水痘疫苗和带状疱疹疫苗： 世界卫生组织立场文件（2014年6月）

Varicella and herpes zoster vaccines: WHO position paper, June 2014

引言

依据为各会员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织（WHO）就预防具有全球公共卫生影响疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系列定期更新的立场文件。这些文件着重关注疫苗在大规模免疫规划中的使用，概括了疾病与疫苗的基本背景信息，并就如何在全球使用这些疫苗表明了WHO目前的立场。

这些文件经外部专家和WHO工作人员审阅，并由WHO的免疫战略咨询专家组（SAGE）（(http://www.who.int/immunization/sage/en/)）审核和认可。采用GRADE方法系统评估了现有证据的质量。疫苗立场文件的制订程序可参见：http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf。

这些立场文件主要供各国的公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。对这些立场文件感兴趣的还可能包括一些国际资助机构、疫苗生产厂家、医学界、科学媒体和公众。

本文件系更新后的水痘疫苗和带状疱疹疫苗的立场文件，用于取代世卫组织于1998年发布的关于水痘疫苗的立场文件，并总结了该领域的最新进展。本文件汇总了有关全球水痘和带状疱疹的流行情况和疾病负担的新信息，以及有关水痘疫苗和带状疱疹疫苗的安全性、免疫原性、效力、效果、保护期和成本效果问题等资料。SAGE已在2014年4月召开的会议上讨论过关于使用水痘疫苗和带状疱疹疫苗的建议；该会议提出的证据汇总可访问以下网址：http://www.who.int/immunization/sage/previous/en/index.html。

背景

流行病学

水痘-带状疱疹病毒（Varicella-zostervirus,VZV）是一种具有高度传染性的疱疹病毒，既可引发水痘，也可引发带状疱疹；前者通常见于儿童期，后者则在成年以后才会发病。全球广泛存在VZV，如无水痘疫苗接种规划，大多数人都会在中年期感染该病毒。水痘发病年龄存在一定的地理差异，在许多热带地区，水痘感染更多见于大年龄者。VZV可在人与人之间传播，其途径有：直接接触水痘或带状疱疹皮疹；吸入水痘感染者呼吸道分泌物形成的飞沫；或较罕见的，吸入水痘或播散型带状疱疹感染者皮损水疱液所形成的飞沫。该病毒经由上呼吸道或结膜进入宿主。在初次感染VZV后，病毒可在感觉神经节中保持休眠状态，并在成人期可重新活化，引发带状疱疹^1,2。

水痘：大多数关于水痘流行病学的人群调查数据来自高收入国家，而低收入和中等收入国家的相关数据较为有限。温带高收入国家在引进水痘疫苗之前，超过90%的水痘感染发生在青春期前，而成人中仍对水痘易感者则不足5%。通常成人发生水痘时，病情比儿童期更为严重。在许多热带地方，发生水痘感染的年龄较大，导致年轻成人中水痘易感性较高。存在这种差异的原因不明，但可能与VZV的特性、气候、人口密度和暴露风险有关。

在温带地区和多数热带地区，水痘的发病呈明显的季节性，冬、春季为发病高峰2，或者说，在热带地区是在气候最凉爽、最干燥的几个月。大规模暴发可周期性发生，流行间隔期为2~5年。

在南亚岛屿居民和热带国家中开展的血清阳性率调查一致显示，与欧洲和北美相比，该地区水痘的发病年龄较大。农村居民中水痘的血清阳性率低于城市居民^2,3,4。一项在印度南部开展的研究发现，热带地区的医疗卫生工作者可能更易发生医院获得性水痘感染，并进而将水痘传播给易感的住院患者以及其他易感的儿童和成人⁵。这种较高的发病和传播水痘感染的风险也已在来自热带地区并就职于温带地区的医疗卫生人员中得到证实⁶。在医疗卫生工作者或学生中开展的血清阳性率研究表明，水痘血清阴性率在美国不到5%，在沙特阿拉伯为14%~19%，在印度为26%，在斯里兰卡约为50%。虽然非洲关于水痘的人群流行病学数据还非常有限，但已发现艾滋病毒（HIV）感染儿童中水痘的疾病负担显著，成人中也是如此。

