莱姆病

莱姆病是一种由某些种类的蜱传播的细菌感染，在美国是一个日益严重的问题。1977年，在康涅狄格州的老莱姆发现一系列病例后，首次被描述为“莱姆关节炎”，这种疾病在东北部和中西部偏上地区最为常见，但美国各州都有报道。[一][二]每年大约有20，000个新病例被报道，而专家指出真实的发病率可能是三倍甚至更多。[三]2014年，莱姆病病例数量在向疾病控制和预防中心(CDC)报告的主要全国应报告疾病中排名第七，尽管超过90%的病例仅在10个州发现。(列表中其他更常见的报告疾病包括衣原体、淋病、丙型肝炎、梅毒、沙门氏菌病和艾滋病毒/艾滋病。)[四]

第一个也是唯一一个获得许可的莱姆病疫苗是由史克公司(现在的葛兰素史克公司)开发的。这种疫苗分三次注射，有一种不同寻常的作用方式:当蜱虫以人类宿主为食时，在细菌进入人体之前，它刺激抗体攻击肠道中的莱姆病细菌。在注射了所有三剂疫苗后，这种疫苗在防止莱姆病感染方面有大约78%的有效性。

这种名为“聚合物疫苗”的疫苗于1998年获得许可。到2002年，史克比查姆公司已经将其撤出市场，巴斯德梅里埃康诺特公司决定不为其自己的莱姆病候选疫苗申请许可，尽管该疫苗已经在三期临床试验中证明了其有效性。如今，还没有预防莱姆病的疫苗，近期也不太可能有任何疫苗获得许可。莱姆病疫苗的首次亮相和随后的退出对未来疫苗的开发和使用有着持久的影响。

疾病传播和症状

莱姆病是由伯氏疏螺旋体  细菌，通过被感染的黑腿蜱(在东北部，这些有时被称为鹿蜱)的叮咬传播给人类，最初从老鼠身上获得疾病。细菌从受感染的蜱虫传播到人类身上可能需要几个小时——通常超过一天——但蜱虫的体型很小，很容易在身体上被忽略，这使得这种传播有时间不受阻碍地发生。[五]它们通常只有大头针的大小，可以在不被注意的情况下咬人。

莱姆病最常见的症状是“靶心”或“目标”皮疹，在大多数情况下都会出现。皮疹在接触蜱后3至30天内开始出现在蜱叮咬的部位，通常会持续几天变大。当莱姆病确诊后，医生会开出抗生素进行治疗。如果这种疾病得不到治疗，在暴露后的几周内会出现其他症状:额外的皮疹；关节疼痛和肿胀；刺痛；头晕心悸；剧烈头痛；以及面部肌肉张力丧失(被称为贝尔麻痹)。

如果疾病超过这一点仍未得到治疗，关节炎就会发展。约60%感染未得到治疗的患者会出现这种情况，并会导致关节肿胀和剧烈疼痛。此外，多达5%的莱姆病患者未接受治疗，会出现慢性神经问题。这些可能发生在传播后几个月甚至几年。

即使经过治疗，一些患者仍然会出现莱姆病的症状。更常见于在感染过程中进一步确诊的患者，这些症状被称为治疗后莱姆病综合征。

疫苗许可、推荐和首次使用

为了应对美国日益增长的莱姆病病例报告——从1982年到1996年，报告的病例数量增加了32倍——史克比查姆公司开发了LYMERix，并于1998年获得许可。许可的产品是一种重组疫苗，含有一种来自大肠杆菌的外表面蛋白(OspA) 伯氏疏螺旋体细菌。在获得许可之前，6478人在临床试验期间接受了18047剂疫苗。在接受至少一剂疫苗后的30天内，最常见的不良事件包括注射部位的疼痛或反应、关节痛、肌肉痛和头痛。其中，只有注射部位的疼痛和反应在疫苗接受者中比在安慰剂接受者中发生得更频繁。[六][七]

