婴幼儿使用的肺炎球菌结合疫苗：世卫组织立场文件——2019年2月 

WHO position paper: Pneumococcal conjugate vaccines in infants and children under 5 years of age

### 每周流行病学记录

2019年2月22日，第94年度

编号8，2019年第94卷，第85-104页 http://www.who.int/wer

内容

85 《婴幼儿使用的肺炎球菌结合疫苗：世卫组织立场文件——2019年2月》

引言

根据其向会员国提供健康政策指导的任务，世卫组织发布了一系列定期更新的关于疫苗及其组合疫苗的立场文件，这些疫苗针对具有国际公共卫生影响的疾病。这些文件主要关注疫苗在大规模疫苗接种计划中的使用。它们总结了有关疾病和疫苗的基本背景信息，并以世卫组织目前对全球疫苗使用的立场作为结论。

这些文件由外部专家和世卫组织工作人员审查，并由世卫组织免疫战略咨询专家组（SAGE）（http://www.who.int/immunization/sage/en）认可。采用分级推荐评估、制定与评价（GRADE）方法系统评估现有证据的质量。“证据到推荐”表格反映了SAGE决策过程。疫苗立场文件的准备流程描述在：http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf。这些立场文件主要供国家公共卫生官员和免疫计划管理者使用。这些信息也可能对国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗制造商、卫生专业人员、研究人员、科学媒体和公众有吸引力。

自20世纪80年代初以来，已有23价多糖疫苗可用，而自2009年以来，肺炎球菌结合疫苗（PCV）已可用。本立场文件的焦点是使用PCV在5岁以下的婴儿和儿童中；关于使用结合疫苗和多糖疫苗对较大年龄组人群进行疫苗接种的单独立场文件将在SAGE审议后制定。目前的立场文件包括截至2017年6月发表的关于10价和13价PCV（PCV10和PCV13）效果的数据，并特别讨论了剂量安排、产品选择和5岁以下儿童的加强接种价值。

SAGE在2017年10月讨论了PCV的使用建议。会议上提出的证据可以在以下网址查阅：http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/october/presentations_background_docs/en/。

背景

流行病学

肺炎球菌感染可导致严重的侵袭性疾病，如脑膜炎、败血症和肺炎，以及较轻但更常见的疾病，如鼻窦炎和中耳炎。致病菌肺炎链球菌常定植于人类鼻咽部，主要通过呼吸道飞沫传播。婴幼儿是这种病原体的主要宿主，他们的鼻咽（NP）携带的横断面点患病率在27%到85%之间，而在低收入和中等收入国家（LMICs）的儿童以及一些高收入国家的某些土著人群中，携带率更高。

已知的肺炎链球菌有超过90种血清型。引起疾病的血清型分布随时间、年龄、疾病综合征、疾病严重程度、地理区域以及抗菌药物的存在而变化。在不同WHO区域，6-11种血清型占所有侵袭性肺炎球菌病（IPD）的≥70%，IPD定义为与从正常无菌身体部位分离出肺炎球菌相关的发病率，发生在5岁以下儿童中。2

大多数疾病是偶发性的。尽管不常见，肺炎链球菌疾病爆发可能会在封闭机构中发生，如养老院和托儿所；然而，在非洲“脑膜炎带”已报告由血清型1引起的脑膜炎大规模爆发。3,4,5

2015年全球5岁以下儿童中估计有583万人死亡，其中294000例（不确定性范围[UR]，192000-366000）是由肺炎链球菌感染引起的。另外估计有23300名儿童（UR 15300-40700）在与HIV共同感染的情况下死亡。疾病和死亡率在发展中国家的情况比在工业化国家的情况要高，大多数死亡发生在非洲和亚洲。

自2006年以来，PCV（肺炎球菌疫苗）被广泛引入国家免疫计划之前，欧洲2岁以下儿童报告的侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）的平均年发病率为每10万人44.4例，而在美国为167例。相比之下，非洲2岁以下儿童的IPD年发病率从南非的每10万人60例到莫桑比克的797例不等。尽管报告的发病率差异部分可以通过病例确诊和监测的敏感性差异来解释（例如，一些研究仅限于住院儿童，而其他研究则包括发热的门诊患者），但非洲的发病率似乎普遍高于欧洲或北美。亚洲和拉丁美洲的报告发病率介于这些极端值之间。