据估算，水痘“专病死亡率”的全球负担显著低于其他主要传染病（如麻疹、百日咳、轮状病毒或侵袭性肺炎球菌病）⁷。据保守估计，全球每年的水痘疾病负担包括420万例可导致患者住院的严重并发症病例以及4200人死亡8。尽管目前已开始常规接种麻疹疫苗和百日咳疫苗，但2010年，水痘的年龄标化死亡率为0.1（每100000例）[95%可信区间（CI）：0.0~0.7]，而相比之下，麻疹为1.7（95%CI：0.6~4.1），百日咳为1.1（95%CI：0.0~5.5）。高收入发达国家在引进水痘疫苗之前，水痘病死率约为3/10万，而相比之下，麻疹为1‰~3‰。不过，鉴于其他疫苗可预防的疾病都已得到控制，水痘可能在人群中构成可观的可预防的疾病负担，进而占用大量的卫生保健和社会资源。影响人群中水痘疾病严重程度及结局的因素包括：婴儿、孕妇和其他成人中水痘病例的比例；免疫受损疾病（包括HIV感染）的患病率；获取卫生保健和适宜治疗的难易程度。在其他健康儿童中，水痘通常是自限性的。

带状疱疹：带状疱疹的发病率和严重程度随年龄增长而增高，50岁以后明显升高，这与老龄相关细胞介导免疫下降有关。不过，儿童也可发生带状疱疹，尽管较为罕见。据估计，85岁以上老年人约有一半发生过至少一次带状疱疹。现有的关于带状疱疹疾病负担的流行病学数据均来自高收入地区。在加拿大、以色列、日本、中国台湾和美国开展的研究显示，年龄调整的总的人群带状疱疹发病率为3.4~5.0/1000人-年，65岁以上人群则为8~11/1000人-年⁹。在欧洲27个国家开展的一项研究发现，带状疱疹发病率在不同国家自2.0~4.6/1000人-年不等，但未显示出明显的地域差异¹⁰。除了年龄增长与细胞介导的免疫功能下降相关联外，带状疱疹的危险因素大多还不清楚；有证据表明，人群持续暴露于自然循环的病毒，可能会通过外源性“加强免疫”，提高免疫力，限制带状疱疹疾病的发生，尽管这并不是对所有人或在所有情况都如此¹¹。

病原体

水痘和带状疱疹的病原体均为水痘-带状疱疹病毒（VZV）。VZV属疱疹病毒科，为双链DNA病毒¹。迄今只发现一种血清型，在自然界VZV仅感染人类。VZV不耐热。一旦离开宿主细胞，VZV仅能在外部环境生存数小时（偶尔也可存活1至2天），接触脂溶剂、洗涤剂和蛋白酶后可迅速灭活¹²。

疾病

(1)水痘：水痘（Varicella）在免疫功能正常的儿童中一般是一种良性的自限性疾病，但成人中发病时可较严重。通常在暴露于VZV14~16天（范围：10~21天）后，患者可出现水痘皮疹。在皮疹出现前1~2天，患者可有发热、乏力不适、厌食、头痛，偶可有轻微腹痛；出疹2~4天后这些症状可自行缓解。水痘皮疹常先发于头皮、面部和躯干。初始皮疹为瘙痒性红斑样斑疹，随后经丘疹性阶段发展为充满清澈液体的水疱，位于皮肤真皮层表浅部位。24~48小时后病损结痂。在初发皮损逐渐结痂的同时，新皮疹不断出现，这一过程可持续5~7天。处于不同阶段的皮损同时存在，是水痘的特点。皮疹主要分布于躯干和四肢近端。病期常为5~7天¹。

