎之脑积水-病例报告。儿科传染病杂志 14(8):724-725.

a .奥滕、k .赫尔姆克、t .斯蒂夫、g .米勒-埃克哈德、W. R .威勒斯和k .费德林。1984.流行性腮腺炎、流行性腮腺炎疫苗接种、胰岛细胞抗体和1型糖尿病的首发表现。贝林研究所 (75):83-88.

帕里西、基亚雷利、布兰达尼和奥诺弗里奥。1991.儿童期暂时性碱性高磷酸酶血症。4例临床病例报告及病因假说。儿科密涅瓦 43(4):337-341.

帕克曼博士M. S .阿滕斯坦和E. L .布舍尔。1962.新兵风疹病毒的回收。实验生物学和医学学会会报 111(1):225-230.

帕贾、戴维金、库尔基、卡利奥、瓦莱和佩尔托拉。2000.14年前瞻性随访期间接种麻疹-腮腺炎-风疹疫苗后的严重不良事件。儿科传染病杂志 19(12):1127-1134.

帕贾、a、s .马基宁-基尔朱宁、I .戴维金、m .波尼奥和h .佩尔托拉。2001年a。麻疹-腮腺炎-风疹疫苗过敏反应。《儿科学》107(2):E27。

帕贾、a、M. Paunio、E. Kinnunen、O. Junttila、T. Hovi和H. Peltola。2001年b。接种麻疹-腮腺炎-风疹疫苗后发生格林-巴利综合征的风险儿科杂志 138(2):250-254.

帕特森加州2000年。感染和疫苗接种是儿童I型(胰岛素依赖型)糖尿病的危险因素:一项多中心病例对照研究。糖尿病学 43(1):47-53.

帕蒂森、B. J .哈里森、C. E. M .格里菲斯、A. J .西尔曼和I. N .布鲁斯。2008.银屑病关节炎发展的环境危险因素:一项病例对照研究的结果风湿病年鉴 67(5):672-676.

Pekmezovic、M. Jarebinski和J. Drulovic。2004.儿童期感染是多发性硬化的危险因素:贝尔格莱德病例对照研究。神经流行病学 23(6):285-288.

佩尔托拉和O. P .海诺宁。1986.麻疹-腮腺炎-风疹疫苗的真实不良反应频率。柳叶刀 327(8487):939-942.

佩尔托拉、帕贾、莱尼基基、瓦莱、戴维金和波尼奥。1998.在一项14年的前瞻性研究中，没有证据表明麻疹、腮腺炎和风疹疫苗相关的炎症性肠病或自闭症。柳叶刀 351(9112):1327-1328.

彭，M. M .和H. Jick。2004.一项基于人群的英国过敏反应发生率、原因和严重程度的研究。内科学档案 164(3):317-319.

彼得斯法医和s .霍洛维茨。1984.接种风疹疫苗后的骨骼变化。美国放射学杂志 143(1):27-28.

菲利普，R. N .，K. R .赖因哈德和D. B .拉克曼。1959.对一起处女流行性腮腺炎的观察。美国卫生杂志 69(2):91-111.

Planchamp、K. A. Nguyen、T. Vial、S. Nasri、E. Javouhey、Y. Gillet、B. Ranchin、F. Villard、D. Floret、P. Cochat、F. Gueyffier和b .卡萨伊。2009.儿科急诊药物不良反应的主动药物监测[法语]。儿科档案 16(2):106-111.

普莱斯纳、朱尔·汉森、陶多夫、霍尔姆·尼尔森、布伦纳·拉森和彼得森。2000.15个月大接种MMR疫苗后，步态障碍被解释为小脑性共济失调:一项随访研究儿科学报，国际儿科杂志 89(1):58-63.

第232页

南普罗特金和东南礁。2008.第二十九章。风疹疫苗。在…里疫苗，由S. A. Plotkin，W. A. Orenstein和P. A. Offit编辑。宾夕法尼亚州费城:桑德斯/爱思唯尔。第735-771页。

普洛特金和鲁宾。2008.第二十章。腮腺炎疫苗。在…里疫苗，由S. A. Plotkin，W. A. Orenstein和P. A. Offit编辑。宾夕法尼亚州费城:桑德斯/爱思唯尔。第435-465页。

波林，J. S .，R. E .弗莱，j .肖夫纳和A. W .齐默尔曼。2006.自闭症儿童的发育退化和线粒体功能障碍。儿童神经病学杂志 21(2):170-172.