确定肺炎是由肺炎链球菌引起的比例是困难的。在一项来自不同地区肺泡灌洗液研究的数据汇编中，通过经胸廓针吸确诊为细菌病因的病例中，肺炎链球菌被发现是284例大叶性肺炎中的78%和515例支气管肺炎中的13%的原因。对2岁以下儿童使用PCV的一项系统性Cochrane综述显示，按世界卫生组织定义的通过影像学证实的肺炎，疫苗的综合有效率为27%（95%置信区间[CI]，15%，36%），这表明至少有27%的通过影像学证实的肺炎可能是由肺炎链球菌引起的。22 一项针对5岁以下儿童经放射学确诊肺炎的PCV（肺炎链球菌疫苗）有效性的分析显示，由肺炎链球菌引起的肺炎比例为34%[参考文献26-36%]；这样的比例被认为比基于实验室确诊病例研究数据的估计更为精确。

平均而言，大约75%的侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）和83%的肺炎球菌脑膜炎病例发生在2岁以下的儿童中，但各国、研究方法和国内社会经济状况的不同可能导致病例的发生率和年龄分布有所不同。已报告了IPD和社区获得性肺炎的季节性和气候趋势，这些趋势与流感病毒和呼吸道合胞病毒的季节性循环相吻合，这表明这些病毒可能增加肺炎链球菌感染的风险。23-26

病原体

肺炎链球菌是一种革兰氏阳性、包被的双球菌。该细菌的多糖荚膜是其重要的毒力因子，肺炎链球菌的血清型是根据其成分的差异来定义的。针对荚膜多糖的抗体可以保护人体免受疾病的侵害。通常情况下，自然感染或接种疫苗产生的免疫力是血清型特异性的，但在相关血清型之间可能发生交叉保护（即血清型6A/6B、6A/6C和19A/19F之间）。

虽然多种多样的血清型可引起非侵入性疾病如中耳炎和鼻窦炎，但较少血清型会引起侵入性疾病。全球范围内，在5岁以下儿童中，血清型1、5、6A、6B、14、19F和23F是IPD的常见原因。在广泛使用PCV之前，血清型1、5和14在全球5岁以下儿童侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）病例中合计占28-43%，在世界上20个最贫穷国家的IPD病例中约占30%；血清型19F和23F在全球范围内负责9-18%的病例。血清型18C在高收入国家（欧洲、北美洲和大洋洲）比例较高的地区较为常见。某些血清型，如6B、9V、14、19A、19F和23F，比其他血清型更有可能对抗菌素产生耐药性。27

疾病

肺炎球菌感染和疾病会影响各种器官系统。血流侵入导致菌血症，偶尔会引起继发性部位的感染，如脑膜、关节和腹膜。在其他情况下，从鼻咽部连续扩散可引起中耳炎或鼻窦炎等疾病。肺炎通常由吸入鼻咽部的肺炎球菌引起，也可能由血行传播引起。当与菌血症相关时，肺炎被归类为IPD。22 由于IPD可以通过微生物学明确诊断，其发病率通常被用作衡量一般严重肺炎球菌疾病发病率的指标。

在低收入国家（LMICs），儿童侵袭性肺炎球菌疾病的病例死亡率可能很高，败血症的病例死亡率高达20%，脑膜炎的病例死亡率为50%。长期神经系统后遗症，如听力损失、智力障碍、运动异常和癫痫发作，在24.7%（四分位数范围，16.2-35.3%）的儿童肺炎球菌脑膜炎幸存者；在非洲和亚洲的幸存者中，后遗症的风险是欧洲幸存者的三倍。28 肺炎球菌中耳感染和鼻窦炎是较不严重的临床表现，但它们在全球范围内相当常见，并且代表了高额的经济负担，特别是在个人自付医疗费用占医疗支出很大比例的国家。它们还导致大量使用抗生素。

缺乏纯母乳喂养、营养不良和室内空气污染是婴儿和幼儿患肺炎（包括肺炎球菌肺炎）的风险因素。29 除了两岁以下儿童肺炎球菌疾病的高发病率外，心脏病、肺病、糖尿病、镰状细胞贫血、无脾症或其他能抑制免疫系统的疾病（如晚期HIV感染）患者的患病风险也增加。肺炎球菌对一些常用抗生素（如青霉素、大环内酯类、头孢菌素和复方新诺明）产生耐药性，在世界某些地区是一个严重问题。然而，自从大规模引入肺炎球菌疫苗接种以来，观察到抗药性菌株的流通减少；在两岁以下儿童中，对青霉素不敏感的菌株引起的疾病从每10万人70.3例降至13.1例（减少了81%）。27

