应对大流行威胁的疫苗

疫苗接种可能是应对未来出现的大流行性疾病的多方面公共卫生措施的一部分。除了旨在应对和控制大流行的其他措施，如监测、沟通计划、检疫和疾病治疗外，部署有效的疫苗还有可能保护生命并限制疾病传播。然而，并非所有疾病威胁都有相应的疫苗，对于那些有疫苗的人来说，在大流行中成功使用它们存在重大挑战。

流行病

几千年来，流行病（蔓延到大范围的流行病）席卷了人类，造成数亿人死亡。历史学家估计，腺鼠疫，也称为黑死病，在 1300 年代在欧洲造成 2500 万至 7500 万人死亡。这种疾病反复出现，席卷欧洲，直到 1660 年代最后一次在英国出现。几千年来，天花在全球范围内造成的损失甚至更高，直到1980年被宣布根除。

1918-19 年的流感大流行估计在全世界造成 4000-7000 万人死亡。1957-58年、1968年和2009年出现了其他不太严重的大流行性流感。在后三种情况下，研究人员开发了专门针对流行病毒的流感疫苗，尽管专家们对疫苗如何有效地遏制疾病传播存在分歧。禽流感是一种主要感染家禽的H5N1流感，于2003年开始感染人类，病死率很高，但该病毒尚未适应人与人之间的传播。公共卫生当局对追踪H5N1保持警惕，以防该病毒开始在人类中传播。美国政府已经储备了一种H5N1疫苗，但不确定该疫苗是否对新形式的H5N1有效。

目前可能威胁全球人口的其他令人担忧的疾病包括严重急性呼吸系统综合症（SARS）。由冠状病毒引起的SARS是一种流行病，在2000年代初似乎处于大流行的边缘。在疫情得到控制之前，它从2002-2003年的亚洲起源迅速传播到欧洲和美洲。它导致8,098例报告的疾病和774例死亡。自2004年SARS的威胁消退以来，没有报告任何新病例。几种SARS疫苗正在动物身上进行测试，如果SARS再次出现，它们正处于人体研究的早期阶段。

所有这些大流行威胁都可以被描述为新出现的传染病——以前从未被认识到的疾病，如SARS或新的大流行性流感毒株——或重新出现的传染病——早已得到认识但以新形式或新地点发生的疾病，如耐药结核病的演变和佛罗里达州登革热的出现。美国国家过敏和传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases）坚持认为这一点可能出现的和现有的生物威胁清单.

应对大流行性疾病的一个挑战是，可能没有针对这些疾病的疫苗，或者，特别是在流感病毒的情况下，现有疫苗可能对它们无效。尽管流感疫苗的生产方法和基础设施已经很成熟，但每一种新的流感毒株都需要一种新的疫苗。因此，任何新的大流行性流感疫苗都需要大约4-6个月的时间才能大量生产。对于其他没有获得许可疫苗的新出现的威胁，如SARS、马尔堡病毒、尼帕病毒等，开发和生产安全、有效的疫苗所需的时间是未知的，这将取决于威胁的性质和当前针对该威胁的疫苗研究状况。在几乎所有情况下，都需要几个月的时间才能接种第一剂疫苗。在安全、有效的疫苗准备就绪之前，需要采取其他公共卫生和医疗措施，如保持社交距离、隔离和使用抗病毒药物，以试图限制疾病传播。

参与者：谁参与了紧急疫苗的生产和应对？

美国联邦、州和地方机构都参与了突发公共卫生事件的准备和响应。美国国会为疾病控制与预防中心公共卫生准备和响应办公室（PHPR）提供资金，以建立和加强国家对自然、意外或故意事件引起的突发公共卫生事件的准备。疾病预防控制中心的部分资金用于支持国家战略储备，该储备管理可能在国家紧急情况下部署的疫苗和药物储备。

美国卫生与公众服务部 （HHS） 包括几个参与大流行和生物恐怖应对的办公室。负责准备和响应的助理国务卿办公室 （ASPR） 是在卡特里娜飓风之后成立的，负责领导预防、准备和应对突发公共卫生事件和灾害对健康的不利影响。ASPR进行研究，建立联邦紧急医疗行动能力。在ASPR内部，生物医学高级研究与发展局（BARDA）负责开发和购买公共卫生医疗紧急情况所需的疫苗、药物、疗法和诊断工具。

州和地方卫生部门，以及公立和私立医院以及地方执法机构也将参与应对大流行性突发公共卫生事件。它们的作用在国家应对计划中有所概述，并由具体组织的计划加以界定。

美国食品和药物管理局的作用

美国食品和药物管理局（FDA）参与制定大流行应对研究议程，并控制疫苗、治疗、诊断测试和其他应对生物威胁的工具的许可途径。疫苗许可的监管要求很复杂，适用于安全性、免疫原性、功效测试和许可后监测的多步骤过程。（见文章疫苗开发、测试和监管阅读有关此非紧急审批流程的信息。

在需要快速新疫苗的情况下，FDA已经开发了替代的许可途径。一种是加速获得批准的途径，这可能适用于危及生命的疾病，当新工艺将生产出比现有选择具有有意义的治疗益处的疫苗时。在其他更严重的威胁中，可能会使用所谓的动物规则——如果对疫苗或治疗方法的研究需要将人类暴露在有毒威胁之下，那么动物研究可能足以获得批准。迄今为止，这两种快速途径尚未被用于疫苗。有关更多信息，请访问 FDA 的关键路径倡议.