该疫苗的效力试验表明，在接种全部三剂疫苗后，预防莱姆病的有效率为78%。它还被证明在预防无症状病例方面100%有效，在无症状病例中，个体会感染该疾病并产生抗体，但不会出现任何症状。

根据临床试验数据，免疫实践咨询委员会对疫苗提出了许可性建议。“许可建议”是指不将疫苗添加到儿童或成人免疫计划中，如针对常见儿童疾病(麻疹、风疹、流感等)的疫苗。).取而代之的是，这种疫苗被认为只用于有特定疾病风险因素的个体或群体。

莱姆病疫苗被考虑用于生活或工作在莱姆病高发地区的15至70岁的个体。不建议很少接触蜱患严重地区的人接种疫苗。

在1998年至2000年7月31日期间，分发了大约150万剂疫苗。[八]

许可后监测、安全性研究和诉讼

与所有疫苗一样，对莱姆病疫苗进行了许可后监测，包括对疫苗不良事件报告系统(VAERS)的报告进行分析。[有关获得许可后疫苗安全性监测的更多信息，请参见我们文章的“后续步骤:批准和许可”部分疫苗开发、测试和监管.]

VAERS是一个开放的系统，接受任何人关于接种疫苗后不良事件的报告，包括卫生保健提供者、疫苗接受者及其亲属、疫苗制造商和律师。未经仔细分析，不应使用VAERS数据:例如，有人可能报告说，他们在接种疫苗后三天出现头痛。然而，这并不是确凿的数据:头痛可能是疫苗接种的副作用，或者仅仅是一个巧合。未经进一步分析，个别报告不应用作数据点。

然而，VAERS的报告可以帮助识别极其罕见的疫苗副作用。例如，在1999年第一个轮状病毒疫苗获得许可后，VAERS收到的报告显示，接种轮状病毒疫苗后，意外的肠套叠病例正在发生。针对向VAERS报告的数量高于预期的情况，进行了进一步的分析，结果显示，在接种轮状病毒疫苗的每10，000名儿童中，约有1名因接种疫苗导致肠套叠。疫苗随后被撤回。

在1998年12月28日和2000年7月31日之间，VAERS收到了905份关于注射莱姆病疫苗后不良事件的报告。其中，66例被归类为严重——也就是说，它们导致了危及生命的疾病、住院或延长住院时间或残疾。在检查报告后，研究人员“没有发现意外或不寻常的不良事件报告模式。”[九](换句话说，数据并没有表明无论是否接种了莱姆疫苗，这些事件在人群中的发生率都比预期的要高。)

鉴于莱姆病本身可以导致关节炎，关于莱姆病疫苗接种后关节炎的报告也受到了密切关注。具体来说，科学家已经注意到，具有特定遗传体质的人更有可能对莱姆病产生免疫反应，这可能导致莱姆病关节炎。因此，他们检验了这一假设，即疫苗可能会在具有这种遗传倾向的患者中导致莱姆关节炎。

随着研究的进行以检验这个假设，媒体开始大量报道这个话题。尽管报道通常指出，迄今为止没有研究表明疫苗会导致关节炎，但同一篇文章的标题倾向于悲观地提出这个问题:“对莱姆病疫苗反应的担忧增加”、“莱姆病疫苗可能会引起问题”和“莱姆病疫苗的安全性受到质疑”都出现在2000年和2001年。

不久，反莱姆病疫苗组织成立，以终止疫苗的生产。一项集体诉讼被提起，要求史克比查姆更新疫苗的标签，以包括它可能导致关节炎的可能性。[十]其他个人诉讼声称疫苗引起了关节炎和其他各种副作用。

2002年，为了应对疫苗接种率低、公众对不良反应的担忧以及集体诉讼，尽管事实上许可前和许可后的安全性数据显示接受疫苗者和未接受疫苗者的慢性关节炎发病率没有差异，但史克比查姆公司还是将疫苗撤出了市场。如今，还没有预防莱姆病的疫苗，也不太可能在不久的将来开发出另一种疫苗并获得许可——这不是因为缺乏兴趣或开发中的问题，而是因为第一种疫苗在公众舆论法庭上最终失败的先例。

