评估不良事件的生物学机制

Evaluating Biological Mechanisms of Adverse Events

评估不良事件生物机制

该委员会负责报告生物学机制，审查病例报告/临床报告、实验室试验和动物模型中提出的证据。根据一系列不良事件和正在审查的疫苗类型，委员会编制了一份它认为最有可能导致接种疫苗后不良事件发生的机制清单。病理生理学，有时，需要证据来确定一个机制的运作进行了讨论。其机制包括免疫介导反应、病毒活性和注射相关反应。委员会还讨论了凝血级联反应及其对疾病的影响。此外，委员会讨论了可能导致易感个体发生不良事件的机制，以及疫苗接种在揭示潜在免疫缺陷中的作用。委员会还讨论了大脑发育的变化，其中包括对自闭症的讨论。最后，应用从动物模型得到的机制的证据到人类条件的优点和缺点被讨论。

抗原暴露和峰值适应性免疫反应

抗原暴露引发了一系列涉及免疫系统的反应，包括被称为淋巴细胞对抗感染。抗原暴露后，两种类型的淋巴细胞，B细胞和T细胞，分化成效应细胞(例如，产生抗体的B细胞和细胞毒性和辅助性T细胞)和记忆细胞。 对于对抗原暴露产生典型免疫反应的B细胞和T细胞，第一次（初级）暴露和初级反应发展之间的潜伏期的特征是滞后期、对数期和平台期。滞后期的特征在于B和T细胞在遇到它们所特异的抗原时的初始活化，这触发细胞分化成效应细胞和记忆细胞。最初暴露于抗原和对数生长期之间的滞后期通常被认为是4到7天，但它根据暴露途径和抗原本身而变化。对于B细胞，对数生长期的特征是血清抗体水平的增加，通常是对数生长期。平台期的特征是峰值抗体水平维持一段时间，随后血清抗体水平下降。对于许多抗原，初次暴露和初次抗体反应之间的潜伏期(滞后期)为7至10天。由于在初次免疫应答期间记忆B和T细胞的发展，随后暴露于抗原和免疫应答发展之间的潜伏期通常会更短。滞后期一般为1至3天；第二抗体反应的对数期发生在接下来的3到5天。如初次免疫反应所述，这些时间段将根据暴露途径、随后暴露的时间、抗原本身和抗原剂量而变化。虽然这一讨论并不针对特定的抗原，但它可以用作抗原暴露和下述某些免疫介导机制启动之间的潜伏期的参照点。

传统上与先天免疫系统相关的细胞(例如，巨噬细胞和树突细胞)有助于B和T细胞的活化以及适应性免疫反应的启动。这些细胞在上述各个阶段发挥作用，通常是免疫系统中最先暴露于抗原的细胞。当遇到抗原时，巨噬细胞和树突细胞吞噬抗原，这一过程也激活这些先天免疫细胞成为抗原呈递细胞。抗原呈递细胞，顾名思义，将抗原呈递至T细胞(参见下面的“T细胞的效应子功能”)并释放有助于B和T细胞募集、活化和增殖的炎症介质(例如，细胞因子和趋化因子)。活化的B和T细胞又释放炎症介质，导致补充和活化额外的免疫细胞，这些免疫细胞通过释放炎症介质进一步放大免疫反应。调节细胞和可溶性免疫调节介质(本报告中未讨论)在抑制免疫反应中发挥作用。Chaplin (2010)综述了免疫反应，包括讨论免疫系统的先天和适应性分支、与先天和适应性免疫系统相关的细胞以及炎症/免疫调节介质之间的相互作用。许多疫苗，特别是亚单位疫苗(如重组乙型肝炎和破伤风类毒素)，含有佐剂，有助于提高对疫苗的应答率，并有利于使用更少和更小的剂量(Coffman等人，2010年)。目前，两种佐剂(明矾如磷酸铝或氢氧化铝，以及ASO4，其由单磷酰脂质A和明矾组成)在美国被许可用于疫苗中。虽然许多佐剂的确切作用机制尚未完全了解，但推测明矾会延迟注射抗原的全身吸收，导致抗原以颗粒形式滞留在局部注射部位并达到高浓度(Tritto等人，2009年)。这进而导致先天免疫系统的细胞延长暴露于抗原的时间(Tritto等人，2009)。此外，明矾可以通过其对局部炎症体复合物的作用直接激活先天免疫系统的细胞(Coffman等人，2010)，导致炎症介质的释放和免疫反应的增强，如上所述。Coffman等人(2010年)的综述详细描述了临床批准的佐剂(包括明矾和ASO4)的作用机制。

免疫介导的机制

已经假设几种免疫介导的机制与组织损伤或与自然感染或免疫接种相关的临床疾病的发病机理有关。下面是对其中一些机制的简要描述。

T细胞的效应子功能

T细胞是在胸腺中发育的淋巴细胞的亚群。通过细胞表面标记的表达和炎症及免疫调节介质的产生进一步描述它们。两个T细胞亚群，CD8+和CD4+T细胞通过识别来源于抗原的肽而被激活。为了激活T细胞，这些肽结合到主要组织相容性复合物(MHCs)上，这些复合物表达在称为抗原呈递细胞。T细胞在免疫反应中具有多种功能。

CD8+T细胞在对抗原的反应中被激活，从而进入细胞的胞质溶胶。这些抗原被分解成肽。这些肽被呈递到CD8+与I类MHC分子结合后的T细胞。I类MHC分子在几乎所有有核细胞上表达(Harty等，2000)。CD8+T细胞表达一种T细胞受体(TCR )，结合肽I类MHC复合物。CD8+表达不同TCR的T细胞允许识别许多不同的抗原。专业抗原呈递细胞(例如，树突细胞)上的CD8+T细胞TCR与肽-I类MHC复合物激活CD8+T细胞随后对诸如病毒、胞质内细菌和原生动物的胞质感染作出反应(Harty等，2000)。活化的CD8+T细胞通过包括(1)释放含有成孔分子穿孔素的颗粒或(2)靶细胞上Fas受体的结合的机制诱导感染细胞的死亡(Harty等，2000)。这两种机制都在靶细胞中诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡。此外，活化的CD8+T细胞分泌细胞因子，细胞间通讯的关键分子，招募和激活巨噬细胞和中性粒细胞(Harty等，2000)。

与CD8+T细胞相反，CD4+T细胞主要在对细胞外抗原的应答中被激活，所述细胞外抗原被内吞或吞噬，分解成肽，并结合到专职抗原呈递细胞表面上的II类MHC分子上(Guermonprez等人，2002)。II类MHC分子在树突细胞、巨噬细胞、B细胞和活化的T细胞上表达。CD4+T细胞表达结合肽-II类MHC复合物的TCR。肽抗原-MHC复合物的识别激活CD4+T细胞抵抗多种抗原，包括但不限于细菌、寄生虫和蛋白质。活化CD4+T细胞通过分泌免疫调节细胞因子和其他可溶性介质来指导免疫反应的各个方面。这些炎症介质可以诱导B细胞经历免疫球蛋白(Ig)类别转换(例如，IgM到IgE)；为了支持CD8+T细胞的活性；募集和激活嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞；并下调免疫反应(Koretzky，2008；万和弗拉维尔，2009年)。CD4+T细胞的几种谱系已经确定了具有基于上述重叠和竞争效应的(Wan和Flavell，2009)。一个CD4+T细胞谱系被称为调节性T细胞，其功能是维持自身耐受和免疫稳态(Wan和Flavell，2009)。此外，一些CD4+T细胞可以通过CD8+T细胞(所述的机制诱导细胞溶解Soghoian和Streeck，2010年)。

总之，T细胞有助于建立和维持免疫反应，清除病原体，并维持自身耐受性。T细胞在许多疾病过程中发挥作用，包括但不限于类风湿性关节炎、1型糖尿病和哮喘(Wan和Flavell，2009)。

抗体和自身抗体的效应子功能

抗体是由末端分化的效应B细胞产生的抗原结合蛋白浆细胞。结合抗原的抗体来源于宿主生物体的抗体(即自身抗原)被称为自身抗体。自身抗体被认为是某些自身免疫性疾病的标志之一；然而，自身抗体的存在并不与疾病完全相关。已经在健康个体以及患有自身免疫性疾病的个体中检测到自身抗体(Elkon和Casali，2008；Zelenay等人，2007年)。自身抗体在疾病过程中发挥作用的机制与针对外来抗原(即非自身抗原)的抗体所使用的机制相同。这些包括但不限于调理、中和、补体激活、增加和恒定区(Fc)受体的参与。

抗原或表达靶抗原的病原体的中和是归因于抗体的一种效应机制。例如，抗流感病毒血凝素的抗体通过阻断病毒与靶细胞上受体的相互作用来中和病毒，从而防止感染(Han和Marasco，2011)。此外，虽然不能预防流感感染，但抗流感神经氨酸酶的抗体通过阻止病毒从感染细胞中释放来限制病毒的复制(Han和Marasco，2011)。这是疫苗诱导病原体特异性抗体，引发疾病保护的方式之一。然而，自身抗体对自身抗原的中和作用也可能导致某些自身免疫性疾病的发病。例如，在自身免疫性肺泡蛋白沉积症中发现了针对细胞因子粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的中和自身抗体，其特征在于功能障碍的肺泡巨噬细胞和功能受损的中性粒细胞(Watanabe等人，2010)。抗GM-CSF的自身抗体阻断了细胞因子与巨噬细胞上受体的相互作用，抑制了巨噬细胞和中性粒细胞上受体的成熟，导致吞噬作用、粘附、细菌杀伤和氧化爆发受损(Watanabe等人，2010)。