波尔克、B. F .、J. F .莫德林、J. A .怀特和P. C .德吉罗拉米。1982.接受一种或两种风疹疫苗的妇女之间联合反应的对照比较。美国流行病学杂志 115(1):19-25.

波洛克T. M .和j .莫里斯。1983.在西北泰晤士河地区进行的一项为期7年的疫苗接种相关疾病调查。柳叶刀 321(8327):753-757.

Pool，v .，M. M. Braun，J. M. Kelso，G. Mootrey，R. T. Chen，J. W. Yunginger，R. M. Jacobson，P. M. Gargiullo和V. Team。2002.美国接种麻疹-腮腺炎-风疹疫苗后过敏反应人群中抗明胶IgE抗体的患病率《儿科学》110(6):e71。

poon t . p . v . Tchertkoff和H. Win。1998.细针穿刺活检诊断亚急性麻疹脑炎合并艾滋病一例。细胞学报 42(3):729-733.

Popovic-Miocinovic，l .，S. Smerdel，Z. Grubesic和A. Miklousic。1994.长期抗惊厥治疗儿童的麻疹疫苗免疫[塞尔维亚文]。里耶尼克 116(3-4):74-78.

波伊纳，m . r .比弗，p .埃尔顿和k .布里耶特。1986.风疹疫苗在英国女学生人群中的反应性。英国临床实践杂志 40(11):468-471.

普林齐、a、c .休格伦、j .戈尔德、j .法夸尔和j .麦基。1969.实验性风疹减毒活疫苗:Cendehill株的临床评价。美国儿童疾病杂志 118(2):172-177.

普里查德，j . r .慕克吉和R. A. C .休斯。2002.免疫接种后吉兰-巴雷综合征或慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病复发的风险。神经病学、神经外科和精神病学杂志 73(3):348-349.

Puvvada，l .，B. Silverman，C. Bassett和L. T. Chiaramonte。1993.麻疹-腮腺炎-风疹疫苗皮肤试验的全身反应。《儿科学》 91(4):835-836.

Ramagopalan，S. V .，W. Valdar，D. A. Dyment，G. C. Deluca，I. M. Yee，G. Giovannoni，G. C. Ebers和A. D. Sadovnick。2009.传染性单核细胞增多症与多发性硬化的关系。神经流行病学 32(4):257-262.

Ray、p . s . Black、H. Shinefield、A. Dillon、J. Schwalbe、S. Holmes、S. Hadler、R. Chen、S. Cochi和S. Wassilak。1997.接种风疹疫苗后女性患慢性关节病的风险。美国医学协会杂志 278(7):551-556.

Ray，p .，J. Hayward，D. Michelson，E. Lewis，J. Schwalbe，S. Black，H. Shinefield，M. Marcy，K. Huff，J. Ward，J. Mullooly，R. Chen和R. Davis。2006.全细胞百日咳或麻疹疫苗接种后的脑病:在一项回顾性病例对照研究中缺乏因果关系的证据。儿科传染病杂志25(9):768-773。

Reuter d .和J. Schneider-Schaulies2010.中枢神经系统麻疹病毒感染:人类疾病、动物模型和治疗方法。医学微生物学和免疫学 199(3):261-271.

里奇勒、j .鲁斯特、s .瑞西、W. L .徐、g .道森、r .伯尼尔、m .邓恩、s .赫本、S. L .海曼、W. M .麦克马洪、j .古迪-尼斯、n .明肖、s .罗杰斯、m .西格曼、M. A .斯宾塞、W. A .戈德堡、h .塔格-弗洛斯伯格、F. R .沃尔克马尔和c .洛德。2006.是否存在与麻疹-腮腺炎-风疹疫苗相关的自闭症谱系障碍的“退化表型”？一项CPEA研究。自闭症和发育障碍杂志 36(3):299-316.

第233页

Riikonen，R. S. 1995。风疹引起的视网膜血管炎。神经介质学 26(3):174-176.

赖尔登、F. A .希尔斯、A. P .汤姆森和C. A .哈特。1995.MMR免疫后的细菌性脑膜炎。研究生医学杂志 71(842):745-746.

罗伯茨，W. C .和S. M .福克斯。1965.心脏流行性腮腺炎的临床和病理特征。流通 32(3):342-345.

罗斯，洛杉矶，和A. S .耶格尔。1977.免疫接种儿童的麻疹脑炎。儿科杂志 90(1):156-157.