美国紧急使用授权 （EUA） 是应对大流行的一种选择。在卫生与公众服务部部长宣布紧急状态后，该计划允许使用未经批准的医疗产品（或已批准但不适用于当前情况的特定用途的产品），这是针对相关威胁的最佳可用治疗或预防。在2009年甲型H1N1流感大流行期间，为抗病毒治疗、呼吸器和PCR诊断测试颁发了EUA。

疫苗应对大流行威胁

在所有有疫苗或可能获得疫苗的大流行情况下，都需要大量疫苗供应，而且需要迅速提供。目前，美国国家战略储备包括几种类型的流感疫苗，包括H5N1疫苗。该储备还储存了数百万剂其他疫苗、抗体、抗病毒药物和其他医疗用品。如果这些储备的疫苗中的任何一种与新出现的大流行直接相关，它们将被部署。但是，新出现的大流行性疾病很可能需要一种新的疫苗。

在流感大流行的情况下，现有疫苗可能对一种全新的毒株无效。开发和全球分发一种新的大流行性流感疫苗可能需要4-6个月（生产第一剂疫苗需要4个月，生产足够给大量人接种的疫苗需要6个月），即使数学模型表明大流行性流感可能在6个月内传播到全球。

大流行性流感疫苗生产的另一个复杂因素涉及疫苗的制造方式。自 1940 年代以来，季节性和大流行性流感疫苗一直在鸡蛋中生产。病毒被引入受精卵的尿囊液（这是沐浴胚胎和卵黄囊的液体）中，并在液体周围的膜中复制。大约三天后，从每个鸡蛋中收集含有病毒的液体，其余的制造过程继续进行。然而，即使使用非大流行性季节性流感疫苗，对基于鸡蛋的疫苗生产的依赖也存在问题。首先，在开始疫苗生产时，必须大量提供鸡蛋。鸡蛋供应的任何中断——例如影响鸡的疾病，或干扰鸡蛋运输的恶劣天气——都可能意味着疫苗生产的延迟。其次，一些流感毒株的生长速度比其他流感毒株慢或不那么健壮，这可能导致每个鸡蛋的疫苗病毒产量延迟或降低。第三，鉴于某些流感病毒起源于鸟类，某些病毒疫苗株可能对鸡蛋有毒。在这种情况下，基于鸡蛋的流感疫苗生产方法将毫无用处。

生产能力是大流行性流感疫苗部署的另一个限制因素。目前，全球大流行性流感疫苗的生产能力每年不到30亿剂，远远低于全民覆盖所需的70亿剂。

为了解决基于鸡蛋的疫苗生产中的一些问题，一些制药公司正试图从这一过程中完全消除鸡蛋。诺华公司利用在犬肾细胞来源的细胞中培养的病毒生产流感疫苗（参见FDA信息在这种疫苗上）。Protein Sciences Corporation 使用重组 DNA 技术和昆虫病毒系统生产流感疫苗（参见FDA信息).其他公司正在开发由不同类型的细胞系生产的流感疫苗。

鉴于流感病毒在卵子和细胞培养物中复制所需的时间大致相同，转向细胞培养不一定会加速这一阶段的生产。然而，使用细胞培养技术将消除确保受精卵用于疫苗生产所需的准备时间，并将减少与卵子达到的疫苗病毒数量相关的一些变量。此外，基于鸡蛋的流感疫苗生产需要改变流感病毒的步骤，使其在鸡蛋中繁殖良好。如果基于细胞的制造商可以跳过这一步，他们可以比基于鸡蛋的制造商提前4-6周开始疫苗生产。

加速流感疫苗生产的其他方法包括使用所谓的剂量节省技术。这些创新允许每剂疫苗使用更少的抗原，而不会影响免疫原性或安全性。在大流行中，节省剂量的技术有可能显著提高疫苗生产潜力。佐剂（增强对疫苗的免疫反应，从而减少每剂所需疫苗病毒量的化合物）就是这样一种技术。今天最常用的佐剂是在许多儿童疫苗中发现的铝化合物，但不用于流感疫苗。水包油乳剂佐剂在流感疫苗的剂量节省方面显示出最大的进步和前景。其他潜在技术可能涉及具有内置抗原保留特性的自佐重组或分子疫苗。

可能会出现其他有前途的候选药物和技术，从而开发通用流感疫苗，这是许多流感疫苗计划的最终目标。这种疫苗可能只需要接种一次，而不是像目前的季节性疫苗那样每年接种一次。理想情况下，这种通用疫苗将提供保护，以预防所有或至少大多数能够使人生病的许多流感毒株，包括未来的大流行性流感。植物生产的流感疫苗正在临床试验中，可能被证明是基于鸡蛋和细胞的疫苗的有用替代品。