“一个警示故事”

没有证据表明莱姆病疫苗曾经导致过莱姆病关节炎，但是它被从市场上撤下主要是为了应对指控莱姆病疫苗的诉讼。为什么？

首先，莱姆病疫苗在获得许可后接受了“许可建议”,面临着独特的挑战。只要个体没有接种禁忌症，添加到推荐的常规疫苗接种计划中的疫苗就给予特定年龄组的每个人。例如，麻疹、流行性腮腺炎和风疹联合疫苗给所有特定年龄的儿童接种。在常规的医生出诊中，如果孩子已经到了一定的年龄而还没有接种疫苗，医生知道应该注射疫苗。麻疹、腮腺炎和风疹等常见儿童疾病的疫苗就是这种情况。

然而，有了许可性的建议，疫苗接种就更加棘手了。在莱姆病疫苗的情况下，该疫苗的使用将被考虑用于“生活或工作在莱姆病高发地区的15岁至70岁的人”这可能会令人困惑。例如，如果一个办公室职员住在莱姆病高发地区，她应该接种疫苗吗？什么符合莱姆病“高发病率”的定义？如果她很少出门呢？如果她养了一只更有可能把扁虱带回家的狗呢？

宽松的建议让医生有很大的责任去了解他们的病人是否生活或工作在莱姆病高发区，但也要在一次可能是出于完全不同的原因的访问中花时间讨论疫苗。虽然儿童时期的例行就诊很常见，包括花时间讨论疫苗接种状况，但成年时期的医生就诊通常是针对特定情况，不会花太多时间讨论患者是否适合接种疫苗。由于有些令人困惑的许可性建议，莱姆病疫苗并没有达到它原本可能达到的人数。

其次，推荐常规计划中的疫苗通常由国家疫苗伤害赔偿计划(NVICP)承保。该计划创建于1988年，为受疫苗伤害的个人提供赔偿，为消费者和制造商提供保护。该计划的资金来源是对推荐用于儿童日常使用的任何疫苗征收0.75美元的税，并对任何被认为是由疫苗引起的疾病或伤害(如含有破伤风类毒素的疫苗引起的过敏反应)进行索赔。(可获得承保索赔的完整列表这里。参见我们关于疫苗伤害赔偿计划的文章，包括NVICP，这里).该计划在一定程度上是为了应对针对疫苗制造商的诉讼:如果针对某一特定疫苗的诉讼太多——即使没有证据表明疫苗会造成伤害——打官司的成本可能会导致公司提高疫苗价格，甚至完全停止生产。NVICP要求个人首先向美国联邦索赔法院提交索赔，为无意义的诉讼和没有科学价值的诉讼提供一些保护。(如果原告拒绝联邦法院的裁决，他或她可以选择在NVICP之外提起诉讼。)

NVICP不包括莱姆病疫苗，因为它不在推荐的疫苗接种计划中。因此，索赔人可以直接对史克必成提起诉讼，而且也确实这样做了。

最后，疫苗受到媒体报道不足的影响。在缺乏证据的情况下，关于副作用的说法，特别是关于疫苗导致关节炎的说法，被广泛报道，导致对疫苗安全性的困惑，并可能使原本可能接受疫苗的人丧失信心。在2002年疫苗最终停止使用之前，所有这些因素共同导致了疫苗使用率的下降。

今天，许多人不知道曾经有过针对莱姆病的人类疫苗——尽管许多人知道有保护狗的疫苗——并且这种疾病在美国的发病率持续上升。鉴于目前一些公众对疫苗的不信任，不应忘记对疫苗推荐使用的不良沟通和对可能的副作用的不良报道。2006年的一篇社论自然评论说，在莱姆病的案例中，“毫无根据的公众恐惧给疫苗研发者施加了超出合理安全考虑的压力。”[十一]尽管如此，作者承认，公众舆论是公司决定开发疫苗的一个重要因素，他们指出，“在指导疫苗开发方面发挥这样的作用，可能有违出于营销考虑的科学理念。但在现实世界中，这可能是不可避免的。”