针对表面结合抗原的抗体可导致病原体或表达抗原的细胞的调理作用(包被)。例如，抗荚膜多糖的抗体肺炎链球菌导致细菌的调理作用和吞噬细胞对细菌的清除(Bruyn等，1992)。在促炎状态下，如抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎，调理作用可导致炎症持续存在(van Rossum等，2005)。例如，抗蛋白酶3 (PR3)和髓过氧化物酶(MPO)的自身抗体对中性粒细胞的调理作用有助于中性粒细胞的活化，导致其脱粒，进而导致血管损伤(van Rossum等人，2005)。

    抗体-抗原相互作用可导致补体激活(补体激活将在下一节讨论)。针对细菌的抗体会导致补体的激活，从而消除细菌(Bruyn等，1992)。类似地，星形胶质细胞表面表达的水通道蛋白-4与自身抗体的结合导致补体激活，导致质膜完整性的破坏和星形胶质细胞损伤(Cayrol等人，2009)。

    与抗原结合的抗体与Fc受体的结合可导致抗原或表达抗原的病原体或细胞的清除，或导致表达受体的细胞的活化。巨噬细胞上的Fc受体通过与抗体包被的细菌结合，允许巨噬细胞吞噬并杀死细菌。上面讨论的一个例子是肺炎链球菌通过针对荚膜多糖的抗体，导致细菌被巨噬细胞清除(Bruyn等，1992)。同样，如上所述，巨噬细胞表面表达的Fc受体的参与促进了抗PR3和MPO的自身抗体调理的凋亡中性粒细胞的清除(van Rossum等人，2005)。此外，如上所述，抗PR3和MPO的自身抗体对中性粒细胞的调理作用有助于中性粒细胞的活化。抗PR3和MPO的自身抗体通过自身抗体的恒定区与Fc受体的结合促进嗜中性粒细胞的活化，自身抗体的可变区(Fab)与同一细胞上的PR3或MPO结合(van Rossum等，2005)。

    自身抗体也具有增强靶抗原效果的能力。例如，在急性呼吸窘迫综合征中，自身抗体复合物白细胞介素-8 (IL-8)已被证明可增加IL-8诱导的中性粒细胞迁移(Watanabe等人，2010)。IL-8-自身抗体复合物与Fc受体的结合比单独与IL-8受体的结合更强烈地诱导IL-8诱导的中性粒细胞迁移(Watanabe等人，2010)。

如上所述，自身抗体在疾病过程中使用多种机制。抗原结合的自身抗体既能(1)与Fc受体结合，又能(2)诱导补体系统的激活。这些过程导致炎症细胞如嗜中性粒细胞和巨噬细胞的活化，并导致在自身免疫性疾病中起致病作用的促炎介质的产生。

补体激活

补体系统由30多种可溶性或膜结合蛋白组成。补体激活是一系列酶促反应的结果，导致炎症介质的产生，这些介质通过三种生理过程在宿主防御中发挥作用(Dunkelberger和Song，2010)。首先，补体激活通过产生膜攻击复合物（MAC）导致感染源的靶向裂解，MAC在病原体中形成膜穿透孔(Dunkelberger和Song，2010)。其次，补体激活通过补体调理素和吞噬细胞上补体受体的参与导致感染因子的调理作用，从而导致感染因子的清除(Dunkelberger和Song，2010)。最后，补体激活导致促炎性过敏毒素的产生，其作为血管扩张剂、细胞因子和平滑肌收缩的诱导剂；中性粒细胞的氧化爆发；以及肥大细胞释放组胺(Sarma和Ward，2011)。除了上述生理过程外，补体系统在B细胞的选择、维持和分化为血浆和记忆细胞以及CD4的启动中起作用+和CD8+T细胞(邓克尔伯格和宋，2010)。

三条途径—经典的， 植物血凝素，以及供选择的—导致补体激活和产生炎症介质，这些介质负责上述生理过程。这些途径在C3转化酶将补体成分C3切割成过敏毒素C3a和调理素C3b的地方汇合；从这一点，进一步的酶促反应产生额外的过敏毒素、调理素和MAC(格罗等，2008)。下面讨论这些途径。

当补体成分C1q与补体成分C1r和C1s复合物结合免疫复合物（由IgG或IgM抗体结合的抗原组成）时，经典途径就会启动(Rus等人，2005)。C1q还可以通过结合C-反应蛋白、血清淀粉样蛋白P、革兰氏阴性细菌壁和中枢神经系统髓鞘来启动经典途径(Rus等人，2005)。C1r和C1s的自催化激活导致涉及补体成分和的酶促反应，并产生结合形成转化酶的片段(Dunkelberger和Song，2010)。

当模式识别受体（PRRs），如甘露糖结合凝集素，与被称为病原体相关分子模式（PAMPs）的微生物中高度保守的结构结合时，凝集素途径就启动了(Dunkelberger and Song， 2010)。PAMPs可以在酵母、细菌、寄生虫和病毒的表面发现(Sarma和Ward，2011)。与经典途径类似，PRRs对PAMPs的识别导致涉及补体成分和的酶促反应，并产生结合形成转化酶的片段(Dunkelberger和Song，2010)。

当C3在病原体或其他具有中性或正电荷特性和/或支持活化C3结合的目标表面发生自发水解时，替代途径的启动就发生了(Holers，2008)。C3的改变形式，称为C3i或C3（H2O），可以结合因子B，而因子B又被因子D裂解，导致C3转化酶的产生((Holers，2008)。除了促进上述炎症介质的产生，替代途径还通过扩增环增加补体激活(Holers，2008)。当来自三种补体激活途径中任何一种的C3转化酶产生的C3b结合因子B时，扩增环被激活，因子B又被因子D裂解，导致进一步的C3激活(Holers，2008)。局部损伤的部位和补体调节蛋白表达的降低可以促进扩增环的接合(Holers，2008)。

过敏反应

超敏反应是对称为过敏原的物质的免疫介导反应，在大多数人群中不会产生不良免疫反应。“特应性”个体对过敏原产生免疫反应，导致花粉引起的花粉热或喘息，或某些食物引起的呕吐和嘴唇肿胀等症状。这些反应是在致敏暴露和再次暴露于过敏原后发生的，大致分为速发型或迟发型超敏反应。下文描述了过敏反应中涉及的被归类为速发型超敏反应的两种机制，包括严重的、潜在致命的、全身性的过敏反应，其发作迅速且被称为过敏反应。

免疫球蛋白E介导的超敏反应

    免疫球蛋白E介导的超敏反应的定义 迄今为止，引起速发型超敏反应的最常见机制涉及免疫球蛋白E (IgE )，被称为免疫球蛋白E–介导的超敏反应，其中过敏原特异性IgE抗体进行合成并与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE受体结合。随后过敏原暴露于受体结合的IgE导致IgE的交联、肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活以及炎症介质的释放(Simons，2009)。

    需要证据证明IgE介导的超敏反应在过敏反应中有效  阳性皮肤试验结果和/或血清中过敏原特异性IgE的存在表明患者对过敏原敏感，但单独不是IgE介导的反应或过敏反应的结论(Simons，2009)；同样，阴性试验也不能完全排除对过敏原的临床反应。检测过敏反应的介质，如组胺和类胰蛋白酶，可能有助于确认过敏反应的发作(Simons，2009)。然而，这些介质无法检测，所以医生必须依靠临床病史、反应的体征和症状来作出诊断(Sampson等人，2006)。

    被认为引起IgE介导的过敏反应的过敏原暴露的例子 许多过敏原与IgE介导的过敏反应的发展有关。这些物质包括食物(如牛奶、鸡蛋、花生、坚果、贝类、明胶)、食品添加剂(如一些着色剂、香料、酵母)、毒液(如昆虫叮咬)、乳胶和吸入剂(如动物皮屑和草花粉)(Simons，2010年)。

    我们名单上的不良事件被认为是由IgE介导的过敏反应 该委员会负责审查的疫苗中的抗原通常不会立即引起超敏反应（例如，乙型肝炎表面抗原、类毒素、明胶、卵清蛋白、酪氨酸）。然而，正如将在后续章节中讨论的，上述抗原偶尔会在某些个体中诱导IgE介导的致敏作用和随后的超敏反应，包括过敏反应。

补体介导的超敏反应

    补体介导的超敏反应的定义  速发型超敏反应的一个不太常见的原因是补体介导的超敏反应，例如，它涉及通过透析膜激活补体途径。补体激活产生过敏毒素C3a和C5a，它们与肥大细胞表面的补体受体结合，导致炎症介质的释放(Noone和Osguthorpe，2003)。

