伤寒 Vi 多糖疫苗 TYPHIM FDA

伤寒 Vi 多糖疫苗 TYPHIM FDA

TYPHOID VI POLYSACCHARIDE VACCINE

TYPHIM VI®

伤寒VI多糖疫苗

TYPHIM VI®

描述

赛诺菲巴斯德公司生产的肌肉注射用伤寒Vi多糖疫苗是一种无菌溶液，含有提取自肠道沙门氏菌血清变型伤寒，伤寒Ty2菌株。这种生物生长在半合成培养基中。在发酵过程中，酪蛋白衍生原料在制造早期就被使用。通过添加十六烷基三甲基溴化铵从浓缩的培养物上清液中沉淀荚膜多糖，并通过差速离心和沉淀来纯化产物。每0.5 mL剂量可能含有残余量的甲醛（不超过100 mcg），用于细菌培养物的灭活。纯化多糖的效力通过分子大小和O-乙酰基含量来评估。

添加0.25%的苯酚作为防腐剂。该疫苗含有残留的聚二甲基硅氧烷或脂肪酸酯基消泡剂。该疫苗是一种无色透明的溶液。每0.5毫升的剂量被配制成在无色等渗磷酸盐缓冲盐水（pH 7±0.3）中含有25微克纯化的Vi多糖、4.150毫克氯化钠、0.065毫克磷酸二钠、0.023毫克磷酸一钠和0.5毫升无菌注射用水。注射器的瓶塞和柱塞不是由天然橡胶胶乳制成的。

临床药理学

伤寒是一种由伤寒杆菌引起的传染病。人类是唯一的自然宿主和宿主伤寒沙门氏菌；感染是由于食用了被急性病例或带菌者的排泄物污染的食物或水。伤寒生物体有效地侵入人类肠粘膜，最终导致菌血症；在典型的10到14天潜伏期后，会出现全身性疾病。伤寒的临床表现表现出广泛的严重性，并可使人虚弱。经典病例有发热、肌痛、厌食、腹部不适和头痛；发烧在几天内逐步增加，然后在10到14天内保持在102℉到106℉，然后逐步下降。

可能存在被称为玫瑰斑点的皮肤损伤。便秘常见于年龄较大的儿童和成人，而腹泻可能发生在年龄较小的儿童。其中不太常见但最严重的并发症是肠穿孔和出血以及死亡。如果没有适当的抗菌治疗，病程通常会更严重。据报道，在前抗生素时代，病死率约为10%至20%(1)(2)(3)。在美国1983年至1991年期间，向疾病控制和预防中心（CDC）报告的病死率为0.2%（9/4010）(4)。胆囊感染会导致慢性携带状态。

伤寒仍是世界上许多国家的地方病，主要是学龄儿童的疾病，可能是一个主要的公共卫生问题。美国的大多数伤寒病例被认为是在国外旅行期间获得的。在1975年至1984年和1983年至1984年期间，分别有62%和70%的伤寒病例是在国外旅行期间感染的；相比之下，1967年至1972年期间的病例占33%(5)。

1992年，疾病控制和预防中心收到了414例伤寒病例报告。在这414例病例中，1例（0.2%）发生在一岁以下的婴儿中；77例（18.6%）发生在1至9岁的儿童中；81例（19.6%）发生在10至19岁的人群中；251例（60.6%）发生在≥20岁的个体中；4例（1%）患者的年龄不详。1991年报告了一例死亡(4)。国内监测可能会低估旅行者患伤寒的风险，因为在海外接受诊断和治疗的人不太可能报告这种疾病(6)。

大约2%到4%的急性伤寒病例发展为慢性带菌者状态。随着年龄的增长，女性比男性更容易出现慢性携带状态(2)(7)。这些无症状携带者是伤寒并可用于维持疾病的流行状态或直接感染新的个体。伤寒的爆发通常可追溯到作为症状携带者的食品处理人员(8)。