Sakaguchi，m .，H. Hori，T. Ebihara，S. Irie，M. Yanagida和S. Inouye。1999年a。牛明胶敏感儿童免疫球蛋白E对不同动物明胶的反应性。免疫学 96(2):286-290.

坂口，m .，堀里，s .服部哲，s .伊里，a .今井，m .柳田，h .宫泽，m .户田和s .井上。1999年b。在患有牛明胶过敏的儿童中，IgE对牛I型胶原的α1和α2链的反应性。过敏和临床免疫学杂志104(3 I):695-699。

Sakaguchi，m .，T. Yoshida，T. Asahi，T. Aoki，Y. Miyatani和S. Inouye。1997.对疫苗有全身立即型反应的儿童中针对明胶的IgE抗体的发展。过敏和临床免疫学杂志 99(5):720-721.

萨利巴，W. R .和埃利亚斯先生。2005.接种MMR疫苗后的急性肝炎。欧洲内科杂志 16(5):379.

Schessl，j .，B. Luther，J. Kirschner，G. Mauff和R. Korinthenberg。2006.儿童格林-巴利综合征前的感染和疫苗接种:一项前瞻性研究。欧洲儿科杂志 165(9):605-612.

Schlipkö ter，u .，N. Mühlberger，R. von Kries和J. Weil。2002.德国麻疹-腮腺炎-风疹疫苗相关无菌性脑膜炎的监测。影响 30(6):351-355.

施内克，美国，1968。接种麻疹疫苗和中枢神经系统疾病。神经病学18(1 Pt 2):78-82。

Scholtes，F. B. J .，W. O. Renier和H. Meinardi。1996.儿童癫痫持续状态。没收 5(3):177-184.

Schuil，j . e . m . van de Putte，C. M. Zwaan，F. D. Koole和F. M. Meire。1998.免疫缺陷女孩接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后发生视网膜病变。国际眼科 22(6):345-347.

Schultz，S. T .，H. S. Klonoff-Cohen，D. L. Wingard，N. A. Akshoomoff，C. A. Macera和M. Ji。2008.对乙酰氨基酚(扑热息痛)的使用、麻疹-腮腺炎-风疹疫苗接种和自闭症——一项家长调查的结果。孤独症 12(3):293-307.

施瓦茨，美国空军，1964年。麻疹免疫:高度减毒麻疹活疫苗的研制和评价。儿科年鉴 202(4):241-252.

施瓦茨A. J. F .和J. T .安德森。1965.为儿童接种进一步减毒的麻疹活疫苗。病毒研究中心 16(1/5):273-278.

施瓦兹、A. J. F .、J. T .安德森、m .罗马斯-阿尔瓦雷斯、M. B .安德尔曼、J. F .克罗斯比、J. A .麦凯和m .梅达利。1967.高度减毒麻疹活疫苗的广泛临床评价。美国医学协会杂志 199(1):26-30.

Seager，c .，J. Moriarity，A. Ngai，B. O. Staehle和D. R. Nalin。1994.大学校园内麻疹或麻疹-风疹大规模复种后不良经历的低发生率。疫苗 12(11):1018-1020.

沙勒德，M. 2010。智力和神经系统进行性恶化儿童线粒体疾病的临床表现。发展医学和儿童神经病学 52(5):407-408.

舒珀，2011年。疑似麻疹-腮腺炎-风疹疫苗相关脑炎2例。斯堪的纳维亚传染病杂志 43(1):75-78.

西蒙、J. K .、M. F .帕塞蒂、J. F .维莱特、r .米施勒、a .穆尼奥斯、r .拉格斯、M. M .莱文和J. D .坎贝尔。2007.一项评估健康成人鼻内接种麻疹减毒疫苗的安全性和免疫原性的临床研究。人类疫苗 3(2):54-58.

第234页

Sinaniotis，C. A .，E. Daskalopoulou，P. Lapatsanis和S. Doxiadis。1975.信:接种腮腺炎疫苗后糖尿病。儿童疾病档案 50(9):749-750.

Slater，P. E .，T. Ben-Zvi，A. Fogel，M. Ehrenfeld和S. Ever-Hadani。1995.免疫力低下的产后妇女接种风疹疫苗与关节炎之间缺乏关联。疫苗 13(16):1529-1532.