虽然肺炎或脑膜炎的临床诊断基于症状、体征和放射学检查，但肺炎链球菌疾病的诊断需要实验室确认。通过从血液或其他通常是无菌的身体部位（如脑脊液）分离出细菌来确诊肺炎链球菌感染；然而，在非菌血症性肺炎链球菌疾病（如肺炎和中耳炎）中，通常无法进行病因学诊断，因为生物样本通常无法用于检测。快速诊断测试，如抗原检测和聚合酶链反应（PCR）检测，越来越多地被使用，特别是用于诊断肺炎链球菌脑膜炎；这些测试比细菌培养更敏感，尤其是在用抗菌素预处理的患者中。

治疗

肺炎链球菌疾病可以用抗菌素治疗。抗菌素的选择和治疗持续时间取决于感染部位和对抗菌素的敏感性模式；结果取决于年龄、疾病综合征、严重程度、开始治疗前病程长短以及对所用抗菌素的敏感性。

自然获得免疫力

在幼儿期后，肺炎链球菌疾病的风险降低，而在老年时期再次增加，这表明随着自然免疫力的获得以及由于免疫衰老和其他疾病导致的易感性增加，老年人的免疫力丧失。自然免疫的机制尚未完全明了，尽管认为针对荚膜多糖、蛋白质抗原和细胞介导免疫反应的抗体有所贡献。30,31

肺炎球菌结合疫苗

自2009年以来，市场上已有两种多糖-蛋白质结合疫苗：10价（PCV10）和13价（PCV13）疫苗。此前，有一种7价肺炎球菌结合疫苗（PCV7）可用，至少有9种其他含有10-20种血清型的肺炎球菌结合疫苗正在进行人体试验。世卫组织已制定了一套原则，以确保这些疫苗的质量、安全性和有效性。32 本文档涉及目前获批用于5岁以下儿童的PCV10和PCV13。本文中的建议不一定适用于将来可获得的产品。在其他PCV配方方面的数据，包括之前获批的PCV7以及在非洲和亚洲进行的三期临床试验中评估但未获批的9价和11价结合疫苗，在相关时提及以用于PCV10和PCV13的使用。

疫苗特性、成分、剂量、接种和储存

PCV10由从10种血清型纯化的荚膜多糖组成：1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F。每种荚膜多糖都与载体蛋白质共价结合，载体蛋白质可以是蛋白D（来自不可分型流感嗜血杆菌的外膜蛋白质）、破伤风类毒素或白喉类毒素。蛋白质D被用作10种血清型（1、4、5、6B、7F、9V、14和23F）中的载体蛋白；19F与白喉类毒素结合，而血清型18C与破伤风类毒素结合。33

PCV10含有佐剂磷酸铝，并以单剂量注射器、不含防腐剂的单剂量小瓶或含有2-苯氧乙醇作为防腐剂的4剂量小瓶的形式提供。每剂量为0.5毫升。每剂疫苗含有每种血清型1、5、6B、7F、9V、14和23F的多糖各1微克，以及血清型特异多糖各3微克，包括血清型4、18C和19F。

PCV13含有血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F的荚膜多糖，分别与共毒性的白喉交叉反应物质（CRM197）载体蛋白结合。每剂0.5毫升的PCV13含有来自12种血清型的每种大约2.2微克的多糖，以及来自血清型6B的大约4.4微克的多糖。疫苗中含有磷酸铝作为佐剂。PCV13以预装单剂量注射器、不含防腐剂的单剂量小瓶或含有2-苯氧乙醇作为防腐剂的4剂量小瓶的形式提供。34、35、36

制造商推荐的PCV10和PCV13的储存温度为2至8摄氏度，且疫苗不得冷冻。两种疫苗的1剂量和4剂量小瓶都配有疫苗瓶监测器30。

对1980年至2007年间5岁以下儿童IPD血清型数据的系统回顾和荟萃分析（即在国家引入PCV之前的研究显示，PCV10和PCV13血清型覆盖了每个地理区域≥70%的侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）（PCV10的范围为70-84%，PCV13的范围为74-88%）。

尽管标签细节可能因国家而异，但PCV10和PCV13均已获得世界卫生组织预认证，并获批用于主动免疫接种，预防由相应疫苗血清型的肺炎链球菌引起的婴儿和儿童侵袭性肺炎球菌疾病、肺炎以及急性中耳炎。疫苗通过大腿前外侧部位注射给婴儿，从第二年起在大腿三角肌部位注射。对于PCV10和PCV13，制造商建议至少间隔4周接种3剂基础剂量，并在第三剂后至少6个月接种加强剂量（3剂+1剂计划）。第一剂可在6周龄时接种；加强剂量建议在9至15个月龄之间接种。另一种计划包括从2个月龄开始，每隔2个月接种2剂基础剂量（PCV10为6周龄），然后在第二剂后至少6个月接种加强剂量（2剂+1剂计划）用于PCV10，对于PCV13则在11至15个月龄接种。