尽管面临这些挑战，作者总结说，“莱姆病是一种严重的疾病，那些生活在它正在传播的地区的人应该得到疫苗。”

2018年3月，法国公司Valneva宣布了他们研究中的莱姆病疫苗的一期试验结果。这种疫苗类似于史克公司的产品，但它是多价的，目标是六个疏螺旋体OspA血清型。据该公司称，该疫苗具有积极的安全性，在所有测试剂量下都具有免疫原性。预计将于2018年底在莱姆病流行地区开始的二期试验将测试疗效。[十二]奥地利公司Baxter此前在一期/二期联合试验中测试了另一种候选疫苗，但该公司似乎已经放弃了开发。[十三]

来源

• [一]疾病控制和预防中心。报道的莱姆病病例。访问于2018年1月17日。
• [二]Steere，A.C .，Malawista，S.E .，Snydman，D.R .等人。莱姆关节炎:康涅狄格州三个社区儿童和成人少关节关节炎的流行. 风湿性关节炎。1977;1月至2月；20(1):7-17.访问于2018年1月17日。
• [三]波兰，G.A莱姆病疫苗:发生了什么？我们能学到什么？ 临床感染疾病。(2011) 52(补编第3号):s253-s258。 访问于2018年1月17日。
• [四]疾病控制中心。2014年美国应呈报的传染病及病症摘要。MMWR。2016年10月14日/63(54)；1-152.访问于2018年1月17日。
• [五]蒙哥马利县公园部。蜱和莱姆病。马里兰州蒙哥马利县。访问于2018年1月17日。
• [六]葛兰素史克。包装插页——利美莱姆病疫苗(重组OspA)。2001.访问于2018年1月17日。
• [七]斯蒂尔， A.C .、Sikand、V.K .、Meurice、f .等人。用重组体接种莱姆病疫苗伯氏疏螺旋体含佐剂的外表面脂蛋白A. 英国医学博士。1998;339:209-215.访问于2018年1月17日。
• [八]国家过敏和传染病研究所。莱姆病疫苗。美国卫生与人类服务部/国家卫生研究院网站。2011.访问于2018年1月17日。
• [九]Lathrop，S.L .，Ball，r .，Haber，p .等人。莱姆病疫苗接种后的不良事件报告:1998年12月至2000年7月. 疫苗。2002;20:1603-1608.访问于2018年1月17日。
• [十]诺贝尔。3诉讼称莱姆病疫苗导致严重关节炎. 纽约时报。2000年6月13日。访问于2018年1月17日。
• [十一]匿名。当疫苗是安全的. 自然. 2006; 439:509. 访问于2018年1月17日。
• [十二]瓦尔内瓦海峡。 Valneva报告了其候选莱姆病疫苗VLA15的阳性I期中期结果。03/18/2018.访问于2018年5月8日。
• [十三]普罗特金有限公司需要新的莱姆病疫苗。N Engl J Med 2016375:911-913.访问于2018年1月17日。

其他来源

• 金有限责任公司持续30年的莱姆病战争:沟通失败的案例研究。耶鲁大学气候变化与媒体论坛。2008.访问于2018年1月17日。
• 人类莱姆病疫苗:过去和未来的关注。未来微生物学. 2009;4(4):457-469.
• P.A .奥菲特切割器事件:美国第一个脊髓灰质炎疫苗如何导致日益严重的疫苗危机。耶鲁大学出版社；2005.
• 慢性莱姆关节炎与HLA-DR4和HLA-DR2等位基因的相关性。名词（noun的缩写）英国医学杂志. 1990;323, 219-223.