Lessons from ancient pathogens
古老的传染病和微生物可以用来解决当代的疾病
SCIENCE 1 Aug 2024 Vol 385, Issue 6708 pp. 490-492 DOI: 10.1126/science.adk0584
对古代微生物的研究可能会揭示当代对疾病的脆弱性。吉尔·勒·缪西特在1349年描绘的14世纪黑死病是由鼠疫耶尔森菌.
图片:吉勒·勒·穆伊西特/布里奇曼
已故人类的骨骼及其基质，如保存的牙菌斑(牙结石)和生物分子，如DNA，代表了过去许多不可见方面的档案。特别是，骨骼个体的分子研究捕捉了人类宿主、环境、动物、植物和病原体之间的相互作用(HEAPP)(1, 2)。当古基因组学的工具，如古代DNA (aDNA)分析，与各种团体和学科的广泛合作和观点相结合，并融入转化科学时，这种研究可以超越丰富过去的知识，并与当代社会相关。例如，当保持在伦理参数范围内时，这种研究可以直接为理解当今和潜在的未来疾病风险提供信息，包括疫情防备和公共卫生响应，甚至产生新的疗法(3–5)。
古基因组学的最初方法进展，如高通量DNA测序，主要集中在疾病史上。来自这些研究的见解包括确认感染的古老性，例如，感染的存在结核分枝杆菌复杂的(MTBC)在欧洲接触之前就在美洲(6)。与一些人类最灾难性的流行病和大流行相关的病原体，例如鼠疫耶尔森菌(瘟疫)和14世纪的黑死病，也被证实了。由于不完整的历史证据，以及大多数急性感染不会在骨骼上留下可识别的或独特的(诊断)标记，它们的原因仍然非常模糊。
但是，随着古基因组学的成熟，先进的方法已经与更广泛的解释背景相结合——比如在过去的社会、政治和经济体系中——产生了新的问题。许多人着眼于在当时的社会和生态背景下重建病原体的特定属性。原本看不见的疾病动态也正在被研究。例如，研究人员正在探索过去病原体的遗传性、毒性、共病可能性和耐药机制，以及这些如何影响人类宿主和被人类宿主影响。这些影响包括特定文化的行为和社会身份及系统，如社会分层、不平等和结构性暴力(7)，这些都会影响感染率和传播，以及疾病和死亡。
例如，基因组-现象方法已经开始揭示在某些大流行期间，如1918年由甲型H1N1流感病毒引起的疫情流感(8)。现象组代表由基因、蛋白质和代谢物以及环境之间的相互作用产生的生物体的物理特征。对死于这些流行病的人的骨骼的生物考古学分析表明，先前存在的条件极大地影响了他们的虚弱(9)。然而，这些分析，目前是回顾性的，不能确定潜在的机制。
最近，从保存的人类组织中测序的病毒基因组显示了1918年疫情的流感病毒株中隐藏的基因组变异(8)。事实上，RNA聚合酶基因的突变可能使病毒能够更好地逃避人类免疫反应并引起感染。结合生物考古学和基因组学证据表明病毒在整个疫情持续适应人类，这不仅可以部分解释疫情期间的差异虚弱，而且可以部分解释第二波感染期间的较高死亡率。当应用于当代人群时，这些发现要求重新关注决定毒力的内在(人类)和外在(病原体)因素的实验研究。它们还可以用于完善疫情应对季节性流感的准备策略和公共卫生干预措施，重点是缓冲具有特定先存疾病的脆弱亚群，并监测RNA聚合酶基因变异。这是因为现在传播的季节性流感病毒可能直接源于1918年疫情病毒(8)。
更早的时候，黑死病期间多达一半的北非人和欧亚混血儿的暴露和随后的死亡可能产生了人类免疫基因的强烈选择，如果这些基因提高了人类的存活率Y.鼠疫感染。结合功能的古基因组数据Y.鼠疫实验确定了一种曾经有利的遗传变异体(rs2549794 ),该变异体也与自身免疫性疾病(如克罗恩病)的风险增加有关，这些疾病正在引起公众健康关注(10)。尽管鼠疫不像疫情流感那样代表当代公共卫生威胁的水平，但其选择性遗产所代表的潜在权衡却代表了这一水平。因此，古老的病原体动力学可能是某些自身免疫性疾病以及其他慢性退行性疾病(CDDs)的当代生物学脆弱性分布的基础，其方式仍有待了解。