制造商进一步建议，7至11个月龄且未接种过疫苗的婴儿应接种2剂，第二剂在第一剂后至少4周接种，然后在第二年的生活中至少间隔2个月接种第三剂。对于PCV10，建议未接种疫苗的12个月至5岁儿童接种两剂，第一剂和第二剂之间的间隔至少为2个月。对于PCV13，12至23个月未接种疫苗的儿童应至少间隔2个月接种两剂，而2至5岁儿童则接种一剂。

世卫组织已定义了用于研究PCV免疫反应主要分析中的非劣效性血清学标准。这些标准为：（i）在一项世卫组织参考检测（或基于特定内部检测的合理阈值）中，接种PCV的受试者血清型特异性免疫球蛋白G达到或超过0.35微克/毫升（以下简称“响应者百分比”）的比例；（ii）在完成婴儿基础免疫系列接种后四周测量的血清型特异性免疫球蛋白G的几何平均浓度。鉴于PCV7和实验性PCV9对侵袭性肺炎球菌病（IPD）的有效性，使用抗体浓度达到或超过0.35微克/毫升的婴儿比例作为有效性的指标是合理的。目前尚不清楚较低的特定血清型抗体几何平均浓度是否意味着那些血清型的有效性较低。该阈值旨在用于总体确立与参考PCV的非劣效性，尚未定义任何特定血清型的阈值。

免疫原性、有效性和效果

本立场文件中的建议基于对现有两种肺炎球菌结合疫苗（PCV）产品免疫原性和针对临床疾病（侵袭性肺炎球菌病和肺炎）及鼻咽部携带（这提供了疫苗接种潜在间接效应的指标）有效性的主要证据的系统回顾。这两种PCV产品要么作为3剂基础免疫无加强剂（3p+0）使用，要么按照2剂基础免疫加1剂加强剂（2p+1）的接种程序；在技术上相关的情况下，也包括了采用2剂基础免疫无加强剂（2p+0）和3剂基础免疫加1剂加强剂（3p+1）接种程序的研究。38

PCV10和PCV13已被证明是安全有效的，并且无论是采用3剂接种程序（2p+1或3p+0）还是4剂接种程序（3p+1），都对于由疫苗血清型引起的肺炎球菌疾病有直接（在接种个体中）和间接（在未接种疫苗但生活在接种儿童社区中的个体中）的效果。有充分证据表明，每种接种程序在各种常规使用环境中对疾病的影响。存在关于免疫原性和鼻咽部携带影响的“头对头”研究39，但没有针对产品或接种程序对疾病结果影响的研究。

此处简要总结了接种程序和产品的选择分析结果。

接种程序的选择

在免疫原性的头对头研究中，基础免疫系列之后，2p+1接种程序的抗体几何平均浓度低于3p+0接种程序，但对于大多数血清型来说，响应者百分比相似，血清型6A和6B除外，对于这两种血清型，3p+0接种程序的响应者百分比更高。结果显示，两种方案的群体免疫球蛋白G（GMC）水平更高，且与两剂主要剂量在2p+1方案中的接种者相比，响应者比例更高。在每个方案的第三次接种后（2p+1方案为加强剂后，3p+0方案为主要剂量后），2p+1方案的GMC水平更高，但对于大多数血清型来说，响应者比例与3p+0方案相似，血清型6B除外，该血清型的响应者比例在2p+1方案中更高。

来自生态学和病例对照研究的证据表明，两种方案均能减轻疫苗血清型侵袭性肺炎球菌病（IPD）的负担，这种影响既作用于接种者（直接效应），也作用于未接种者（间接效应）。然而，评估哪种方案更好时，会受到人群先前接种过肺炎球菌结合疫苗7（PCV7）等因素以及基线IPD发病率差异的影响。关于2p+1方案对IPD影响的数据主要来自高收入国家，这些国家使用PCV13，之前使用过PCV7，且IPD的基线发病率较低；而关于3p+0方案的数据主要来自低收入和中等收入国家，这些国家使用PCV10，之前未使用过PCV7，且IPD的基线发病率较高。由于2p+1方案中有加强剂量，且接种年龄较大，因此该方案可能提供更长的保护，并具有比3p+0方案更大的间接效应。

每种方案对肺炎影响的证据取决于所研究的肺炎结局（通过影像学确认）。肺炎、脓胸或肺炎球菌肺炎），而且对于2剂加1剂方案的数据比3剂加0剂方案更多。证据并未表明在预防肺炎方面一个方案比另一个方案有优势。