在伤寒Vi多糖疫苗的研究中使用了两种制剂。这些包括与伤寒Vi疫苗相同的液体制剂和嗜碱性制剂。

在伤寒流行地区进行的两项试验中，对伤寒Vi多糖疫苗的每种制剂的保护效力进行了独立评估。在这些疗效研究中使用了25 mcg的单次肌肉注射剂量。在尼泊尔加德满都西部的五个村庄进行了伤寒Vi疫苗（液体制剂）的随机双盲对照试验。接种疫苗的受试者有6908人:3454人接种了伤寒Vi疫苗，对照组中有3454人接种了23价肺炎球菌多糖疫苗。在6，908名受试者中，6，439名受试者为5至44岁的目标人群。此外，该研究还包括165名2至4岁的儿童和304名44岁以上的成人。在接种后随访的20个月内，伤寒Vi疫苗对血培养确诊的伤寒病例的总体保护效力为74%（95%CI（CI）:49%至87%）(9)(10)(11)。

在南非进行的一项随机双盲对照试验中评估了冻干制剂伤寒Vi多糖疫苗的保护效力。有11384名5至15岁的儿童接种了疫苗；5692名儿童接种了伤寒Vi荚膜多糖疫苗，对照组中的5692名儿童接种了脑膜炎球菌多糖（A+C组）疫苗。在疫苗接种后随访的3年中，伤寒Vi荚膜多糖（冻干制剂）组对血培养确诊的伤寒病例的保护效力总体为55%（95% CI:30%至70%），第1、2和3年分别为61%、52%和50%。通过放射免疫分析（RIA）和酶联免疫吸附分析测定，疫苗接种与抗Vi抗体的增加有关。在接种疫苗后6个月和12个月，抗体水平仍保持升高(11)(12)。

由于伤寒发病率低，疗效研究在美国人群中不可行。

尚未进行伤寒Vi疫苗和其他类型伤寒疫苗的对照比较疗效研究。

血清抗荚膜抗体的增加被认为是伤寒Vi疫苗提供保护的基础。然而，疫苗接种后的抗体水平与随后的保护之间的具体相关性尚不清楚，并且尚未确定将提供保护的Vi抗体水平。此外，在比较流行地区受试者的免疫原性结果时存在局限性，在这些地区，一些受试者有既往病史的基线血清学证据伤寒暴露在天真的人群中，比如大多数美国游客。

在进行试验的流行地区（尼泊尔、南非、印度尼西亚），接种前的几何平均抗体水平表明伤寒沙门氏菌此前在很大比例的疫苗接种者中出现过。在这些人群中，接种疫苗后，68%至87.5%的老年儿童和成人受试者的特异性抗体水平增加了四倍或更多。在尼泊尔试点研究中，43名15至44岁的受试者在接种疫苗前和接种疫苗后3周的几何平均特异性抗体水平通过RIA分别为0.38和3.68 mcg抗体/mL；79%的人Vi抗体水平上升了4倍或更多(9)(12)。

在美国成年人群中进行了免疫原性和安全性试验。在接种疫苗后的2项研究中，单剂伤寒Vi疫苗分别在88%和96%的成人群体中诱导抗体水平增加4倍或更多（见表1）(10)(13)。

表1(10) (13):18至40岁的美国成年人接种TYPHIM Vi疫苗后的Vi抗体水平

尚未在美国儿童中进行安全性和免疫原性研究。一项评估伤寒Vi疫苗安全性和免疫原性的双盲随机对照试验在175名印度尼西亚儿童中进行。接种疫苗后4周，2至5岁儿童抗体水平增加4倍或更多的百分比为96.3%（52/54）（95%可信区间:87.3%至99.6%），在该研究中，2岁儿童的发病率为94.4%（17/18）（95%可信区间:72.7%至99.9%）。2至5岁儿童和2岁儿童亚组的几何平均抗体水平（通过RIA测定的mcg抗体/mL）分别为5.81（4.36至7.77）和5.76（3.48至9.53）(10)(11)。

在美国再免疫研究中，先前在其他研究中接种过伤寒Vi疫苗的成人在初次接种后27或34个月再次接种25微克剂量的疫苗。表2列出了对初次免疫的抗体反应、初次免疫后抗体下降以及对再次免疫的反应的数据。在初次免疫后27或34个月再次免疫后获得的抗体水平与初次免疫后获得的水平相似(10)(13)。这种反应是T细胞非依赖性多糖疫苗的典型反应，因为再免疫不会引起比初次免疫更高的抗体水平。本研究还评估了再次免疫的安全性（见不良反应部分）。