疫苗分发

如果发生大流行，公共和私营部门将动员起来，尽快生产和分发疫苗（如果有的话）。美国疾病预防控制中心（CDC）的免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices）以及其他政府和咨询小组将发布国家指南，优先考虑哪些人应该接种疫苗。州和地方卫生部门将根据需要对建议进行局部修改。这些公共卫生部门将需要就如何公平有效地向其管辖范围内的提供者分发疫苗做出决定，目标是首先覆盖优先群体。

在大流行中分发疫苗的方法概述在HHS 大流行性流感计划，其中详细介绍了公共部门的大流行应对措施。这些计划旨在为公共卫生协调员提供指导，但也足够灵活，以适应特定大流行情况的独特条件。例如，在2009年H1N1流感大流行之前，最近的大流行性流感应急计划是基于H5N1流感（“禽流感”），H5N1流感使患者病得很重，死亡率很高。因此，规划者预计，卫生保健提供者办公室将不堪重负，无法照顾病人，并且没有能力管理疫苗。分配计划主要依靠公共卫生部门和医院等公共实体来接种疫苗并为大多数目标人群接种疫苗。但是，由于2009年的H1N1流感没有引起如此严重的疾病，公共卫生当局很早就意识到，提供者将有能力为患者接种疫苗。因此，在大多数情况下，疫苗是根据联邦儿童疫苗（VFC）计划的分配系统直接运送给提供者的。这需要对通常的 VFC 程序进行一些更改，最值得注意的是非 VFC 提供者，例如零售药店、拥有职业健康诊所的公司和非儿科医疗保健提供者，接受和管理疫苗。

在2009年甲型H1N1流感大流行期间，疫苗分发的大多数方面都顺利进行，特别是考虑到必须公平分配有限的疫苗供应，而且初始需求量很大。某些私营疫苗供应商的角色引起了媒体的关注，并引起了公众的关注，特别是当一些大型知名私营雇主在一些公共实体之前接种疫苗时。没有指控有不当行为，但这种情况引起了人们对包括各种公共和私人提供者类型的疫苗分配机制的关注。然而，公共卫生当局支持在大流行期间使用私人职业卫生诊所接种疫苗，因为它们能够识别和接触高优先级群体中的许多人。

州卫生部门在大流行后评估H1N1疫苗接种计划的报告表明，在未来的大流行中有几个需要改进的领域：报告中经常出现的两个问题是需要准确的供应预测，以便为疫苗订购和随后的分发提供信息，以及需要就疫苗接种的优先群体进行明确的沟通。有关更多信息，请参阅，例如，德克萨斯州最终行动后报告一个新泽西州分析和来自马萨诸塞州的行动后报告.

除了疫苗供应方面的挑战外，在未来的大流行中还可能出现其他潜在困难，尤其是在疾病严重的情况下。在紧急情况下，疫苗供应的安全性、冷链要求以及运输和储存需求可能会受到影响。美国联邦政府定期对生物紧急情况进行模拟，以评估公共卫生应对措施的有效性，并确定需要改进应对措施的领域。

美国的担忧、欧洲的担忧和发展中国家

欧盟目前拥有应对大流行性流感威胁的工具，而美国尚未采用这种工具。自 1997 年以来，欧盟一直使用水包油佐剂用于流感疫苗，并已建立安全记录。但是，虽然计划在美国2009年H1N1疫苗中使用佐剂，但当局放弃了这些计划，而是只批准了无佐剂疫苗。即使有佐剂的流感疫苗被释放，美国公众也可能不愿意服用这种不熟悉的疫苗，尽管它在欧盟有安全记录。

发展中国家的疫苗获取、分发和接种问题大不相同。由于各种原因，较不富裕的国家通常不会广泛使用流感疫苗，其中最突出的原因可能是需要将卫生资金用于更紧迫的问题。如果发生致命的流感大流行或其他需要大规模接种疫苗的疾病，发展中国家政府将面临重大挑战，例如满足供应需求、为疫苗采购提供资金以及确保在不普遍接种流感疫苗的地方接种疫苗。

在世界卫生组织的指导下，在各国政府的支持下，许多中等收入和发展中国家（巴西、埃及、印度、印度尼西亚、伊朗、墨西哥、大韩民国、罗马尼亚、塞尔维亚、泰国和越南）已经建立了流感疫苗生产能力，或正在发展这种能力方面取得进展。美国和日本政府已经为拉丁美洲和亚洲几个国家的流感疫苗生产能力提供资金，试图在流感大流行时做好准备。这些努力将有助于建立季节性流感疫苗的生产，然后可以在流感大流行中加以利用。世卫组织官员指出，全球季节性流感的接种能力已从2006年的3.5亿剂增加到2011年的8亿多剂。由于季节性疫苗是三价疫苗（即包括三种流感病毒株），大流行性疫苗的接种量应约为季节性流感接种量的三倍—24亿剂。这仍远远低于全球总需求，但很明显，全球流感疫苗生产能力正在增加。

来源

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