关于不同接种方案与死亡率之间关联的数据很少，无法得出结论。

不同接种方案对不同环境中鼻咽部携带菌的影响的证据不确定，因为受到多种因素的混淆，包括引入PCV10/13之前使用PCV7、使用的PCV产品以及携带菌的基线流行率差异。尽管如此，有两项使用PCV10进行2剂加1剂或3剂加0剂方案的研究显示，两种方案在减少疫苗型鼻咽部携带菌方面都有效，且没有显著差异；这两项研究规模较小，且都是在低携带率环境中进行的。

产品选择

PCV10和PCV13都能诱导针对两种疫苗共有的血清型的抗体（1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F）。尽管两种产品对常见血清型的平均抗体反应有所不同，但总体而言，它们诱导了相当的免疫原性，通过具有保护性抗体水平的儿童比例来评估；然而，还没有关于保护水平的首头研究数据。针对常见血清型的相对较小的免疫原性差异的临床意义尚未确定。

PCV13还有3种额外的血清型，即3、6A和19A。PCV13能诱导对血清型3的免疫反应；PCV10既不含血清型3，也不含任何交叉反应的血清型，且在此疫苗的研究中未测量针对血清型3的免疫原性。PCV10和PCV13都能诱导对血清型6A的抗体反应，该血清型包含在PCV13中但不包含在PCV10中；在PCV10中，这被认为是对血清型6B的交叉反应所致。有证据表明，PCV13诱导的血清型6A的几何平均浓度更高，且响应者比例也高于PCV10。PCV10和PCV13都能诱导针对血清型19A的抗体反应，尽管PCV13诱导的血清型19A的几何平均浓度更高，响应者比例也高于PCV10；对于PCV10，对血清型19A的抗体反应被认为是对血清型19F的交叉反应所致。

尽管尚未报道这两种产品对IPD结果的影响或有效性的头对头研究，但现有证据表明，这两种产品在减少接种和未接种疫苗个体的总体疫苗型IPD方面都是有效的。尽管PCV13包含了3种额外的血清型，但目前尚无足够证据来确定它们是否改变了总体IPD负担（疫苗型和非疫苗型疾病合计）的影响。

PCV10的使用没有减少疫苗适用或不适用的年龄组中由于血清型3引起的IPD，因为它不包含血清型3。尽管有免疫原性数据，但关于接种PCV13后直接间接减少血清型3引起的IPD的证据并不确定，尽管大多数研究显示无效果。

关于PCV10对由血清型6A引起的侵袭性肺炎球菌病（IPD）的影响，可用数据很少，但通常表明有直接影响。大多数评估PCV13对由血清型6A引起的IPD的效果的研究都是在先前使用过PCV7的环境中进行的，在使用PCV7后，无论是符合接种条件的还是不符合接种条件的队列中，仍残留有较低水平的血清型6A IPD负担。在唯一一项已报告的病例对照研究中，观察到对血清型6A的有效性。

四项病例对照研究和一项间接队列研究表明，PCV10对接种疫苗儿童中由血清型19A引起的IPD具有保护作用，尽管并非所有结果都达到统计学显著性；两项基于人群的发生率研究结论性较低，均未显示出影响。在不符合疫苗接种条件的队列中，居住在使用PCV10的社区的个体，血清型19A IPD发病率出现增加或无变化；因此，没有证据表明PCV10可诱导对血清型19A的间接保护。PCV13对血清型19A IPD有效，具有直接和间接效果。关于PCV10对由血清型6C引起的IPD的影响，可用数据非常少。一些研究表明PCV13对血清型6C IPD有显著影响。

PCV10和PCV13对肺炎都有直接和间接影响；然而，由于缺乏比较研究，无法得出有关影响差异的证据。无法得出关于产品对死亡率的不同影响的结论。

关于PCV10和PCV13对鼻咽部位携带病原体（NP）的差异性影响或有效性的直接对比研究证据有限。这两种产品都减少了两种疫苗共同常见的血清型携带，但由于接种时间表、当地流行病学和社区中先前的PCV7使用等因素的大量混杂，无法定量比较单个产品的研究结果。