表2(10) (13):美国对18-40岁成人的研究：Vi抗体对TYPHIM Vi疫苗初次免疫反应的动力学和持久性，以及27或34个月时对再免疫的反应

* mcg抗体/mLby RIA

†第1组:初次免疫后27个月再次免疫。

‡第2组:初次免疫后34个月再次免疫。

§没做。

¶再次免疫前的抗体水平。

#包括所有再次免疫受试者的可用数据（最初随机接种伤寒疫苗的受试者，以及最初随机接种安慰剂并在两周后接种开放标签伤寒疫苗的受试者）。

同时接种疫苗

共存的接种关于伤寒杆菌食物梅纳特拉，脑膜炎球菌的(组A，C，Y和W-135）多糖白喉类毒素共轭的疫苗，制造经过赛诺菲巴斯德

在一项双盲、随机、对照临床试验中，945名18至55岁的参与者同时接受了伤寒Vi和Menactra疫苗（N=469）或伤寒Vi疫苗。一个月后接种了Menactra疫苗（N=476）。每次疫苗接种后约28天获得血清。各组之间对伤寒Vi疫苗和Menactra疫苗成分的抗体反应相似。

适应症和使用

伤寒Vi疫苗适用于主动免疫以预防由以下原因引起的伤寒伤寒沙门氏菌并被批准用于两岁或以上的人。

伤寒Vi疫苗免疫接种应在预期暴露于以下病毒前至少两周进行伤寒沙门氏菌。

在美国，伤寒Vi疫苗不适用于个人常规免疫接种(14)。

在以下情况下，建议对伤寒进行选择性免疫接种:1）前往公认存在伤寒暴露风险的地区的旅行者，尤其是长期接触可能被污染的食物和水的旅行者；2）与记录在案的伤寒带菌者有过密切接触（即持续的家庭接触）的人；以及3）经常接触伤寒的微生物实验室工作人员伤寒(14)。

国际旅行不需要接种伤寒疫苗，但建议前往非洲、亚洲和中南美洲等地区的旅行者接种伤寒疫苗，这些地区存在接触以下病毒的已知风险伤寒沙门氏菌。关于特定地区，应咨询当前的CDC咨询。特别建议长期接触可能被污染的食物和水的旅行者接种疫苗。然而，即使是接种了疫苗的旅行者应该谨慎选择食物和水(15)。

没有证据支持使用伤寒疫苗来控制共同来源的爆发、自然灾害后的疾病或参加农村夏令营的人(14)。

最佳再免疫时间表尚未确定。在反复或持续暴露于以下条件下，每两年进行一次再免疫伤寒沙门氏菌此时推荐使用有机体。

关于推荐的初级免疫和免疫请参见剂量和给药部分。

伤寒Vi疫苗不应用于治疗伤寒患者或慢性伤寒带菌者。

禁忌症

对伤寒Vi疫苗的任何成分有过敏史的患者禁用该疫苗。

警告信息

在上市后体验中很少报告过敏反应（见不良反应一节）。

伤寒Vi疫苗在两岁以下儿童中的安全性和免疫原性尚未确定。与其他多糖疫苗一样，抗体反应可能不足。是否为2岁以下儿童接种疫苗的决定取决于儿童在流行病学背景下面临的风险。

伤寒Vi疫苗可预防与以下疾病相关的感染风险伤寒沙门氏菌，但没有提供保护沙门氏菌甲型副伤寒A或者B，非伤寒的种类沙门氏菌肠杆菌血清变型伤寒或其他导致肠道疾病的细菌。

如果疫苗用于因基因缺陷、免疫缺陷疾病或免疫抑制治疗而产生抗体缺陷的人，可能无法获得预期的免疫反应。这包括无症状或有症状的HIV感染、严重联合免疫缺陷、低丙种球蛋白血症或无丙种球蛋白血症患者；白血病、淋巴瘤或全身恶性肿瘤等疾病导致的免疫状态改变；或因皮质类固醇、烷化剂、抗代谢药或放射治疗而受损的免疫系统(16)。