    需要证据证明补体介导的超敏反应  虽然过敏反应的临床病史、体征和症状通常用于诊断过敏反应，但测量炎症介质，如组胺、胰蛋白酶、激肽和缓激肽，可能有助于确认过敏反应的发生(Sampson等人，2006；西蒙斯，2010)。在过敏反应发作期间或发作后不久，C3a和C5a(两者均可增加血管通透性和平滑肌收缩)的急性升高有助于推断补体介导的超敏反应是过敏反应发作的作用机制。

    暴露被认为是导致补体介导的过敏反应的例子  少数物质与补体介导的过敏反应的发展有关。这些蛋白包括透析膜、人蛋白（如输血或其他血液产品）、免疫复合物和过度硫酸化的硫酸软骨素污染的肝素(Noone和Osguthorpe，2003；西蒙斯，2010)。

    我们列表中的不良事件被认为是由补体介导的过敏反应   引起的委员会负责审查的疫苗中包含的抗原和潜在抗原通常与补体介导的过敏反应无关。

免疫复合物

    当以足够的浓度存在时，抗原和抗体产生大的复合物，称为免疫复合物，其可通过补体激活和Fc受体的参与导致炎症级联的启动，并通过在肥大细胞和嗜中性粒细胞激活时释放血管活性因子导致血管通透性增加(Gao等人，2006；马尔贝克和达伦，2007年；Mayadas等人，2009年；鲁宾和Benveniste，1985年；沃拉纳基斯，1990年)。此外，在寒冷的温度下，在体外，一些抗体可以从血清中沉淀出来；他们被称为冷冻球蛋白(泰德斯基等人，2007年)。免疫复合物可以包括IgM类风湿因子和针对病原体的抗体(泰德斯基等人，2007)。免疫复合物会导致病理损伤和疾病。

需要得出免疫复合物在临床病例或动物模型中起作用的证据

在将症状复合物归因于免疫复合物的作用之前，首先需要证明它们的存在。这可以在血浆中进行，使用诸如Raji细胞测定法或酶联免疫吸附测定法的测定法来检测与平板结合的C1q的结合，或寻找红细胞上的免疫复合物，该免疫复合物将复合物转运到肝脏，在那里它们被库普弗细胞摄取(Bellamy等，1997；克罗克德等人，1991年；Kohro-Kawata等人，2002年；钟等，1997)。当组织活检可用于或需要用于诊断目的时，证明受影响组织中的免疫复合物也是有用的。显示IgG和补体级联早期成分共定位的免疫组织化学用于证明免疫复合物的存在。为了得出特定抗原负责免疫复合物形成的结论，有必要表明该抗原存在于组织中抗体沉积的位点，或者存在于血浆中的循环免疫复合物中。没有必要显示完整抗原的存在，因为血清和组织蛋白酶可以消化抗体结合位点内未受保护的大部分抗原(Durkin等人，2009)。因此，抗原的阴性研究可能被认为是不确定的，因为只有一小部分抗原可能残留并且可能不容易被检测到(即，针对该抗原的抗体可能被靶向到该抗原先前被消化的部分)。

被认为是由免疫复合物引起的临床症状或疾病的自然感染、疫苗或药物暴露的例子

有几种情况下会发生免疫复合物介导的组织损伤。

• 乙型肝炎感染的特点是伴有许多并发症。结节性多动脉炎发生在慢性肝炎患者中，被认为是由包括病毒抗原和特异性抗体的免疫复合物介导的(Cacoub和Terrier，2009)。
• 一些药物过敏可导致血清病，这是一种免疫复合物疾病，复合物沉积在关节、胸膜或心包和肾小球中，引起局部、通常可逆的炎症(Naguwa和Nelson，1985)。
• 系统性狼疮的特征是循环、皮肤、胸膜和心包中的免疫复合物。当免疫复合物存在于肾小球中时，它们会引起肾小球肾炎，这是该疾病的一种严重表现。狼疮中的靶抗原似乎是循环免疫复合物中的凋亡碎片，以及肾脏中的捕获和组织抗原(穆尼奥斯等人，2010)。在狼疮中，补体成分C1q的抗体可以与组织结合的免疫复合物结合，使其难以清除复合物，并增加随后的炎症。
• 类风湿性关节炎是一种以IgG(类风湿因子)和环瓜氨酸肽抗体为特征的疾病。这两种抗体都被认为增强了受影响组织(主要是关节)的炎症(Conrad等人，2010；Wegner等人，2010年)。在小鼠模型中，已经证明了抗体介导的类风湿性关节炎的增强；在人类疾病中，这个模型仍然是推测性的。
• 链球菌感染表现出许多抗体介导的后遗症。特别是，关节炎和肾小球肾炎被认为是循环免疫复合物沉积在关节和肾小球的结果，引发了炎症级联反应(Rodriguez-Iturbe和Batsford，2007)。这些情况是自限性的，因为一旦链球菌抗原被消除，免疫复合物就停止形成。
• 在许多患者中，丙型肝炎的特征在于冷球蛋白的存在，冷球蛋白被认为是与丙型肝炎病毒抗原的抗体结合的类风湿因子(Sansonno等人，2007)。众所周知，这些冷球蛋白很难治疗，它们会导致多个器官损伤。

我们列表中的不良事件被认为是由免疫复合物引起的

尚不清楚这种机制在疫苗接种后报告的任何不良事件中是否有效。值得注意的是，疫苗诱导的免疫复合物和随后的免疫复合物介导的症状通常应该是短暂的。随着疫苗抗原被抗体或分解代谢消除，特异性抗体不再产生，炎症过程消退。由于病毒复制，只有活疫苗具有持续长期生产抗原的潜力；非复制疫苗的抗原可能在几周内消失。最能提示免疫复合物介导的症状的不良事件是那些与乙型肝炎疫苗相关的事件，因为已知在自然感染过程中针对病毒抗原产生的抗体可形成损伤诱导复合物。然而，没有数据证明含有乙肝表面抗原的免疫复合物。

组织反应(发热和癫痫)

导致热性惊厥发展的机制包括炎性介质引起的发热和发热的影响，以及炎性反应对神经元兴奋性的影响。现在公认的是，热性惊厥有明显的遗传易感性成分。

炎症介质引起的发热

发热是对一系列外部和内部致热刺激的生物反应(Avner，2009)。外源性致热刺激包括细菌毒素和其他微生物代谢产物(如革兰氏阴性菌细胞壁释放的脂多糖)。内在致热刺激包括抗原-抗体复合物和补体系统的活化成分，其中任何一种都可能是由微生物感染或微生物抗原免疫引起的。

这些致热刺激诱导单核细胞、巨噬细胞和其他炎性细胞将致热细胞因子(例如，IL-1α、IL-1β、TNF、干扰素)释放到循环中。这些细胞因子直接或间接地作用于下丘脑视前区体温调节中心的特殊神经元，诱导一系列前列腺素的产生，从而提高宿主的体温调节设定值，从而导致核心体温的升高。

发热和炎症反应对神经元兴奋性的影响

发热诱发癫痫发作的具体机制尚不清楚。众所周知，温度的变化可以改变大脑中的某些离子通道，并可能导致异常或同步的神经元放电和癫痫发作(Shibasaki等人，2007；托马斯等人，2009年)。此外，发热引起的过度换气和由此引起的碱中毒也可能在癫痫发作诱发中起作用(Schuchmann等人，2006)。此外，关于长期热性惊厥后星形胶质细胞中炎症反应的作用的动物数据正在出现。已有研究表明，发热性癫痫发作后会诱导IL-1β的合成，并且在未成熟和成年啮齿类动物中均具有有效的促惊厥作用(Dube等人，2010)。炎症介质在癫痫发生中的作用尚未完全了解，这是一个研究热点。最近，Balosso等人(2008)表明，在癫痫发作的动物模型中，IL-1β在神经胶质细胞和神经元中过度表达。这种炎症机制具有促惊厥效应，并可能影响神经元兴奋性的变化(Balosso等人，2008)。发热诱导因素(例如，IL-1β)可能会在未成熟的大脑或遗传易感的个体中引发癫痫发作(Heida等人，2009；Nakayama，2009)。

遗传学和热性惊厥

热性惊厥是遗传和环境因素共同作用的结果，多基因遗传是最常见的遗传方式。流行病学研究表明，13-37%的热性惊厥儿童有热性惊厥家族史，4%有癫痫家族史(Offringa等人，1994；Sadleir和Scheffer，2007年)。在同卵双胞胎中，符合率更高(Corey等人，1991；坪井，1987)。

虽然在大多数热性惊厥患者中尚未发现特定的易感基因，但在某些家族中以常染色体显性方式遗传的几个易感基因位点已经被发现(Audenaert等人，2006；Hedera等人，2006年；约翰逊等人，1998年；库格勒等人，1998年；Nabbout等人，2002年；中山等人，2000，2002，2004；Peiffer等人，1999年；Poduri等人，2009年；华莱士等人，1996年)。其他遗传因素也被认为是发烧和癫痫易感性之间的联系。在发热性癫痫发作的儿童中已经发现了钠通道（如剪接位点变异SCN1A）和伽马氨基丁酸A受体基因的突变(Petrovski等人，2009；萨德莱尔和谢弗，2007年；Schlachter等人，2009年)。