关于PCV13中的另外三种血清型，未发现PCV10对血清型3携带有显著的直接或间接影响，而有关PCV13对血清型3 NP携带的影响则证据不一。观察到两种产品对血清型6A携带的直接影响，但不足以得出其影响大小是否不同的结论。在先前未使用过PCV7的社区进行的研究中发现，PCV10可能对血清型6A携带存在可能的间接影响。由于在已研究的地方，PCV7的使用已经大幅降低了血清型6A的携带率，因此没有关于PCV13间接影响的证据。在某些研究中，PCV10的使用与血清型19A携带的显著增加相关，而在其他研究中，如果研究前携带率较低，则增加或减少不显著；在基线携带率较高的环境中，观察到携带率的显著降低。PCV13的研究显示，在符合常规疫苗接种年龄的儿童中，血清型19A携带率一致降低。目前还没有关于PCV13对血清型19A携带间接影响分析的数据。

疫苗接种对血清型6C携带率影响的结果对于这两种产品来说都是有限的，且研究通常样本量不足。2项PCV10的研究显示血清型6C携带率增加，其中1项研究结果具有统计学意义。相反，所有4项PCV13的研究都显示血清型6C携带率下降，其中1项样本量足够的研究显示携带率显著减少。

总之，由于共享的疫苗血清型，PCV10和PCV13在免疫原性和对侵袭性肺炎球菌病、肺炎以及鼻咽部携带的影响方面具有可比性。虽然在PCV13中包含而PCV10中未包含的3种血清型的免疫原性和影响上发现了差异，以及对血清型6C的影响，但目前尚无足够证据证明这两种疫苗在减轻整体肺炎球菌病负担方面的影响存在差异。

补种疫苗接种

关于补种PCV疫苗在较年长出生队列的儿童中的实际影响证据有限。回顾了使用PCV进行补种接种对肯尼亚和越南疾病影响的建模研究结果，表明在国家引入PCV时，对较年长出生队列中<5岁儿童进行补种接种加速了直接和间接保护，从而加快了PCV的影响。一项来自肯尼亚的研究的鼻咽部携带和侵袭性肺炎球菌病数据显示，在PCV引入时，对<5岁儿童的补种活动带来了更大的益处。 每剂次的接种比针对较窄年龄层的追赶免疫活动或仅常规婴儿免疫接种效果更好。有限的证据表明，对于婴儿期之后的追赶免疫，是单剂次足够还是需要两剂次。对于12至23个月大的儿童，一些项目使用了至少间隔8周的两剂PCV，而其他项目则使用了一剂。如果用于追赶免疫的资源从出生队列的更广泛PCV覆盖率中转移资源、延迟引入，或者追赶免疫年龄队列中的个体只有中等程度的疫苗血清型携带率，那么追赶免疫的好处就会减弱。

肺炎球菌疾病爆发时的疫苗接种

关于PCV作为应对肺炎球菌疾病爆发的有效性，现有证据有限。血清型1与疾病爆发有关。最近在加纳发生的一起血清型1疾病爆发中，该国在常规婴儿免疫接种计划中使用3剂PCV（3p+0方案），结果显示，接种疫苗的<5岁儿童疾病发病率低于疫苗接种前血清型1疾病爆发时的发病率。这表明接种疫苗的儿童对血清型1疾病有直接保护作用，但没有间接效应。

使用PCV后的血清型替代

在使用PCV后，非疫苗型疾病发病率增加的现象，即所谓的“血清型替代”，已在许多环境中与PCV7一起被描述。对21个符合标准的监测数据集进行的数据回顾显示，自疫苗引入后第一年的儿童侵袭性肺炎球菌病（IPD）总体发病率下降（相对风险[RR] 0.55，95% 置信区间[CI] 0.46-0.65），并在第七年保持稳定（RR 0.49，95% CI 0.35-0.68），与疫苗引入前相比。截至第七年，疫苗型IPD的发病率每年都在下降（RR 0.03；95% CI, 0.01-0.10）；非疫苗型IPD的发病率到第七年则增加（RR 2.81；95% CI, 2.12-3.71），其中单一血清型19A是造成大部分替代的原因。在上述分析中，来自低收入和中等收入国家（LMICs）的数据有限，且在分析时没有关于PCV10或PCV13的数据可供纳入。目前正在进行一项关于血清型替代的系统综述，其中包括使用PCV10和PCV13后的数据以及来自LMICs的数据。

非疫苗因素可能会影响特定血清型疾病的记录发病率，从而混淆疫苗引入与血清型分布变化之间的关系解释。这些因素包括疫苗引入前后分离株的血清型比例变化、血培养实践的变化、肺炎球菌疾病的长期趋势和爆发。在解读肺炎球菌疾病监测数据时应考虑这些因素。