与任何疫苗一样，接种伤寒Vi疫苗可能无法100%保护个人。

预防措施

一般

卫生保健提供者应注意伤寒Vi疫苗的安全和有效使用。

如果疫苗的任何成分引起过敏或其他过敏反应，免疫接种后必须立即注射肾上腺素（1:1000）。

在注射任何疫苗之前，应采取所有已知的预防措施来防止不良反应。这包括审查患者对疫苗或类似疫苗可能过敏的病史。

急性感染或发热性疾病可能是推迟使用伤寒Vi疫苗的原因，除非医生认为停用疫苗会带来更大的风险。

接种伤寒Vi疫苗后有晕厥（昏厥）的报告。应制定程序以防止坠落伤害和接种晕厥反应。

在之前使用全细胞伤寒疫苗或口服伤寒活疫苗进行免疫接种后，伤寒Vi疫苗的安全性和免疫原性数据尚不可用（见不良反应一节）。

信息为了疫苗收件人或者父母/监护人

给药前，医疗保健提供者应告知患者、父母或监护人接种伤寒Vi疫苗的益处和风险。

在接种伤寒Vi疫苗之前，医疗保健提供者应询问患者、父母和监护人关于要免疫的患者的近期健康状况。

伤寒Vi疫苗适用于前往地方病或流行地区旅行的人。关于特定地区，应咨询当前的CDC咨询。

旅行者应采取一切必要的预防措施，避免接触或摄入受污染的食物和水。

应在预期暴露前至少2周接种一剂疫苗。

美国旅行者每两年在反复或持续接触以下病毒的条件下进行一次单剂免疫接种伤寒此时推荐使用有机体(14)。

作为儿童或成人免疫记录的一部分，应记录接种疫苗的日期、批号和制造商(17)。

药物相互作用

伴随疫苗接种

18至55岁的受试者同时接种伤寒Vi和Menactra疫苗（见临床药理学和不良反应）。

美国尚未开展研究来评估同时使用伤寒Vi疫苗和药物（包括抗生素和抗疟药）、免疫球蛋白或其他疫苗（包括常见的旅行者疫苗，如破伤风、脊髓灰质炎、甲型肝炎和黄热病）之间的相互作用或免疫干扰。

伤寒Vi疫苗不得与任何疫苗在同一注射器中混合。在合并用药的情况下，应使用单独的注射部位。

致癌，诱变，生育能力障碍

尚未对伤寒Vi疫苗的致癌性、致突变性或对生育能力的损害进行评估。

怀孕

尚未对伤寒Vi疫苗进行动物繁殖研究。尚不清楚给孕妇接种伤寒Vi疫苗是否会对胎儿造成伤害，或者是否会影响生殖能力。只有在明确需要的情况下，孕妇才应接种伤寒Vi疫苗(14)。

在可能的情况下，将疫苗接种推迟到孕中期或孕晚期以最大限度地降低致畸可能性是一种合理的预防措施(18)。

护理母亲

尚不清楚伤寒Vi疫苗是否在人乳中排泄。由于许多药物会通过母乳排泄，因此哺乳妇女接种伤寒Vi疫苗时应谨慎。

没有关于哺乳期母亲使用该产品的数据。

儿科使用

伤寒Vi疫苗的安全性和有效性已在2岁及以上的儿童中得到证实(10) (11)。（参见剂量和给药部分。)

对于2岁以下的儿童，安全性和有效性尚未确定。

不良反应

不良事件信息来自临床试验和全球上市后经验。

数据来自临床监测

由于临床试验是在差异很大的条件下进行的，因此在一种疫苗的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种疫苗的临床试验中的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际观察到的不良反应率。然而，来自临床试验的不良反应信息确实为识别似乎与疫苗使用有关的不良事件和估算发生率提供了基础。