古基因组学方法也正在与合成生物学融合，以产生新的临床相关化合物。例如，一类新的细菌代谢物，称为古呋喃，已经从细菌基因簇中合成绿菌属物种由旧石器时代(约330万年至12000年前)骨骼上的牙结石重建而成3)。有趣的是，绿菌属物种在当代人类口腔微生物群中并不常见；它们可能来自洞穴中的水。这种古生物技术方法并不局限于口腔微生物群:它可以应用于其他古代元基因组，如古代粪便或土壤中的元基因组。因此，这种去除方法代表了一个发现潜在临床相关天然产物的令人兴奋的机会。事实上，将计算生物学的进步与古基因组数据集相结合，已经从尼安德特人和丹尼索瓦人的蛋白质组中识别出可能有潜力作为抗生素的肽(4)。
重现发生在我们祖先身上的化学反应可能对人类健康有额外的直接好处。这些发现丰富了农业前、工业前和抗微生物前微生物组的组成和功能的重建。人们越来越多地认识到处于生态失调(一种有害的群落失衡)和不健康状态的微生物群之间的复杂相互作用。对于CDDs，如心脏代谢疾病，尤其如此。但是，为了能够识别哪些相互作用是造成生态失调和伴随病理的最直接原因，哪些是根本的、最终的原因，需要深入的时间纵向分析，并且可以揭示治疗和预防的机会。因此，将古代微生物组与生物考古学和考古学数据相结合，使研究人员能够测试“不匹配”或进化不一致(11)。该理论提出，当代与古代(例如旧石器时代和新石器时代)人类生态之间的差异，包括微生物组，是许多疾病的最终原因，包括CDDs，如肥胖。因此，揭示细菌机制和人-细菌相互作用如何随着重大生态和生存变化(如农业集约化和抗菌剂的出现)而变化，可能对最大限度地发挥针对某些cdd中菌群失调的新兴疗法的功效至关重要。
高度情境化的古基因组学研究也可以揭示大流行起源的过去生物社会条件。这可能有助于确定新出现的传染病可能起源的潜在当代和未来条件。这些包括共同进化协会，人畜共患病，特定的经济和生态条件，以及HEAPP相互作用。一个有效的途径是在同一健康框架中增加HEAPP互动的时间深度(2)。同一健康联合当代人类、动物和生态系统健康发展疾病预防策略。例如，对老鼠考古样本的古基因组学分析揭示了老鼠的地理分布和种群历史Y.鼠疫在其他人畜共患病中，受气候和人类生态、经济(例如，贸易网络)和疾病传播模式(12)。当代鼠源性病原体，如汉坦病毒和螺旋体，继续对人类健康构成重大风险，因此记录这些古代不可思议的动态对于理解老鼠的疾病风险如何随着气候变化和全球化的加剧而波动具有预测价值。
类似地，将病原体基因组数据与生物考古学、地球化学和考古学证据联系起来，也揭示了古代人畜共患病在人与人和动物之间的传播途径中意想不到的复杂性。其中包括远在欧洲殖民化之前，海豹在南美洲传播MTBC教(6)。综上所述，这些途径的古老性和复杂性应增强对MTBC在人类之间传播进行更精细的公共卫生监测的紧迫性，特别是在生物和社会弱势群体中，以及在更广泛的家畜和野生动物中。此外，同一健康框架表明，古基因组学不仅有望识别已确定的人畜共患病，也有望识别新出现的传染病(2)。在博物馆存档和考古的动物标本中记录常见的人畜共患病病原体——以及那些具有人畜共患病潜力的病原体——的新技术尤其有前途，例如在中世纪英国红松鼠中识别出导致麻风病的病原体。在这些病原体的历史或考古背景下对其进行带时间戳的检测，增加了理解局部到全球流行病学过程的时间深度和维度，这对于定制公共卫生干预措施非常重要。