PCV的安全性

PCV10和PCV13在婴幼儿中的安全性与PCV7一样良好。43-46 在给婴儿接种PCV10后观察到最常见的不良反应是注射部位的红肿和易怒，分别约有41%和55%的所有剂量出现这些反应。这些不良反应在加强疫苗接种后更为常见。有30-40%的婴儿报告了征集性不良事件中的发热，尽管三级发热（>40°C）在初次接种不超过3.9%、加强剂接种不超过2.9%以及补种剂接种不超过2.2%的情况下发生。同样，红肿（24-42%）和肿胀（20-32%）是在接种PCV13后观察到的最常见的局部不良反应，加强剂量后的局部反应率更高。高达85.6%的婴儿观察到易怒，这是最常见的全身性不良反应。在接种PCV13的接受者中有24-36%报告了发热，尽管仅报告了0.1-0.3%的严重发热。在接种PCV13后，与接种PCV7相比，在接种疫苗后的0-28天内发生川崎病的趋势更为明显（相对风险，1.94；95%置信区间，0.79-4.86）。在接种PCV10的组别中比对照组更常见地观察到川崎病，尽管它很罕见（<1/10000名儿童），且发病率低于或处于预期的群体背景范围内。与破伤风、白喉和百日咳疫苗同时接种后，接种PCV13的接受者中发热率为15-34%，第二剂量后的发热率更高。与接种肺炎球菌结合疫苗（PCV13）在同一天接种三价灭活流感疫苗与发热性癫痫风险增加有关，而分开接种则无此风险（发病率比，3.5；95% 置信区间，1.13-10.85）；然而，接种疫苗后发热性癫痫的绝对风险很小。47

特定风险群体的疫苗接种、禁忌症和注意事项

免疫反应受损的儿童可能对接种肺炎球菌疫苗的抗体反应减弱。现有数据表明，这两种疫苗在这些风险群体和健康儿童中的安全性特征相似。44

疫苗联合接种

肺炎球菌疫苗与针对白喉、破伤风、百日咳（无细胞和全细胞疫苗）、乙型肝炎、脊髓灰质炎（灭活和口服活疫苗）、b型流感嗜血杆菌、麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、脑膜炎球菌C群（结合疫苗）或轮状病毒的单价或联合疫苗同时接种时，其免疫原性和反应原性没有显著变化。33,34 目前尚未研究其与黄热病疫苗的联合接种情况。

成本效益

肺炎球菌疫苗使用的成本效益取决于多种因素，包括疾病负担、疫苗有效性、间接效应、疫苗接种覆盖率、疫苗价格、交付成本和接种计划。48

对来自低收入和中等收入国家22项研究的数据分析显示，从医疗卫生提供者和社会的角度来看，接种肺炎球菌疫苗10型和13型是成本效益高的。根据产品选择，成本效益将取决于国家特征，包括当地血清型流行率以及不同接种计划所达到的覆盖率。

世界卫生组织立场

目前可用的肺炎球菌结合疫苗（PCV）是安全有效的，与首个获批的PCV7相比，这些疫苗中血清型的增加代表了在抗击肺炎球菌病相关发病率和死亡率方面取得的重大进展，特别是对发展中国家而言。

世界卫生组织建议在全球范围内将PCV纳入儿童免疫接种计划。

使用肺炎球菌疫苗应与其他疾病预防和控制措施相辅相成，如适当的病例管理、促进婴儿出生后前6个月纯母乳喂养以及减少已知风险因素，例如室内空气污染和烟草烟雾。

接种计划

对于向婴儿接种PCV，世界卫生组织推荐采用3剂次的接种计划，可作为2p+1或3p+0方案进行，最早可从6周龄开始接种。在选择2p+1和3p+0两种接种计划时，各国应考虑项目因素，包括接种的及时性和预期覆盖率。当项目上可行时，2p+1计划在第二年诱导出更高的抗体水平，这对于维持群体免疫可能很重要，尽管目前尚无高质量证据支持。

如果选择2p+1接种时间表，推荐在两次主要剂量之间至少间隔8周，但如果存在强烈理由（如及时接收第二剂疫苗和/或在采用4周间隔时实现更高的覆盖率），可以缩短间隔。对于2p+1接种时间表，根据项目考虑，应在9至18个月龄接种加强剂；主要系列疫苗和加强剂之间没有定义的最小或最大间隔。如果使用3p+0接种时间表，则应在各次剂量之间保持至少4周的间隔。

之前未接种疫苗或接种不完全的儿童，如果从侵袭性肺炎球菌病中恢复，应根据推荐的适龄方案接种疫苗。应恢复中断的接种计划，且不重复之前的剂量。

产品选择

PCV10和PCV13对肺炎、疫苗型侵袭性肺炎球菌病和鼻咽部携带都有重大影响。目前尚无足够证据证明这两种产品在总体疾病负担上的净影响存在差异。在19A血清型和6C血清型导致的疾病较为显著的情况下，PCV13可能具有额外优势。某国在选择产品时应基于项目特点、疫苗供应、疫苗价格、当地及区域疫苗血清型流行情况和抗生素耐药模式。