伤寒Vi疫苗是美国许可的液体制剂，其安全性已在高流行和低流行国家的4000多名受试者中进行了临床试验评估。此外，冻干制剂的安全性已经在超过6000名个体中进行了评估。不良反应主要是轻微和短暂的局部反应。注射部位疼痛、红斑和硬结等局部反应几乎总是在接种后48小时内解决。观察到口腔温度升高，超过38℃(100.4℉)，大约1%的疫苗接种者。在这些临床试验中，未报告严重或危及生命的全身事件(10)(11)。

表3总结了美国(18-40岁成年人)评估伤寒Vi疫苗批次的两项试验的不良反应。没有观察到严重或异常的副作用。大多数受试者报告疼痛和/或压痛(直接压力下的疼痛)。局部不良反应通常限于前48小时(10)(11)。

表3(10) (11):18-40岁的美国成人在首次接种TYPHIM Vi疫苗后48小时内出现局部或全身反应的百分比

没有对美国儿童进行研究。表4总结了印度尼西亚一项针对1至12岁儿童的试验中出现的不良反应(10)(11)。没有观察到严重或异常的副作用。

表4(10) (11):印尼第一次TYPHIM Vi疫苗免疫后48小时内，1至12岁儿童出现局部或全身反应的百分比

*发热的主观感觉。

在美国再免疫研究中，在双盲研究中，27或34个月前接种伤寒Vi疫苗的受试者和以前从未接种伤寒疫苗的受试者被随机分配到安慰剂组或伤寒Vi疫苗组。美国再免疫研究的安全性数据见表5(10)(11)(13)。在这项研究中，5/30 (17%)的初次免疫受试者和10/45 (22%)的再次免疫受试者出现了局部反应。没有观察到严重或异常的副作用。大多数受试者报告疼痛和/或压痛(直接压力下的疼痛)。局部不良反应通常限于前48小时(10)(11)(13)。

表5(10) (11) (13):在美国再免疫研究中，受试者在使用TYPHIM Vi疫苗免疫后48小时内出现局部和全身反应

*在不同研究中给予前一剂量后27或34个月。

请求的注射位置和系统的反应当…的时候考虑到随着梅纳特拉疫苗

大多数(70%-77%)在伤寒Vi和Menactra注射部位请求的注射部位反应被报告为1级，并在接种后3天内解决。最常见的全身反应是头痛(当Menactra和Typhim Vi同时给药时为41%；在伤寒Vi疫苗接种后一个月单独给予MENA tra疫苗时为33%)和疲劳(当MENA tra疫苗和伤寒Vi同时给予时为38%；在伤寒Vi疫苗接种后一个月，与安慰剂一起给予伤寒Vi疫苗时为35%，而单独给予Menactra疫苗时为27%)。未报告发热≥40.0℃和癫痫发作。

数据来自全球市场营销后的经验

除临床试验报告外，自伤寒Vi疫苗上市以来收到的全球自愿不良事件报告如下。该列表包括严重事件和/或根据严重性、报告频率或与伤寒Vi疫苗的似是而非的因果关系纳入的事件。因为这些事件是由规模不确定的人群自愿报告的，所以不可能可靠地估计其频率或建立与疫苗接种的因果关系。

胃肠疾病

恶心、呕吐、腹泻、腹痛

全身疾病和接种状况

注射部位疼痛、炎症、硬结和红斑；淋巴结病、发烧、虚弱、不适、流感样发作

免疫系统疾病

过敏反应、过敏型反应如瘙痒、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、呼吸困难、低血压；血清病

肌肉骨骼和连接组织疾病

肌痛、关节痛、颈椎痛

神经系统疾病

伴或不伴抽搐的晕厥、头痛、意识丧失、震颤

呼吸系统疾病

哮喘

额外的不良事件:

上市后报告显示，还接种过其他疫苗的患者出现肾小球肾炎、中性粒细胞减少症、双侧视网膜炎和多发性关节炎；然而，因果关系尚未确立。

不良事件报告

应鼓励家长和患者报告接种疫苗后发生的所有不良事件。卫生保健提供者应向美国卫生与公众服务部（DHHS）疫苗不良事件报告系统（VAERS）报告疫苗免疫接种后的不良事件。VAERS可通过环礁岛免费电话1-800-822-7967或访问VAERS网站http//www.vaers.org获取报告表格和关于报告要求或表格填写的信息(17)