分子拟态

分子拟态是外源因子(外源抗原)和自身抗原之间的序列和/或构象同源性，导致最初针对外源因子并与自身抗原反应的抗体和T细胞产生组织损伤和临床疾病。分子拟态作为一种可以导致病理损伤和疾病的机制已经在几个动物模型中得到证实，最显著的是小鼠和兔的实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)(old stone，2005)。

得出分子拟态在临床病例或疾病动物模型中有效的结论所需的证据

对得出有助于疾病的临床病例或动物模型的分子拟态的结论来说，以下因素是必不可少的:(1)易感宿主，其遗传背景和适应性免疫应答允许出现自身反应性免疫，(2)暴露于表达与自身抗原免疫相似的抗原的外源性物质，和(3)宿主对外源性物质的免疫应答，该免疫应答与生物学相关的宿主组织结构交叉反应，并导致组织损伤和临床疾病。

证明一种特定的人类自身免疫疾病是由于分子拟态是有问题的(艾伯特和因曼，1999；罗斯和麦凯，2000年)。必须记录暴露于外源性抗原和疾病发展之间的现实和一致的时间关系。在自然暴露于病原体的情况下，这可能是困难的，在这种情况下，感染可能是亚临床的，使得不可能定义精确的时间关系。

外源物质和自身抗原之间的线性氨基酸序列同源性或甚至相似的构象结构不足以证明分子拟态是疾病的致病机制。存在许多这样的同源性，其中绝大多数与生物学相关的自身免疫现象或实际的人类疾病无关(艾伯特和因曼，1999)。

在暴露于外源物质后发现组织特异性抗体反应本身也不能证明分子拟态是疾病的病理机制(艾伯特和因曼，1999)。自然发生的和感染后的交叉反应抗体和T细胞都是相对常见的，并且最常见的不是病原性的(Fujinami等人，2006)。交叉反应抗体也可能继发于非特异性组织损伤（以及随后产生的其他隐匿的自身抗原的表达），而不是原发于组织损伤本身。此外，在某些情况下，在某些动物模型中，表达抗原与自身蛋白具有免疫交叉反应的病毒感染实际上可以预防自身免疫性疾病(Barnett等人，1996；藤波等人，2006年)。

交叉反应抗体的体外证明和抗原-MHC复合物对T细胞的激活都不能证明病原拟态。体内致病性自身免疫攻击还需要证明抗体与补体级联激活的局部结合，适当的共刺激T细胞信号和细胞因子的激活，和/或生物学相关组织部位中其他致病性效应机制的参与。

自然感染、疫苗或药物暴露的例子被认为是由于分子拟态引起的临床病症或疾病

虽然分子拟态在选定的动物模型中是一种成熟的机制，但它与人类自身免疫疾病的相关性在大多数情况下仍有待令人信服地证明。尽管如此，还是有一些实验证据(艾伯特和因曼，1999；藤波等人，2006年；Rose和Mackay，2000)提出或暗示了这种机制在某些人类自身免疫性疾病中的作用，这些疾病包括：

• 与A组链球菌感染相关的风湿热；
• HLA B27相关脊柱关节病和几种抗原志贺氏菌，耶尔森氏菌，和克雷伯氏菌细菌；
• 多发性硬化症和接触几种不同的病毒；
• 胰岛素依赖型糖尿病和柯萨奇病毒B4；和
• 脱髓鞘疾病和乙型肝炎:

•      髓鞘碱性蛋白(MBP)和乙型肝炎病毒聚合酶(HBVP)之间的氨基酸同源性已有报道(Fujinami和Oldstone，1985)。此外，给兔子注射与MBP共有的HBVP免疫表位导致了EAE样疾病、抗MBP抗体和T细胞反应性(Fujinami和Oldstone，1985)。然而，乙型肝炎感染与脱髓鞘疾病的发展无关。此外，重组疫苗含有乙型肝炎表面抗原，而不是乙型肝炎病毒聚合酶。

在以急性运动轴突神经病(AMAN)为特征的格林-巴利综合征(GBS)亚型中发现了分子拟态作为引起临床自身免疫性疾病的可能机制的一个例子。大约四分之一的GBS患者有过空肠弯曲杆菌相比之下，只有1-2%的控制(Kuwabara等人，2004；里斯等人，1995年b)。空肠弯曲杆菌 与GBS的其他亚型相反，感染与阿曼最为相关(Griffin等人，1996；Visser等人，1995年)。

在空肠弯曲杆菌 肠炎后发生AMAN的患者中，发现IgG自身抗体和补体与周围神经轴索膜中的GM1神经节苷脂特异性结合(Hafer-Macko等，1996；所罗门和威廉森，2003年；威廉森和由纪，2002年)。这些患者通常受益于血浆置换，并且随着临床病程的改善，他们的抗GM1自身抗体滴度降低(格林-巴利综合征研究组，1985)。相比之下，没有合并AMAN的空肠弯曲杆菌 肠炎患者不会产生GM1自身抗体(Ogawara等人，2000；里斯等人，1995年a)。

    外周神经中的GM1神经节苷脂抗原在结构上与某些梭菌属菌株表面表达的GM1样脂寡糖(LOS)结构的末端四糖相同。空肠弯曲杆菌 从患有AMAN的患者中分离的细菌(Aspinall等人，1994a，b；Lee等人，2004年；普伦德加斯特等人，1998年；Yuki等人，1993年，2004年)这表明，AMAN中与神经元神经节苷脂结合的自身抗体可能是与空肠弯曲杆菌 脂寡糖抗原的免疫交叉反应的结果。

在20世纪90年代，从牛脑组织中提取的神经节苷脂制剂或分离的GM1偶尔被用作各种神经障碍的治疗剂，并且这些患者中的一些发展为具有抗GM1 IgG自身抗体的临床AMAN(Illa等人，1995)。

空肠弯曲杆菌 感染导致抗GM1自身抗体的产生以及这些抗体与神经根和体内临床疾病的交叉反应性通过相关疾病动物模型的发展进一步加强。用表达GM1样LOS表面结构的空肠弯曲杆菌 免疫的兔产生高滴度的抗GM1 IgG抗体、肢体无力和AMAN的组织病理学特征（包括沉积在腹根轴突、节间轴索和Ranvier淋巴结）(Moran等人，2005；Susuki等人，2003年，2004年；Yuki，2005；Yuki等人，2004年)。

我们列表中的不良事件(AE)被认为是由分子拟态引起的

我们委员会正在考虑的一些疫苗不良事件与人类自身免疫性疾病(即关节炎、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、中枢和外周神经系统脱髓鞘疾病)具有相同的症状，这些疾病的分子拟态已被假设。然而，委员会发现很少的临床证据（例如，挑战/再挑战），诊断证据（如存在抗原或相关免疫复合物影响组织），或实验证据（例如，体外证据交叉反应T细胞来自组织损伤的网站）可能符合分子模仿的假设和罕见的选定病例报告。例如，正如将在随后的章节中更详细讨论的，Poirriez (2004)报道了抗核抗体(ANAs)的吸收，所述抗核抗体(ANAs)分离自发展为狼疮的单一乙型肝炎免疫患者，其被高浓度疫苗抗原吸收，表明疫苗抗原和自身抗原之间的模拟。本研究中没有检测未免疫的抗核抗体阳性或其他对照，其他人随后也没有报告这一发现。根据文献回顾，分子拟态未被证实是导致疫苗接种后不良事件发生的机制。

抗原持久性

    在典型的免疫反应中，攻击性抗原被有效地去除或中和，这降低了免疫刺激，并最终导致免疫反应的下调。相反，对持续抗原的持续免疫反应可导致持续炎症和组织损伤，这可导致自身肽的释放和/或先前耐受的自身反应性T细胞的激活。抗原持续存在的时间取决于几个变量:(1)激活免疫系统的抗原或抗原决定簇是来自复制性病原体还是来自瞬时或间歇存在的非复制性来源；(2)病原体的生命周期，假设它是抗原或抗原决定簇的来源；和(3)抗原来源的解剖学和细胞(细胞内或细胞外)定位。

自然感染、疫苗或药物暴露的例子被认为是由于抗原持续存在而导致的临床症状或疾病

最容易理解的抗原持续存在的原因是病原体的复制。在许多感染中，随着病原体被免疫系统完全清除，病原体衍生抗原的量通常在开始时增加，然后减少。在免疫受损的个体中，无论是由于原发性(遗传)还是继发性(获得性；例如，通过化疗)病因，病原体以及因此病原体衍生的抗原可能比它们在免疫活性个体中持续更长时间或达到更高水平。不管什么原因，消除病原体的能力降低或延迟的后果通常(但不总是)包括目标组织处更严重的病理或更长的病程。一些人可能无法从体内根除病原体。

抗原持久性的另外两个原因是病原体的重新激活和持续感染。一些病原体在宿主细胞内持续存在，但没有引起免疫反应，在稍后重新出现，或产生一个抗原库，可能随着时间的推移缓慢释放。控制持久性、延迟和重新激活的机制是目前积极研究的主题。