水痘感染后通常可形成持续终身的免疫力。免疫功能正常者再次发生水痘的情况罕见，但也曾有过报道；亚临床再次感染则很常见²。

虽然水痘通常具有自限性，但也可能伴发严重的并发症，并发症通常由VZV或继发细菌感染引起1。影响中枢神经系统的皮肤外并发症有小脑共济失调（发病率约为1/4000病例）等预后较好的病症，以及脑炎（发病率约为1/50000病例~1/33000病例）等预后较差的疾病¹³。在较罕见的情况下（1/40000病例），这些并发症可能导致患者死亡，尤其在免疫功能低下者¹⁴。儿童中最常见的并发症是继发性细菌感染。成人中最常见的并发症则是肺炎（通常为病毒性肺炎）。发生严重并发症风险较高的人群是新生儿、婴儿、孕妇、成人和免疫功能低下者。在新生儿中，水痘可危及生命，特别是当孕产妇在分娩前5天内或分娩后2天内发生水痘时。

如孕妇在前20个孕周内感染VZV，则婴幼儿有0.4%~2%的几率发生先天性水痘综合征（皮肤瘢痕；四肢、脑和眼部异常；低出生体重）；不过，也有孤立的文献报道称28孕周内感染VZV的孕妇所产婴儿也可罹患先天性水痘综合征^15,16。孕期发生水痘的产妇所产婴儿在1岁内发生带状疱疹的风险较高¹⁷。

(2)带状疱疹：带状疱疹（Herpeszoster，HZ）临床表现为单侧性水泡样皮疹，且特征性地仅局限于单一皮肤节段（皮节），通常伴神经根性疼痛。患者可有明显疼痛和不适，症状可持续数周、数月，在重症患者中甚至可持续数年，导致生活质量下降。在罕见的情况下，带状疱疹也可无皮疹出现。带状疱疹最常见的严重并发症是带状疱疹后神经痛（post-herpeticneuralgia,PHN），即疱疹急性期后仍持续存在的疼痛^9,18。

诊断

水痘和带状疱疹的临床诊断基于水疱皮损的外观和分布：水痘的皮损位于躯干和四肢，而带状疱疹的皮损局限于某个皮区（虽然偶尔皮疹也可扩展到多个皮区）。

实验室确诊水痘或带状疱疹时，需要使用聚合酶链反应（PCR）检测水痘-带状疱疹病毒脱氧核糖核酸（VZVDNA），或从疱液、痂皮、唾液、脑脊液或其他标本的细胞培养物中分离出VZV。直接免疫荧光法也可用于快速检测，不过这种方法的灵敏度低于PCR。检测VZV特异性血清IgM抗体的灵敏度远低于PCR，不适用于水痘的确诊。血清IgM检测和PCR对确认带状疱疹的价值不大。血清IgG抗体的血清学筛查可用于评估未接种水痘疫苗者（如，医疗卫生工作者）的免疫力或对水痘的易感性^1,19。鉴于已接种疫苗者在没有可检出抗体的情况下仍可受到保护，且现有的商用检测方法无法检出低水平抗体，因此，没有可检出的IgG抗体不能完全排除已接种疫苗者有免疫力²⁰。

治疗

(1)水痘：对于无其他疾病者，考虑到费用和临床效益甚低，建议仅给予播散型水痘患者和严重水痘疾病高危者抗病毒治疗和暴露后预防（可使用抗病毒药物或免疫球蛋白）。免疫功能受损者和有严重并发症的患者通常均需静脉注射抗病毒药物。在免疫功能受损儿童中，用口服阿昔洛韦进行暴露后预防，可安全有效地预防继发性水痘21,22。在严重水痘疾病高危者中，使用VZV免疫球蛋白进行暴露后预防，也可有效降低疾病的严重程度；不过，VZV免疫球蛋白价格昂贵，在全球许多地方尚不能获得^1,2。