卫生保健提供者还应向药物警戒部门、赛诺菲巴斯德公司、Discovery Drive、Swiftwater、PA 18370报告这些事件，或致电1-800-822-2463。

剂量和接种

仅供肌肉注射使用。

剂量

成人和儿童的免疫剂量为单次注射0.5毫升。

再免疫剂量为0.5毫升。美国旅行者每两年在反复或持续暴露于以下病毒的条件下接受一次再免疫伤寒此时推荐使用有机体(14)。

给药准备

注射器或小瓶及其包装应在使用前进行检查，看是否有泄漏、柱塞过早启动或尖端密封故障的迹象。如果存在任何这些情况，请不要接种疫苗。

注射器

画A:Luer-Lok™注射器

步骤1:用一只手握住注射器盖子（避免握住注射器柱塞或针筒），逆时针拧松尖端盖子。
步骤2:要将针头连接到注射器上，请轻轻地将针头顺时针拧入注射器，直到感觉到轻微的阻力。

注射器仅供一次性使用，不得重复使用，使用后必须及时妥善处置。

小瓶

撕掉瓶盖的上部密封。用合适的防腐剂清洗药瓶的橡皮塞顶部。

为每位患者使用单独的无菌注射器和针头或一次性无菌装置，以防止传染物在人与人之间传播。针头不应重新加盖，应妥善处置。

接种

只要溶液和容器允许，注射用药品在给药前应目视检查是否有颗粒物质和变色。如果存在任何这种情况，请不要接种疫苗。

在成人中，肌肉注射通常在三角肌中进行。在儿童中，肌肉注射在三角肌或大腿前外侧进行。

不要将该疫苗注射到臀部或可能有神经干的区域。

不要静脉注射。

怎么提供

单剂量注射器，无针头，0.5毫升，NDC 49281-790-88。包装为NDC 49281-790- 51。

多剂量小瓶，20剂量，NDC 49281-790-38。包装为NDC 49281-790-20。

储存；储备

储存在2至8℃（35至46℉）的环境中。不要冻僵。如果疫苗已被冷冻，请丢弃。

参考

1 Levine MM等。应用于疫苗开发的细菌性肠道感染发病机制的新知识。微生物群。1983年修订版47: 510-550

2支Levine MM .伤寒疫苗。第333-361页。在疫苗方面，Plotkin SA，Mortimer EA编辑。桑德斯，1988年

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4疾控中心。美国1992年应报告疾病概要。MMWR 41:1993年第55号

5 Ryan CA，et al.《1975-1984年美国伤寒沙门氏菌感染:国外旅行的作用越来越大》。Rev Infect Dis 11:1-8，1989

6 Woodruff BA，等。伤寒疫苗接种的新观点。执业医师信息。JAMA 265: 756-759，1991年

7艾姆斯·WR等。年龄和性别是伤寒带菌者状态发展的因素

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8疾控中心。伤寒——华盛顿州斯卡吉特县。1990年MMWR 39: 749-751

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10赛诺菲巴斯德公司未公布的数据，1991年编制

11赛诺菲巴斯德有限公司提供的未公布数据

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13 Keitel WA等。伤寒沙门氏菌Vi荚膜多糖疫苗初次免疫和加强免疫后的临床和血清学反应。疫苗12: 195- 199，1994

免疫实践咨询委员会的14项建议（ACIP）。伤寒免疫。MMWR 43:第RR- 14号，1994年

15疾控中心。2001-2002年国际旅行健康信息。亚特兰大:美国卫生与公众服务部，公共卫生局，2001年

16 ACIP:免疫能力改变的人使用疫苗和免疫球蛋白。MMWR 42:第RR-4号，1993年

17疾控中心。疫苗不良事件报告系统-美国。MMWR 39: 730-733，1990

18 ACIP:成人免疫接种最新情况。MMWR 40:第RR- 12号，1991年

截至2020年3月的产品信息。

制造商:

赛诺菲巴斯德有限公司

法国里昂

美国政府许可证#1724

分发人:

赛诺菲巴斯德公司。

美国宾夕法尼亚州斯威夫特沃特18370

1-800-疫苗（1-800-822-2463）