继发于持续感染或病毒再激活的抗原持续存在的例子包括乙型肝炎和水痘带状疱疹病毒，这些将在后面的主题中讨论。与抗原持续存在相关的传染病的第三个例子是免疫重建炎性综合征，它是人类免疫缺陷病毒(HIV)患者对长期持续存在的抗原的免疫反应的升级，这些患者同时感染了分枝杆菌、巨细胞病毒，隐球菌、单纯疱疹病毒等等。炎症性疾病的症状是在患者开始高活性抗逆转录病毒治疗后出现的，该治疗允许患者T细胞功能的重建以及随后对共感染因子的免疫反应。

需要证据来断定抗原持久性在病毒感染的临床病例或动物模型中是有效的

当疫苗是活的减毒病毒时，疫苗衍生的抗原存在时间更长。疫苗病毒，作为完整的病原体，被认为在宿主体内持续数周，这与裂解产物、重组或灭活的全疫苗的更短暂的存在形成对比，后者持续更短的时间。关于此处抗原持久性的讨论，请参考从第77页开始的持续性病毒感染和病毒再活化章节。在少数情况下，有实验或临床证据(例如，来自组织损伤部位的交叉反应性T细胞的体外证据)与抗原持续存在的假设一致。根据文献回顾，抗原持续存在是导致疫苗接种后少数不良事件发生的可能机制，但仅限于活病毒疫苗。

表位扩散

表位扩散是一个过程，其中最初对一个表位特异的T细胞反应扩散到不相关的表位。最初的免疫反应，如CD4 T细胞反应，是针对一种抗原的。初始免疫反应的慢性组织破坏导致额外表位的产生，这些表位成为免疫反应的靶标(Vanderlugt等，1998)。新的靶标不同于原始靶标(Vanderlugt等人，1998)。表位扩散可能是由于靶抗原与细胞内自身抗原的复合物。其结果可能是一种最初由外源性抗原触发的自身免疫反应，但随后发展为针对自身抗原的持续自身免疫反应(Davies，2000)。

自身反应/旁观者激活/高反应

自身反应性可由自身抗原的表达和免疫识别产生，所述自身抗原已被一些外源因子(例如，反应性化学或病毒成分的结合)修饰，使得它们对免疫系统来说是外来的。当转化剂被去除时，对这种新抗原的反应将停止。例子包括正常蛋白质的药物修饰、半抗原-载体复合物和正常细胞成分的氧化修饰。

在旁观者激活中，存在对外源物质的强烈或夸大的免疫反应，该外源物质诱导局部组织炎症和对其他正常未受影响细胞的刺激。这种炎症可导致正常隔离的自身抗原的释放。炎症可导致先前休眠的自身反应性Th1细胞的非特异性激活，然后对新释放的自身抗原作出反应。

细胞因子增加

细胞因子是一组参与细胞间通讯的分子。他们被归类为淋巴因子， 白细胞介素，以及趋化因子，基于它们的功能、细胞来源和作用靶点。当先天免疫系统、适应性免疫系统或两者都对病原体做出反应时，细胞因子激活免疫细胞产生更多的细胞因子，并改变组织中常驻细胞的功能。

细胞因子环境有助于T细胞分化为一个或另一个亚群。T细胞过度分化为一个或另一个亚群可能损害限制自身反应性的稳态和调节机制。

细胞因子增加的例子

通常，细胞因子分泌的控制受到调节机制的控制。然而，在某些情况下，调节机制崩溃，过多的免疫细胞(包括先天免疫系统和适应性免疫系统的免疫细胞)被激活，导致局部组织和器官损伤以及全身症状。这种全身性的细胞因子过度分泌被称为细胞因子风暴。它可能伴随着感染或其他类型的大规模免疫激活，包括细菌性脓毒症、禽流感、急性呼吸窘迫综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和巨噬细胞激活综合征(Sriskandan和Altmann，2008；希珀-克拉维茨，2009年；黄和袁，2006年；横山等人，2010年)。在许多上述疾病的活动期，发现促炎细胞因子水平增加，或抗炎细胞因子分泌减少。

尽管委员会不知道任何疫苗接种后全面爆发细胞因子风暴的报告，但风疹、人乳头瘤病毒或乙型肝炎免疫接种后可能会出现更微妙的促炎和抗炎细胞因子失衡(阿尔巴兰等，2005；加西亚-皮涅雷斯等人，2007年；Pukhalsky等人，2003年)。此外，个体独特的免疫遗传组成可能会使该个体在免疫刺激(如微生物感染或疫苗施用)后易患夸大的细胞因子失衡。

我们列表中的不良事件被认为是由于细胞因子增加

在审查委员会所考虑的疫苗和AE组合的相关文献时，没有发现直接或间接支持细胞因子过度分泌作为一种作用机制的证据。

超抗原

    超抗原是一种微生物表达的决定簇，可以绕过T细胞受体信号通路，直接激活大量T细胞。一个例子是TSS-A/B毒素葡萄球菌的和链球菌所导致的中毒性休克综合症。超抗原可激活高达20%的循环T细胞(李等，1999)。委员会没有发现任何证据支持超抗原刺激免疫反应是正在考虑的任何疫苗不良事件的有效机制。

病毒活动

病毒感染会在受影响的个体中引起一系列症状。这些症状中的一些可归因于直接或原发感染、持续性病毒感染和病毒再活化。

直接或原发感染

例如，水痘的原发性感染会导致水痘（水痘），表现为发烧、不适、无精打采，以及在不同的进化阶段出现由囊泡、结痂和斑疹组成的皮疹(Whitley，2010)。并发症包括继发性皮肤感染、心肌炎、肾炎、肺炎、中枢神经系统受累(急性小脑共济失调、脑炎)和出血性疾病(Whitley，2010)。

同样，“暂时性多关节炎和多关节炎(风疹引起)很少发生在儿童身上，但在青少年和成人中很常见，尤其是女性。脑炎(1:5，000例)和血小板减少症(1:3，000例)是并发症”(AAP，2009c)。

麻疹感染的急性并发症包括中耳炎、哮吼和肺炎(Gershon，2010)。每1，000名感染麻疹病毒的人中约有1人发展为急性脑炎(AAP，2009b)。此外，“在美国，每1，000例报告病例中有1到3例出现死亡，主要由呼吸和神经系统并发症引起”(AAP，2009b)。

持续性病毒感染

一些病毒能够在几乎所有个体中引起永久性、潜伏性感染，疱疹病毒和逆转录病毒是最著名的例子。如下文所述，这种潜伏病毒可以重新激活，产生新病毒。

对于其他病毒，一些受感染的个体无法清除病毒感染。持续感染的典型例子是乙型肝炎病毒(HBV)。“超过90%的围产期感染的婴儿将发展为慢性HBV感染”(AAP，2009a)。1至5岁受感染的儿童中有10%至20%成为慢性感染，而急性感染的成人中约有5%发展为慢性HBV感染(Koziel and Thio，2010)。发生急性HBV感染的免疫抑制患者或潜在慢性疾病患者发生慢性感染的风险增加(AAP，2009a)。然而，这里需要注意的是，乙肝疫苗不是活病毒疫苗，因此不会感染接受者。

病毒复活

急性感染后，当病毒在体内某处保持休眠或潜伏状态，随后在那里重新出现时，就会发生感染的再活化。水痘带状疱疹病毒(VZV)在初次感染期间在背根神经节、脑神经神经节和肠神经节中建立潜伏期(Gershon等人，2008)。再激活导致带状疱疹(带状疱疹)，其特征为具有皮区分布的单侧水疱爆发，有时伴有局部疼痛(Whitley，2010)。

归因于含有减毒活病毒的疫苗的病毒活性

诸如本报告中考虑的减毒活病毒疫苗(减毒活流感病毒、冷适应流感病毒、VZV、MMR)可以通过相同的机制引起一些相同的效果，因为疫苗是活的。如下文进一步详述的，这些效应最常发生在免疫力受损的患者中。例如，与天然水痘病毒不同的水痘疫苗病毒已从免疫受损儿童的支气管肺泡灌洗液和肺活检中回收，所述免疫受损儿童在接受水痘疫苗后出现肺炎和皮疹作为原发感染(Galea等人，2008；Kramer等人，2001年；Levy等人，2003年；Sharrar等人，2001年；沃特斯等人，2007年)。作为病毒再激活的例子，以前接种过疫苗的儿童出现带状疱疹甚至脑炎，然后从中回收疫苗株病毒(Chan等人，2007；Chouliaras等人，2010年；Iyer等人，2009年；Levin等人，2003年)。这些儿童中的一部分，但不是全部，后来被证明免疫功能低下。这些实施例中的要点是，观察到的副作用是自然感染的并发症，疫苗病毒的因果作用通过分子技术的分离或鉴定来证明，通常是从无菌的部位分离或鉴定。

注射相关的不良事件

上述一种或多种机制可能在委员会审查的疫苗接种后许多不良事件的发展中起作用。然而，委员会认为导致三种不良事件(复杂区域疼痛综合征、肩周炎和晕厥)的机制是一种潜在的不良事件，即各种注射疫苗引起的针头直接损伤，不一定归因于疫苗的成分。这些不良事件的机制描述如下。