(2)带状疱疹：建议对无其他疾病的带状疱疹患者和免疫功能受损的带状疱疹患者尽快给予抗病毒治疗。口服抗病毒治疗应在皮疹出现后72小时内尽早开始。免疫功能受损者和存在严重并发症的患者通常均需静脉注射抗病毒药物。带状疱疹相关疼痛的处理较为复杂，通常需要使用强效止痛药。可使用非甾体类抗炎药；如疼痛较剧烈，也可使用皮质类固醇激素和阿片类药物^9,18。

疫苗

现有配方和接种方法

水痘疫苗和带状疱疹疫苗均基于减毒活水痘-带状疱疹病毒（Oka株）；其区别在于每剂次疫苗的空斑形成单位数量和接种量不同。

(1)水痘疫苗：基于减毒活水痘-带状疱疹病毒（Oka株）的水痘疫苗于上世纪70年代和80年代研制和进行临床试验。1984年，该疫苗首先在德国和瑞典获得上市许可。目前市售的有数种冻干水痘减毒活疫苗，可冰箱冷藏或冷冻。这些疫苗有的为单价疫苗（仅含水痘成份），有的则与麻疹、腮腺炎、风疹三联疫苗（MMR）制成联合疫苗²³。

世卫组织没有规定每剂次疫苗的空斑形成单位（PFU）最低值，但是指出，各国负责颁发水痘疫苗上市许可证的部门应对此做出规定。各国在制订国家上市许可相关规定时，应考虑到：临床试验是否已证实疫苗的病毒浓度是安全、有效的？此外，世卫组织也未出台水痘疫苗浓度滴定的国际标准。因此，可接受的病毒浓度在不同的单价疫苗之间、不同的联合疫苗之间以及不同的水痘疫苗和带状疱疹疫苗之间均存在差异。

所有获上市许可的疫苗均仅用于≥12月龄者。在部分国家，1种单价疫苗和2种联合疫苗获准用于9月龄婴儿。该疫苗采用皮下注射接种，虽然有限的数据表明肌肉注射接种也是安全有效的¹。水痘疫苗接种获准用于预防水痘，不适用于预防带状疱疹。目前获上市许可的水痘疫苗保证其空斑形成单位（PFU）数量为1000~17000不等。

(2)带状疱疹疫苗：迄今仅有1种带状疱疹疫苗获得上市许可。该疫苗所含病毒株与水痘疫苗所用的水痘-带状疱疹病毒Oka株相同。因为目标人群此前都已感染过水痘，该疫苗配方所采用的最低效力的PFU数量为194009。带状疱疹疫苗最早于2006年获得上市许可，迄今已在60多个国家获准在≥50岁者行皮下接种1剂。冻干的冰箱冷藏和冷冻制剂都已获准在≥50岁的免疫功能正常者中使用¹⁸。

疫苗厂家推荐的接种方法和程序

(1)水痘疫苗：不同疫苗厂家所推荐的水痘疫苗接种剂次和间隔时间不同。儿童可接种1剂次或2剂次单价疫苗（皮下注射，每剂0.5ml）。建议≥13岁者接种2剂次水痘疫苗。如采用2剂次接种程序，建议的2个剂次间的最短间隔时间如下：如系儿童（12月龄至12岁，含12岁），至少应间隔6周24或3个月²⁵；如系青少年或成人（13岁及以上），至少应间隔4周25或6周²⁴。根据不同的产品，水痘疫苗有的可皮下注射或肌内注射，有的仅可皮下注射。

9月龄至12岁的儿童可接种联合疫苗。如采用2剂次的MMR+水痘疫苗（MMRV），2个剂次间至少应间隔4周。在接种首剂后，第2剂最好间隔6周或3个月后接种，或在4~6岁时接种^26,27。