可互换性

一旦启动了PCV疫苗接种计划，除非在决定最初选择哪种产品的流行病学或项目因素出现重大变化（例如血清型19A的负担增加），否则不推荐更换产品。如果无法使用同类型的疫苗完成系列接种，则应使用现有的PCV产品。即使是基础系列，也不建议重新开始系列接种。

补种免疫

只要有可能，应在引入PCV时进行补种免疫，以加速其对1至5岁儿童疾病的影响，特别是在疾病负担高和死亡率高的环境中。如果疫苗供应有限或补种免疫的财政资源有限，应优先考虑给最年幼的儿童（例如<2岁）接种PCV的补种剂量，因为他们患肺炎球菌疾病的风险更高。

对于≥24个月大的儿童，补种免疫可以通过接种一针疫苗来完成。目前的数据不足以对12至23个月大儿童作为补种免疫所需的最佳剂量（1剂还是2剂）给出明确建议，因此选择使用1剂的国家可能希望监测其影响和疫苗失败情况。

因潜在医学状况（如HIV感染或镰状细胞病）而处于肺炎球菌感染高风险且未接种疫苗的1至5岁儿童，应至少接种两剂，两剂之间至少间隔8周。

在人道主义或其他紧急情况下，应根据具体情况为1岁以下儿童使用适龄的肺炎球菌结合疫苗（PCV）接种时间表，并考虑为5岁以下儿童接种。

补种疫苗也可能是预防爆发的另一种重要手段。正在考虑针对已确认的疫苗型肺炎球菌疾病爆发的疫苗活动，但目前缺乏相关经验。

特殊人群的疫苗接种

不应向有疫苗成分过敏反应或严重过敏反应史的个体接种PCV。在12个月龄前已接种3剂基础疫苗的HIV阳性婴儿和早产新生儿可能会在第二年的生活中受益于加强剂次的接种。

旅行儿童的疫苗接种

旅行儿童通常不会面临特别的肺炎球菌疾病风险，除非他们前往疫情爆发地区。他们应遵循一般人群的疫苗接种建议，并在出行前确保已完成疫苗接种。

联合接种

尽管目前缺乏关于PCV与其他常规疫苗所有可能组合的免疫原性、有效性和安全性的全面数据，出于项目原因，联合接种似乎是可接受的。

监测

虽然推荐建立全面的肺炎球菌疾病监测系统，但尚未建立此类系统的国家不应等待引入PCV疫苗。世卫组织建议，通过持续、高质量哨点监测和基于人群的对肺炎球菌性疾病的监测，以及定期进行的鼻咽部分泌物携带者调查，仔细监测肺炎疫苗（PCV）的流行病学影响。此类监测和调查应进行以监测疾病变化和社区中肺炎球菌血清型循环情况，在使用不同剂量方案、不同地理和流行病学环境下的不同PCV产品后，以及具有不同肺炎球菌疾病负担和传播情况时。理想情况下，监测应在引入PCV前至少1-2年开始，并在引入后无限期继续，但至少持续5年。虽然需要基于人群的监测来记录对疾病发病率和血清型替代的影响，但在没有明确指定服务人群的医院哨点进行的侵袭性肺炎球菌病（IPD）监测提供了有关常规使用PCV时血清型分布的有用信息。通过比较随时间不同肺炎球菌血清型引起的疾病比例，可以对其影响进行定性估计。定期的横断面研究鼻咽部分泌物携带情况可以提供对疫苗血清型持续循环中病例和携带者角色的洞察。在没有建立监测系统的国家，可以使用邻国相似疾病负担、社会经济和人口统计模式的数据，但世卫组织鼓励各国开展高质量监测。监测他们的免疫计划，目的是加强全面的疾病监测和实验室能力。

研究优先事项

应进一步开展以下研究：（1）进一步评估疫苗的影响、保护持续时间及不同剂量安排产生的间接效应；（2）血清型替代；（3）在不同传播环境中建立针对侵袭性肺炎球菌病（IPD）的血清型特异性免疫保护指标；（4）肺炎球菌暴发的流行病学情况，特别是血清型1疾病的爆发，包括使用肺炎结合疫苗（PCV）预防或应对疫情；（5）PCV对抗菌药物使用和耐药性的影响；以及（6）比较1剂与2剂加强剂接种计划对12个月以上儿童的效果。■

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