复杂区域疼痛综合征

受伤后影响一个或多个肢体的部分或全部的慢性严重且经常烧灼样疼痛定义为复杂区域性疼痛综合征(CRPS)。疼痛通常伴有皮肤变色、局部水肿、患肢皮肤温度波动、异常性疼痛(通常不会疼痛的刺激引起的疼痛)和异常出汗(Bruehl，2010)。据称，涉及皮肤神经支配改变、交感神经系统功能障碍、局部炎症和可能的心理因素的机制在CRPS的发展中起作用。

皮肤神经支配改变

导致CRPS的一连串事件被广泛认为是神经创伤造成的。大鼠远端神经针刺损伤导致感觉神经元密度降低，类似于CRPS患者的发现(Bruehl，2010)。此外，据报道，CRPS患者的汗腺和毛囊周围的表皮神经密度较低，神经分布异常(Bruehl，2010)。

交感神经系统功能障碍

受影响区域的皮肤变色和皮肤温度波动表明CRPS的交感神经系统也参与其中(Bruehl，2010)。在一些CRPS患者中，交感神经系统活动的增加与自发性疼痛和痛觉过敏的增加有关(Bruehl，2010)。此外，创伤后疼痛纤维上肾上腺素能受体的表达(在动物研究中)提供了一种机制，由此交感神经系统流出可以触发疼痛信号(Bruehl，2010)。

发炎

使用皮质类固醇治疗的CRPS患者症状的改善表明炎症是CRPS急性期发展的一个促进因素(Bruehl，2010)。神经损伤可诱导伤害性纤维释放促炎细胞因子和神经肽(Bruehl，2010)。已经从CRPS患者的血清、脑脊液和疱液中分离出水平升高的促炎细胞因子(Bruehl，2010)。促炎细胞因子可导致血浆丢失增加，导致局部水肿(Bruehl，2010)。此外，据报道，某些主要组织相容性复合体在CRPS患者中的表达频率明显较高，进一步支持炎症是一种机制(Bruehl，2010)。

心理因素

最初，由于对CRPS的病理生理学了解甚少，其症状学也不寻常，因此被认为是纯粹的心因性疾病(Bruehl，2010)。虽然不再考虑纯粹的心因性模型，但心因性因素可能在CRPS的发展中起作用。在一项患者自我研究中，通过增加抑郁水平来预测更大的CRPS疼痛强度(Bruehl，2010)。此外，CRPS患者的心理压力与免疫功能改变有关(Bruehl，2010)。心理因素会影响所有相关的机制。

综合机制

虽然独立研究和讨论了据称有助于CRPS发展的机制，但假设这些机制是相互关联的(Bruehl，2010)。检验这一假设的研究还有待进行。

三角肌滑囊炎

特发性或损伤引起的疼痛、僵硬和肩关节活动受限定义了三角肌滑囊炎。三角肌滑囊炎表现为肩关节疼痛和僵硬，活动受限(Anton，1993)。病理检查显示受影响的肩部有炎症过程。在三角肌粘液囊炎患者的囊活检标本中观察到生长因子、基质金属蛋白酶和细胞因子的沉积增加(Brue等人，2007；Dias等人，2005年)。此外，磁共振成像和关节造影显示肩关节和滑膜异常，肱骨韧带和关节囊增厚提示炎症(Brue等人，2007)。虽然可能是罕见的事件，但注射疫苗的针头损伤对法氏囊的直接创伤(与针头内容物无关)可能导致炎症细胞的活化和募集，从而导致三角肌滑囊炎的症状。

昏厥

由于流向大脑的血液减少而导致的意识丧失被称为昏厥。晕厥的发病机制因突发事件而异。由疼痛或情绪触发引起的晕厥，如见血或注射疫苗或通过注射进行治疗，称为反射性晕厥更具体地说血管迷走性晕厥(van Dijk等人，2009年)。血管迷走性晕厥的病理生理学尚未完全阐明；然而，自主神经系统对血流的控制是复杂的。注射疫苗导致交感神经系统刺激的初始增加(Arthur和Kaye，2000)。交感神经系统刺激的增加导致心率和动脉压增加(Grubb，2005)。动脉压的增加导致压力感受器的激活和来自主动脉弓的传入信号经由迷走神经的传递，导致副交感神经系统的刺激和通常在意识丧失前30至60秒经历的恶心、眩晕、面部苍白、头晕和上腹部不适的发展(Fenton等人，2000；Wieling等人，2009年)。在生理上，对副交感神经系统的刺激会导致心率和动脉压的降低，从而导致流向大脑的血流量的减少和意识的丧失

凝血和高凝状态

不管损伤的类型如何，对血管壁的损伤都会导致内皮细胞和血小板的刺激或活化，并导致血栓或血凝块的产生。作为对损伤的反应，两种细胞类型都增加了细胞表面粘附分子P-选择素的表达(Green，2006)。通过与P-选择素的相互作用，中性粒细胞、单核细胞和血小板在损伤部位形成血栓(Green，2006)。从受损内皮细胞和血小板分泌的额外蛋白质的相互作用增强了血小板对血小板的聚集，导致有利于纤维蛋白形成的血小板-白细胞聚集体的形成(Green，2006)。

纤维蛋白的产生是由血管壁损伤引发的一系列酶促反应引起的。这个级联反应的关键成分是组织因子(TF)，它以可溶形式和跨膜蛋白形式存在(Shantsila和Lip，2009)。TF在血管壁损伤和内皮下组织暴露于血液时被激活(Shantsila和Lip，2009)。单核细胞是TF的主要来源，可以刺激内皮细胞表达TF，从而增加表达该因子的组织供应(Shantsila和Lip，2009)。

上述级联反应始于由循环因子VII和TF组成的复合物的形成，导致因子VII的激活和因子VIIa的产生(Sidhu和Soff，2009)。TF因子VIIa复合物继续级联反应，最终生成丝氨酸蛋白酶凝血酶(Green，2006)。凝血酶激活整合素(这些介导血小板聚集和凝血级联的其他因子)，并进一步激活血小板，导致血小板激活剂的产生(Sidhu和Soff，2009)。此外，凝血酶切割纤维蛋白原以产生纤维蛋白单体(Sidhu和Soff，2009)。

单核细胞除了产生TF外，还通过其他机制促进血栓前效应。单核细胞与血小板的结合诱导单核细胞上整合素的表达，增强其与血小板的相互作用(Shantsila和Lip，2009)。在炎症过程中，T细胞对单核细胞的刺激诱导基质金属蛋白酶1和3的表达，这是斑块不稳定的因素(Shantsila和Lip，2009)。单核细胞可以激活凝血因子X，该因子负责凝血酶的产生(Shantsila和Lip，2009)。

少数蛋白质促进了凝血级联反应的调节。在血浆中循环的蛋白C被丝氨酸蛋白酶凝血酶及其辅助因子凝血酶-凝血调节蛋白激活(Rezaie，2010)。活化蛋白C通过蛋白水解降解凝血酶生成所必需的促凝血辅因子而发挥抗凝作用(Rezaie，2010)。辅因子蛋白增强活化蛋白C的作用(Anderson和Weitz，2010)。此外，丝氨酸蛋白酶抑制剂抗凝血酶通过灭活凝血酶以及级联反应中的其他酶来调节凝血级联反应(Rodgers，2009)。

在患有遗传性(例如，抗凝血酶缺乏症，因子V Leiden)或获得性(例如，肥胖症，妊娠)高凝状态的个体中，参与上述凝血级联反应及其调节的酶的功能被改变或缺乏，导致过度凝固(Anderson和Weitz，2010)。过度凝血会导致血栓形成、心肌梗死和中风(Anderson and Weitz，2010)。

易感性增加

流行病学和机械学研究表明，大多数对疫苗有不良反应的人都有先存的易感性。这些易患病体质的存在可能有多种原因——基因变异(人类或微生物组DNA)、环境暴露、行为、疾病干预或发育阶段，仅举几例——所有这些因素都可能相互作用，如图所示图3-1.