斯梅思、c .库克、P. E .丰邦、l .亥维、P. L. C .罗德里格斯、P. P. G .史密斯和P. A. J .霍尔。2004.MMR疫苗接种与广泛性发育障碍:一项病例对照研究。柳叶刀 364(9438):963-969.

Souayah、A. Nasar、M. F. K. Suri和A. I. Qureshi。2009.美国疫苗接种后的格林-巴利综合征:来自疾病控制和预防中心/美国食品药品监督管理局疫苗不良事件报告系统的数据(1990-2005)。临床神经肌肉疾病杂志 11(1):1-6.

斯皮策，W. O .，K. J .艾特肯，s .戴尔安尼洛和M. W. L .戴维斯。2001.暴露于MMR的英国儿童中自闭症综合征的自然史。药物不良反应和毒理学综述 20(3):160-163.

s . Steffenburg，U. Steffenburg和C. Gillberg。2003.活动性癫痫和学习障碍儿童中的自闭症谱系障碍:共病、围产期前和围产期背景以及癫痫发作特征。发展医学和儿童神经病学 45(11): 724-730.

斯特勒h . c . j . r .马伦和J. P .布伦南。1985.百白破疫苗接种后的不良事件。生物标准化的发展 61:411-421.

史蒂文森、艾奇逊、鲍尔和普朗特。1996.两名13岁儿童接种麻疹/风疹疫苗后出现视神经炎。英国眼科学杂志 80(12):1110-1111.

斯特雷贝尔，P. M .，M. J .帕帕尼亚，G. H .达扬和n .哈尔西。2008.第十八章。麻疹疫苗。在…里疫苗由S. A. Plotkin、W. A. Orenstein和P. A. Offit编辑。宾夕法尼亚州费城:桑德斯/爱思唯尔。第353-398页。

Sultz，H. A .，B. A. Hart，M. Zielezny和E. R. Schlesinger。1975.腮腺炎病毒是青少年糖尿病的病因吗？儿科杂志 86(4):654-656.

高桥、h、S. Arai、K. Tanaka-Taya和N. Okabe。2001.日本的自闭症和感染/免疫事件。日本传染病杂志 54(2):78-79.

高桥、h、S. Suzumura、F. Shirakizawa、N. Wada、K. Tanaka-Taya、S. Arai、N. Okabe、H. Ichikawa和T. Sato。2003.一项关于日本儿童常规免疫史的孤独症流行病学研究。日本传染病杂志 56(3):114-117.

田中，k .，S. Fukuda，Y. Terayama，M. Toriyama，J. Ishidoya，Y. Ito和A. Sugiura。1988.猴子的实验性腮腺炎迷路炎(猕猴病毒)—免疫组织化学和超微结构研究。耳、鼻、喉 15(2):89-96.

泰勒、b .米勒、C. P .法林顿、、I .法沃特-马约、j .李和P. A .怀特。1999.自闭症与麻疹、腮腺炎和风疹疫苗:没有因果关系的流行病学证据。柳叶刀 353(9169):2026-2029.

泰勒，b . e .米勒，r .林加姆，n .安德鲁斯，a .西蒙斯和j .斯托。2002.自闭症儿童的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种与肠道问题或发育退化:人群研究。英国医学杂志 324(7334):393-396.

Telahun、J. Abdulkadir和E. Kebede。1994.早期营养、感染和社会经济因素与儿童糖尿病发展的关系。埃塞俄比亚医学杂志 32(4):239-244.

特南鲍姆，s，n .查莫尔和n .费杰曼。2002.急性播散性脑脊髓炎:84例儿科患者的长期随访研究神经病学 59(8):1224-1231.

蒂蒙斯动力局和K. P .约翰逊。1970.腮腺炎脑炎后的导水管狭窄和脑积水。新英格兰医学杂志 283(27):1505-1507.

第235页

廷灵，a . j . m .艾伦，R. E .佩蒂，G. D .凯特尔斯和J. K .钱特勒。1986.风疹相关关节炎。I .与自然风疹感染和RA 27/3风疹免疫接种相关的关节表现的比较研究。风湿病年鉴 45(2): 110-114.

廷格，A. J .，J. K .钱特勒，K. H .波特，D. W .帕蒂和D. K .福特。1985.产后风疹免疫:与长期关节炎、神经系统后遗症和慢性风疹病毒血症的发展相关。传染病杂志 152(3):606-612.