对古代病原体和微生物的古基因组学研究也必须考虑伦理问题。对于涉及过去和当代人类的研究尤其如此。一个具有伦理后果的实际问题是，与较高数量的人类组织样本相比，公布的古代病原体基因组数量不成比例地低。这发生在很大程度上独立于骨骼个体环境的aDNA筛选研究中:几十个个体人类牙齿或骨骼可能被破坏性采样以恢复一些微生物DNA序列。虽然其他类型的数据，如人类DNA，可以从这些样本中回收并应用于人类群体遗传学研究，但这种比例失调的出现部分是因为骨骼对大多数急性感染不敏感，使得不清楚哪些个体可能产生病原体aDNA。DNA回收也受到限制，因为aDNA分子是片段化的、降解的，并且相对于背景环境污染物而言丰度较低。尽管一些病原体在某些底物中可能更丰富，如牙结石中的口腔病原体，但为了产生高质量的古代病原体基因组，通常需要一个额外的劳动和成本密集型步骤，称为靶向序列富集。
至关重要的是，考虑情境化信息的研究使研究人员能够假设骨骼个体中可能存在哪些病原体。这使得采样更有可能产生病原体DNA读数，从而减少浪费。具体来说，综合历史、人种志、人种史、生物考古学、考古学、古流行病学和本土知识应始终如一地用于独立表明骨骼个体中可能存在哪些病原体，尽管随着时间的推移，这变得更具挑战性。此外，尽管一些后代群体和权利持有人可能对不加区别地筛选感兴趣的病原体的样本密集型方法感到满意，但其他人可能会拒绝这种方法。因此，有必要让后代社区和权利持有人参与古基因组学研究(13, 14)。
尽管已发布的数据集可能并不总能满足古代病原体的研究，但它们可以用来避免新的或进一步的破坏性分析。然而，当重新利用与已故人类相关的已发布数据时，尤其是当个体来自近期和文化上相关的人群时，需要谨慎。这部分是因为新的研究可能会超越后代社区、版权所有者和最初生成数据的任何研究人员之间的协议界限(13, 14)。研究人员还必须考虑在公开数据的同时保护后代群体的遗传隐私和对其生物分子遗产的权威(3, 13, 14)。随着可免费获得的基因数据集及其与合成生物学的潜在整合的增长，生物勘探和商业开发(生物剽窃)可能越来越多地代表伦理问题(15)。因此，生成和使用古基因组和古代病原体数据集的研究人员应该与后代社区和权利持有人合作，在重新利用数据和生物勘探时，遵循围绕许可和利润分享的道德、公平的研究实践。
感谢
作者感谢E. Nelson和J. Buikstra的深入讨论。
参考文献和注释
1
Hey people!!!!!
Good mood and good luck to everyone!!!!!
孟博士关于疫苗我还有几点疑问，需要请教您，请问1.初次接种狂犬疫苗，同时也是暴露后延迟4个月左右接种狂犬疫苗 需要一起打免疫球蛋白吗？
2.初次打疫苗，也延迟了一段时间再打的狂犬疫苗，没有打免疫球蛋白，我还有发病的风险吗？
3.当时我的暴露的确是三级暴露，如果那只狗真的有狂犬病，我延迟打疫苗（初次免疫）并且在没有处理伤口没有打狂犬病免疫球蛋白的情况下，延迟打完狂犬疫苗后一个月没发病是否就绝对安全了呢？
4.是不是无论多严重的暴露，无论有没有打免疫球蛋白，无论有没有清理伤口，即使当时确实感染了狂犬病，只要打完狂犬疫苗一个月后没发病就不会再发病了？
感谢孟博士，我会持续宣传疫苗网的，谢谢您，祝您身体健康！
1.这个时候，打蛋白意义不打；也许此时想起来了，可以做个暴露前接种；
2.最后1针疫苗接种后，人还活着就无风险；
3.同2
4.同2
您好!以下几个问题希望得到解答。
1.接种四针法或者五针法后疫苗有效期都是些从最后一针开始算吗？
2.接种加强针后疫苗有效期也是从最后一针开始算吗？
3.如果加强针后有六个月绝对有效期。那为什么五针法（看作两针预防，两针加强，还多了一针）的绝对有效期只有三个月呢？
4.经过高危性行为后多久能检测出艾滋病呢？要检测什么项目？
5.艾滋病患者如何进行狂犬疫苗接种？
问题有点多，但还是希望老师能稍微细心解答！全是我真心所想，所害怕，所担忧，所经历的。谢谢。
1.我不反对这个说法；
2.同1
3.我不相信保护期只有6个月，肯定远超6个月
4.现在就去测，3个月后再去测一次，双阴性，可以排除这次暴露
5.按照流程接种疫苗，不差钱，测抗体后，决定是否加强