这些不良反应中的一些是特定疫苗特有的，而另一些可能不是。这些素质中的一部分在接种疫苗之前是可以检测到的；其他人，至少在当前的技术和实践下，则不然。此外，不良事件的发生通常是导致易感性的潜在疾病的第一个迹象。

最容易理解的疫苗相关不良反应是在获得性或遗传性免疫缺陷的个体中发生由疫苗病毒本身引起的侵袭性疾病(如脑膜脑炎和关节炎)，这些个体接受活疫苗如VZV、MMR和口服脊髓灰质炎疫苗。虽然随着新生儿严重联合免疫缺陷筛查的引入，此类感染的发生率可能会降低，但疫苗相关疾病的发生可能会引发对免疫缺陷的认识(Galea等人，2008；Ghaffar等人，2000年；Kramer等人，2001年；Levy等人，2003年)。侵袭性疾病也可通过先前在健康状态下接受这些疫苗的个体中的病毒再激活而发生，但这些个体随后变得免疫低下，例如，由于化疗而导致他们后来发展为癌症或白血病(Chan等人，2007；Levin等人，2003年)。并非所有患有侵袭性疾病的个体都表现出公认的免疫缺陷，即使从患者体内回收了疫苗病毒(Iyer等人，2009;莱文等人，2008年)。这导致了两种假设:要么免疫活性个体可以从疫苗病毒获得侵袭性疾病，要么对这些患者的进一步评估将揭示以前未被认识到的免疫缺陷。

图3-1现在和过去的环境暴露。

许多不良事件似乎是免疫介导的。过敏反应就是一个明显的例子。在一些经历过敏反应的患者中，触发抗原可以通过后续检测来识别。已知的触发抗原包括鸡蛋和明胶。但是，即使已知触发抗原，如鸡蛋或明胶，也不清楚为什么有些人会出现过敏反应，而绝大多数人不会。其他免疫介导的不良反应的机制有很多，包括分子拟态、免疫复合物的形成、不适当的细胞因子反应、抗原持久性和表位扩散，如上所述。在这里，疫苗副作用诱发因素的证据开始出现。一些影响免疫反应的基因变异已经被确认。Reif等人(2009)证明了ICAM-1、CSF-3和IL-4的基因变异与天花高反应性疫苗的更严重的不良反应相关。最后，再激发病例(每次注射相同疫苗后，患者出现特定不良事件的病例)也表明了免疫反应改变的作用。如上所述，仍有许多工作要做，以阐明和制定策略来记录导致个体患者不良反应的免疫机制。

年龄也会影响对疫苗不良反应的易感性，因为生理发育，特别是免疫和神经系统的发育，会持续一生。一些人假设所谓的关键时期其中对一系列暴露的不良反应更有可能发生(IOM，2006)。幼儿比大龄儿童更容易发生热性惊厥(Waruiru和Appleton，2004)。这种类型的基本原理导致日本人在三十年前将全细胞百日咳疫苗的免疫接种延迟到儿童满2岁(Gangarosa等人，1998)。性别也可能是一个因素。例如，女性对天花疫苗的局部反应原性低于男性(Talbot等人，2004)，但对炭疽疫苗的反应原性高于男性(Pittman，2002)。

在一些代谢脆弱的儿童中，接种疫苗可能是导致这些儿童暴露其潜在基因型的非特异性“最后一根稻草”。最近发现，在接受全细胞百日咳疫苗后发展为脑病的大多数儿童在SCN1A中具有突变，这与Dravet综合征或儿童期严重肌阵挛性癫痫有关(Berkovic等人，2006；麦金托什等人，2010年)。虽然疫苗似乎有可能通过引起高烧来引发这些儿童的症状，但特定的疫苗抗原似乎不会改变疾病的进程。相反，随后的表型可能是由多种其他发热诱发因素促成的(McIntosh等人，2010；Wiznitzer，2010年)。同样，Yang等人(2006年)报告了一系列七个病例，其中患有未诊断或管理不当的代谢或内分泌疾病的儿童在接受各种免疫接种后数小时内出现急性代谢危象。其中2名儿童患有肾上腺增生，对静脉输液和糖皮质激素及盐皮质激素有反应。

这份已知的易感性因素清单并不是决定性的或详尽的。相反，我们假设，通过流行病学研究确定易感人群和探索潜在的易感机制，继续研究所谓的疫苗相关损伤，委员会将提供对这些和其他机制的更深入的了解，并将确定更多有助于疫苗易感性的因素。

大脑发育的变化

该委员会的具体任务是评估疫苗可能改变神经元发育的证据，从而导致由慢性脑病、线粒体疾病或其他潜在疾病引起的“继发性自闭症”或“自闭症特征”。¹一些人认为，疫苗可以通过炎症反应或免疫系统的觉醒来改变神经系统的发育。最肯定的是，科学进步已经显示了免疫系统和神经系统之间的发展和信号传递的共性。

人类中枢神经系统的发展还不完全清楚，但某些原理已经确立。发展以可预测的顺序发生，顺序越早，某些事件的时间安排就越可靠。例如，神经管的闭合总是在妊娠28天之前完成。营养因素，如叶酸缺乏或在此“关键时期”暴露于丙戊酸等毒素，可预见地产生神经管缺陷。

神经系统的发育受遗传控制，并不完全了解，但它显然是一个高度复杂的过程，其中从子宫开始与环境的相互作用可能会改变发育过程。可能改变大脑发育的因素包括母亲、胎儿和婴儿营养；感染；毒素；血管损伤；直接创伤；和社会环境的各个方面，此外还有调节发育的关键基因的突变。

神经系统的发育包括神经板和神经管的形成，随后是神经元前体的增殖，然后神经元前体必须迁移到它们在神经系统中的最终位置，在那里它们与其他神经元和神经胶质细胞建立功能性连接。神经元元件最终相互作用形成功能性神经回路。基本上，组成这些回路的所有神经纤维束在出生时就存在，但它们在功能上并不活跃，因为无髓鞘轴突的传导速度很慢。纤维束的髓鞘形成过程以有序的顺序发生，在生命的最初几年最为显著，但持续到第四个十年。当神经纤维(轴突)被髓磷脂包裹时，脉冲传导的速率急剧加快，使神经回路变得功能活跃。此外，突触(形成神经回路的连接)继续以可变的速率形成，在不同但可预测的时间内在大脑的不同部分达到峰值。这些神经回路表现出可塑性，它们是人类行为的主要基础。神经发育的基本刺激不一定是身体上的；社会和情感剥夺是公认的发育受损的原因。

___________

1国家疫苗伤害赔偿计划要求委员会考虑的不良事件列表可在以下网址找到:http://www . IOM . edu/~/media/Files/Activity % 20 Files/Research/VaccineAdvEffectReview/Working-List-of-AEs-January-10 . pdf.

很明显，在许多不同或明显的点上电路的中断可能产生相似的表型。这些机制可能是结构性的，涉及轴突、神经体或树突的不正常发育或损伤，也可能是功能性的，意味着神经元相互通讯的神经递质或其受体异常，或意味着正常回路缺乏适当的刺激。这种破坏背后的过程可能是遗传的或后天的。

重要的是要记住，遗传病不需要在出生时就表现出来。基因表达在整个生命过程中受到调控，许多基因仅在特定时间在特定组织中选择性表达。某些发育序列似乎或多或少由基因组严格编码，而其他序列则更具可塑性，更易受环境影响。当考虑正常和异常大脑发育的模式时，这些变量都是相关的。

动物模型对理解影响大脑的疾病过程非常有帮助，特别是当这些过程表现为结构或运动变化或癫痫发作时。分子遗传学的进步已经允许基因被完全敲除，暂时敲除，或者通过点突变创造更温和的表型(低型)。基因功能的各种操作已经导致对复杂的基因-基因和基因型-表型相互作用的更好理解。通常在小鼠中产生的转基因模型允许研究人类基因功能，尽管是在不同的物种中。然而，没有一种动物拥有人类所有的行为，尤其是没有一种动物拥有与人类等同的语言。虽然动物的某些行为已经与人类的表型进行了比较，但这种类比总是不完美的，可能会产生误导。

孤独症

孤独症， 自闭症谱系障碍，以及未特指的广泛性发育障碍包含具有共同神经行为表型的多样化儿童群体，第一学期(孤独症)将用于包含以下讨论中的所有这些实体。儿童精神病学家Leo Kanner在1943年首次创造了这个术语；从那时起，不同的自闭症诊断标准和概念被提出并被接受，它们还在继续发展。目前心理疾病诊断和统计手册，第四版，文本修订(DSM-IV-TR)定义了最广泛用于诊断自闭症和自闭症谱系障碍的标准。该标准要求儿童在三个领域表现出障碍：语言、社会互动、有限的兴趣或重复的行为。关键特征包括在出生后第三年前出现表现型。在大约三分之一的病例中，之前看起来正常发育的儿童表现出退化的迹象。然而，这些孩子中的大多数可能没有事先接受专家评估。在其余大多数情况下，发育从未被评估为正常。

自闭症是一种复杂的行为表型，其神经病理学基础正开始被理解。包括功能和结构成像研究(Anagnostou和Taylor，2011年)和神经病理学在内的多项证据表明，神经连接的异常模式是自闭症谱系障碍的特征(Schipul等人，2011年；Wass，2011)。自闭症表型可以由训练有素的临床评估人员使用各种工具进行定义(Dover和Le Couteur，2007)，特别是自闭症诊断观察表(ADOS) (Lord等人，1989)和自闭症诊断指数-修订版，它们被广泛接受为研究的标准。这些仪器已经在许多，但绝不是全部，对这种综合征的研究中使用。管理ADOS测试所需的专门培训并不普遍可用。可变诊断标准的使用是对新兴自闭症文献解释的一个主要挑战。在考虑纵向趋势时，这一点尤其重要，因为随着时间的推移，采用了不同的标准。诊断标准的变化，伴随着社会对这种诊断的接受程度的提高，近年来接受这种诊断标签的儿童人数也显著增加。同样重要的是要认识到自闭症经常伴有共病，如腹部症状、睡眠障碍、癫痫发作、情绪障碍和攻击性障碍。