廷灵，A. J .，L. A .米切尔，m .格雷斯，p .米德尔顿，r .马蒂亚斯，l .麦克威廉和a .查默斯。1997.关于血清阴性妇女风疹免疫不良反应的随机双盲安慰剂对照研究。柳叶刀 349(9061):1277-1281.

廷灵，A. J .，K. H. Pot，F. P. Yong，M. L. Puterman和E. J. Hancock。1989.风疹疫苗相关关节病同种型特异性体液免疫动力学。临床免疫学和免疫病理学53(2 Pt 2):S99-S106。

廷灵，A. J .，t .杨，还有m .艾伦。1983.风疹疫苗诱导关节炎的前瞻性免疫学评估。感染和免疫 40(1):22-28.

托内利、内维斯·萨科、卡莱加里、齐默尔曼、多斯·桑托斯和法拉斯。2005.麻疹疫苗接种后格林-巴利综合征患儿的麻醉。案例报告[葡萄牙文]。巴西麻醉生物学杂志 55(6):665-668.

特朗普共和党和T. R .怀特。1967.小脑性共济失调推测是由于麻疹减毒活疫苗所致。美国医学协会杂志 199(2):129-130.

t .内山，m .黑泽明和y .稻叶。2007.MMR疫苗与自闭症谱系障碍的回归:来自日本的阴性结果。自闭症和发育障碍杂志 37(2):210-217.

乌索尼斯、巴卡塞纳斯、考夫霍尔德、奇图尔和克莱门斯。1999.新型麻疹、流行性腮腺炎和风疹减毒活疫苗在健康儿童中的反应性和免疫原性。儿科传染病杂志 18(1):42-48.

Vaandrager，G. J .，J. L. Molenaar，G. J. Bruining，A. D. Plantinga和E. J. Ruitenberg。1986.胰岛细胞抗体、腮腺炎感染和腮腺炎疫苗接种。糖尿病学 29(6): 406-407.

Vahdani，p .，Z. Aminzadeh，M. Alimardani和A. Sharafi。2005.200万伊朗人接种麻疹和风疹疫苗:5-25岁接种者的并发症。斯堪的纳维亚传染病杂志 37(11-12):913-915.

瓦伦辛，P. E .，G. M .罗索里尼，M. G .库西，a .赞奇，c .切莱西和a .罗索里尼。1987.用RA 27/3减毒活疫苗免疫风疹后两年内的特异性抗体模式。疫苗 5(4):289-294.

Valmari，p .，M. Lanning，H. Tuokko和K. Kouvalainen。1987.免疫抑制性麻疹脑病疫苗接种后脑脊液中的麻疹病毒。儿科传染病杂志 6(1):59-63.

维里提，C. M .，L. S .斯泰利塔诺，和A. M .温斯通。2011.PIND的研究没有发现疫苗接种和线粒体疾病自闭症之间的联系——修正。发展医学和儿童神经病学 53(5):477.

韦里蒂，C. M .，A. M .温斯通，l .斯泰利塔诺，d .克里什纳库马尔，r .威尔和r .麦克法兰。2010.智力和神经功能进行性恶化儿童线粒体疾病的临床表现:一项全国性、前瞻性、基于人群的研究。发展医学和儿童神经病学 52(5):434-440.

m .维斯特加德、a .哈维德、K. M .马德森、j .沃尔法特、p .托尔森、d .申德尔、m .梅尔拜和j .奥尔森。2004.MMR疫苗接种和热性惊厥:评估易感亚组和长期预后。美国医学协会杂志 292(3):351-357.

Virtanen，m .，H. Peltola，M. Paunio和O. P. Heinonen。2000.麻疹-流行性腮腺炎-风疹疫苗的日常反应性和健康接种效果。《儿科学》106(5):E62。

第236页

冯·韦伦大学和d·冯·托克勒斯。1983.风疹免疫接种后的关节炎[德语]。整形外科和整形外科时代周刊 121(6):749-750.

Wakefield、a . j . s . h . mur ch、A. Anthony、J. Linnell、D. M. Casson、M. Malik、M. Berelowitz、A. P. Dhillon、M. A. Thomson、P. Harvey、A. Valentine、S. E. Davies和J. A. Walker-Smith。1998.儿童回肠淋巴结节性增生、非特异性结肠炎和广泛性发育障碍。柳叶刀 351(9103):637-641.

沃德，K. N .，N. J .布莱恩特，N. J .安德鲁斯，J. S .鲍里，a .欧林，C. M .维里蒂，E. M .罗斯和e .米勒。2007.英国和爱尔兰幼儿接种疫苗后发生严重神经系统疾病的风险。《儿科学》 120(2):314-321.