   基因变异是许多自闭症病例的原因；在多达25%的自闭症谱系障碍患者中，可以识别出特定的基因或基因位点(Eapen，2011；迈尔斯，2011)。自闭症儿童的兄弟姐妹患自闭症的几率要高得多，其中同卵双胞胎的几率最高(Ronald and Hoekstra，2011)。自闭症儿童的家庭成员被发现有表达语言的变异，这表明了一些先天的神经变异。几种单基因疾病与自闭症有关，包括结节性硬化症、FMR-1(脆性X)、肌营养不良症、苯丙酮尿症、Rett障碍(MECP2突变)、唐氏综合征和氧化磷酸化缺陷(Miles，2011)。最后提到的，通常被称为线粒体疾病，是高度可变的多系统疾病，其复杂的表型通常包含自闭症谱系(Frye和Rossignol，2011)。在其他情况下，已经建立了与已知在调节神经连接中至关重要的基因的联系，如神经球蛋白和神经纤维蛋白(Sudhof，2008)。发育中的大脑，特别是在怀孕早期，似乎也会受到环境的损害，包括丙戊酸和母亲的风疹感染，这可能导致后代的自闭症和其他发育障碍(Landrigan，2010年)。这种子宫内接触可能通过改变调节神经系统发育的基因表达来发挥作用(杜福尔-Rainfray等人，2011年)。如果在怀孕后期经历，这些暴露不太可能导致自闭症，因此支持脆弱性窗口的概念。在某些情况下，抗胎儿脑蛋白的母体抗体也可能有牵连，这就提出了其他免疫因子如细胞因子的可能作用的问题(Goines和Van de Water，2010)。越来越多的文献描述了至少一部分患有自闭症障碍的患者的尸检脑中的炎症变化(Pardo等人，2005)，尽管许多这些炎症迹象在许多其他神经退行性疾病中也增加了。大多数自闭症谱系障碍病例的病因仍不清楚。

因为自闭症的诊断或识别时间与许多疫苗的施用时间一致，所以已经提出了关于两者之间潜在病因学关系的问题。在解释现有数据时有几个挑战。在潜在的诱发事件(如接种疫苗)和自闭症发作之间建立时间关系是很困难的，因为在大多数情况下，确定该综合征的发作日期是不精确的(尽管有一部分儿童从报道的正常发育急性退化)。由于大多数儿童在出现症状后不会迅速(如果有的话)恢复正常的发育模式，因此无法获得再次挑战的数据。

建立一个机械联系也是一个挑战，因为还不知道自闭症的已知原因是如何导致这种表现型的。几种遗传疾病的鼠模型具有自闭症特征，尽管这些模型永远无法复制完整的人类表型，但它们增加了进一步的证据，即参与大脑发育的基因功能的破坏可能导致自闭症谱系障碍(ey等人，2011)。新生Lewis大鼠感染博尔纳病毒(Hornig等人，2001年)产生了一种行为表型，其特征等同于人类自闭症。值得注意的一个事实是，出生后感染疫苗靶向的感染因子，包括麻疹、腮腺炎和风疹，并不导致自闭症，尽管先天性风疹综合征儿童有自闭症特征的报道(Chess，1971)；一项研究报告了使用数学建模和流行病学数据得出的结论，即MMR免疫接种与美国2001-2010年期间大量先天性风疹综合征和相关自闭症病例的预防相关(Berger等人，2011)。有报道称，患有急性脑病疾病的儿童会出现自闭症综合征。DeLong等人(1981)描述了三个这样的孩子，其中一个有单纯疱疹感染的证据。未发现发病原因的两名儿童已完全康复。其他报告描述了一名14岁女孩(Gillberg，1986)和一名11岁男孩(Ghaziuddin等人，2002)在单纯疱疹病毒性脑炎后出现的自闭症综合征。上述案例不典型，因为自闭症的发病年龄在5至14岁之间；两名患有围产期单纯疱疹病毒性脑炎的儿童在儿童早期出现自闭症(Ghaziuddin等人，1992年)。另一组14名患有自闭症的儿童中，有三名儿童的症状出现在疟疾发作后。然而，鉴于疟疾在该系列的发源地坦桑尼亚很常见，这不一定被视为机械关系的证据(Mankoski等人，2006)。一份报告描述了一名9岁男孩，他表现出与抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体阳性脑炎相关的迟发性自闭症变化；他在单克隆抗体治疗后康复(Creten等人，2011)。

前述文献表明，传染性或炎性病因可能是一些自闭症病例的基础，尽管所描述的大多数病例不符合目前自闭症障碍的诊断标准，因为它们起病较晚。其他研究表明，先天免疫系统的功能障碍是一些自闭症病例的成因。Vargas等人(2005年)描述了一种独特的炎症变化模式，该模式发生在尸检时获得的脑组织和来自确诊为自闭症的活着的患者(Zimmerman等人，2005年)的脑脊液中，使用合适的对照和DSM-IV标准。Herbert (2005)提出，自闭症儿童早期经常报告的大脑较大可以用白质的炎性扩张来解释，这也可能导致中枢神经系统连接异常。最近审查了支持自闭症和神经免疫障碍概念的证据(Theoharides等人，2009)。

至少，在将自闭症归因于疫苗接种之前，排除与这种表型的已知关联是重要的。这些包括大脑的宏观和微观结构异常(Casanova，2007年)，特别是小柱状结构(Casanova和Trippe，2009年)以及特定的染色体和单基因缺陷，包括各种代谢障碍和炎症或感染性前脑。

动物模型的贡献

实验动物已经被研究了几十年，作为了解正常生理和疾病发病机理的一种手段。在这段时间里，很明显，动物模型可能非常有用，或者没有信息，这取决于要解决的问题。

感染

当传染性生物侵入非人类宿主并在其中复制时，人类和非人类宿主之间可能有许多相似之处。特别是，抗体反应看起来非常相似，通常靶向感染因子的相同抗原表位。同样，组织和细胞的抗原性通常是相似的，因此可以在动物模型中确定人类抗体的致病或保护潜力。微生物控制和根除的细胞机制也常常是相似的，微生物逃避宿主防御的机制也是如此。

然而，人类和实验动物对微生物感染的反应存在多种差异。动物感染模型中的一个主要问题是，并非所有的传染性生物都会感染所有的宿主；对于病毒和其他细胞内病原体来说，这尤其是一个问题，因为细胞进入通常是通过一种特定的受体实现的，这种受体可能存在于一个物种中而不存在于另一个物种中。影响对微生物反应的第二个问题是受感染动物中组织相容性分子的表达。组织相容性分子在物种之间和该物种的个体之间是不同的；它们在几乎所有组织和免疫细胞上表达。如果组织相容性分子能与微生物抗原结合，就能增强对该微生物的免疫反应。实验室研究通常集中于特定品系的小鼠或大鼠，因此不能模拟人类群体的遗传多样性，无论是在免疫分子如组织相容性分子方面，还是在细胞代谢的其他方面。

由于上文讨论的人和动物模型之间的差异，在感染动物模型中进行的任何观察都需要在人类宿主中得到证实。尽管如此，动物研究提供了对所有身体组织取样的机会，并确定微生物入侵的程度和可能与人类宿主对应的细胞靶标。对微生物制剂的免疫反应的研究包括疫苗研究，这些研究也受到上面讨论的关注。动物和人类疫苗研究的一个常见区别是，实验室动物疫苗研究可能包括不用于人类的佐剂。

已有疾病的宿主的免疫反应

众所周知，与健康个体的反应相比，具有遗传性或获得性免疫功能异常的个体对微生物感染和疫苗的反应不同。一些啮齿动物模型存在遗传性免疫缺陷或自身免疫。其中一些模型在遗传病变或疾病的机制和/或表型方面模拟了人类的状况。因此，有可能询问遗传损伤或随后的疾病过程是否使宿主对特定的抗原攻击更易(或更不易)受影响。这样的研究可以提供重要的信息，这些信息必须在人类身上得到证实。同样，动物模型的一个优点是可以探索体内的所有组织，包括那些在活体中无法研究的组织。

与接种疫苗后不良事件的相关性

在疫苗研究中，动物模型有多种用途。有可能研究身体的每个组织的微生物入侵和微生物引起的或免疫介导的损伤。Fukuda等人(1994年)在仓鼠麻疹模型中确定，麻疹病毒可以在迷路中复制，这为麻疹感染引起的耳聋提供了潜在的解释，并为接种减毒麻疹疫苗后的耳聋提供了生物学机制。如上所述，用于显示麻疹病毒在迷路中复制的技术代表了动物模型的优势；显示麻疹病毒在迷宫中复制的技术不会在活着的人类患者身上进行。

有了动物模型，就有可能研究特定的遗传缺陷或先存状况是否会减弱、增强或改变对感染因子或微生物抗原的免疫反应，或者微生物或抗原攻击是否会加剧先存状况或揭示遗传缺陷的其他未被认识到的后果。

有可能在疫苗抗原和自身抗原之间寻找分子拟态，尽管由于组织相容性分子的多样性，抗体水平的模拟比T细胞水平的分子拟态更有可能转化为人类的情况。如果在动物模型中发现了分子拟态，它仍然需要在人类中得到证实。

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