沃森，J. G. 1990。给编辑的信。国际小儿耳鼻喉科杂志 19(2):189-190.

韦贝尔、R. E .和D. E .贝诺尔。1996.风疹疫苗相关的慢性关节病和肌肉骨骼症状:对提交给国家疫苗伤害赔偿计划的124例索赔的回顾。关节炎和风湿病 39(9):1529-1534.

Weibel，R. E .，A. J. Carlson，Jr .，V. M. Villarejos .1980年。使用RA 27/3风疹病毒的麻疹、腮腺炎和风疹联合活疫苗的临床和实验室研究。实验生物学和医学学会会报 165(2):323-326.

Weibel，R. E .，V. Caserta，D. E. Benor和G. Evans。1998.与进一步减毒麻疹疫苗相关的急性脑病后永久性脑损伤或死亡:提交给国家疫苗损伤补偿计划的索赔综述。《儿科学》101(3 Pt 1):383-387。

Weibel，R. E .，J. Stokes，E. B. Buynak，J. E. Whitman和M. R. Hilleman。1967.流行性腮腺炎减毒活疫苗:临床和血清学方面的现场评估。新英格兰医学杂志 276(5):245-251.

Weibel，R. E .，V. M. Villarejos，E. B. Klein。1980年b。RA 27/3和HPV77-DE风疹病毒减毒活疫苗的临床和实验室研究。实验生物学和医学学会会报 165(1):44-49.

韦勒、T. H .和F. A .内瓦。1962.风疹样疾病患者细胞病变因子的组织培养繁殖。实验生物学和医学学会会报 111(1):215-225.

Wiersbitzky，s .，R. Bruns，B. Beyer。1992年a。流行性腮腺炎流行期间接种MMR疫苗的潜伏期疫苗接种(“暴露后疫苗接种”)。儿科疫苗咨询部门。儿童实践 60(7):207-208.

威斯比茨基、布朗斯和门特尔。1993年a。腮腺炎-麻疹-风疹(MMR)预防性疫苗接种后出现高热和癫痫发作易感性的皮疹？[德语]。儿童实践 61(6):227-228.

威斯比茨基、布朗斯、彼得斯和门特尔。1992年b。接种MMR预防性疫苗后出现脑炎、脑膜炎浆膜炎、腮腺炎？儿科疫苗接种咨询部门。儿童实践 60(7):203-205.

Wiersbitzky，s .，R. Bruns和U. Schmidt。1993b。接种MMR、口服脊髓灰质炎、HiB或DPT疫苗后出现大脑癫痫发作和/或脑炎？[德语]。儿童实践 61(6):232-234.

Wiersbitzky，s .，C. Burtzlaff，H. Wiersbitzky和R. Bruns。1995.疫苗接种后的抽搐和癫痫。社会援助和儿童实践 17(9):517-519.

Wiersbitzky，s .，C. Schroder和C. Burtzlaff。1991.麻疹疫苗接种后的疫苗接种脑病模拟反复发作的心血管失调？儿科疫苗接种咨询部门。儿童实践 59(6):187-188.

郑，D. P .，T. K. Frey，J. Icenogle，S. Katow，E. S. Abernathy，K. J. Song，W. B. Xu，V. Yarulin，R. G. Desjatskova，Y. Aboudy，G. Enders和M. Croxson。2003.风疹病毒基因型的全球分布。新出现的传染病 9(12):1523-1530.

第237页

齐默尔曼，R. K .和T. R .佩利蒂里。1994.根据疫苗不良事件报告系统中的记录，六岁后无意中使用了百白破和百白破。家庭实践研究杂志 14(4):353-358.

Zorzon，m .，R. Zivadinov，D. Nasuelli，P. Dolfini，A. Bosco，A. Bratina，M. A. Tommasi，L. Locatelli和G. Cazzato。2003.多发性硬化的危险因素:一项病例对照研究神经科学 24(4):242-247.

第238页
National Academies of Sciences， Engineering， and Medicine. 2012. Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality. Washington， DC: The National Academies Press. https://doi.org/10.17226/13164.

建议引用:” 4 麻疹、腮腺炎和风疹疫苗.”医学研究所。2012.疫苗的副作用:证据和因果关系。DC，华盛顿:美国国家学院出版社。doi: 10.17226/13164。×