(2)带状疱疹疫苗：带状疱疹疫苗适用于在≥50岁且免疫功能正常者中预防带状疱疹和带状疱疹后神经痛（PHN）以及降低疾病负担（因国而异），仅需接种1剂，每剂0.65ml，皮下注射²⁶。

免疫原性、效力和效果

(1)水痘疫苗：绝大多数健康儿童接种水痘疫苗后1个月内，即可测得IgG抗体应答。85%~89%的儿童接种1剂次单价水痘疫苗以及99%以上的儿童接种2剂次疫苗后，即可在体内诱导出保护性抗体水平[基于免疫糖蛋白抗体-酶联免疫吸附试验（gp-ELISA）临界值≥5U/ml]。研究表明，细胞免疫和体液免疫都参与了疫苗诱导的保护力。联合疫苗中水痘抗原组份的免疫原性非劣于单价水痘疫苗¹。

4项随机对照试验（RCTs）显示，健康儿童接种1剂次水痘疫苗即可极为有效地预防水痘。一项试验表明，接种1剂次的水痘疫苗[病毒滴度为17000PFU（空斑形成单位）]，9个月后其效力为100%，2年后为98%⁴⁷。另一项试验显示，接种水痘疫苗（病毒滴度为10000PFU或15850PFU）29个月（平均值）后，效力为88%^29,48。经过为期7年的随访，据估算，95%的受种者未发生过水痘²⁷。在第三项临床试验中，接种水痘疫苗（病毒滴度为10000PFU）12个月后，效力为90.8%（95%可信限：88.7%~95%）。近期一项随机对照试验显示，接种1剂次单价水痘疫苗后，对任何严重程度水痘疾病的预防效力为65.4%，对中度/重度水痘疾病的预防效力为90.7%；而接种一种联合疫苗2剂次后，对任何严重程度水痘疾病的预防效力为94.9%，对中度/重度水痘疾病的预防效力为99.5%²⁸。

证据性系统综述确认了40项评估水痘疫苗效果的研究2和暴发调查²⁹。单剂次水痘疫苗在9月龄至12岁的儿童中，对任何严重程度水痘疾病预防效果的中位数为83%（范围：20%~100%），对中度/重度水痘疾病预防效果的中位数为95%，对重度水痘疾病预防效果的中位数为100%³⁰。不同水痘疫苗产品的效果似乎很接近，尽管对多数疫苗来说，开展的研究数量还不多。

5项研究评估了儿童接种2剂次单价水痘疫苗的效果。总体来看，2剂次水痘疫苗预防任何严重程度水痘疾病的保护效果优于单剂次疫苗（中位数=95%）³¹。

已经发现，对水痘易感的健康成人可获益于水痘疫苗接种，虽然疫苗免疫原性在成人中要比在儿童中差；因此，成人需要接种2剂次，以使gp-ELISA的阳性结果达到≥90%，因为有证据表明抗体水平可在接种数年后逐渐降低¹。

暴露后预防：在暴露于水痘后3~5天内接种单剂次水痘疫苗已被证实可极有效地预防中度/重度水痘（79%~100%），但对任何严重程度水痘疾病的预防效果则差异甚大（9%~93%）。

在健康儿童和免疫功能低下儿童（HIV感染者和急性白血病患者）中开展的随访期<15年的研究表明，接种水痘疫苗还可以预防带状疱疹；但还需要开展随访时间更长的研究。

(2)带状疱疹疫苗：一项上市许可前的随机临床试验显示，在约38500名60岁以上的受试者中，疫苗预防带状疱疹疾病的总体效力约为51.3%，预防带状疱疹后神经痛（PHN）的效力为66.5%。亚组分析表明，带状疱疹疫苗在60~69岁人群中预防带状疱疹的效力为64%，相对高于在≥70岁人群中的预防效力（37%）^32,33,34。另有一项临床试验则证实，带状疱疹疫苗在50~59岁人群中的效力较高，为69.8%。

疫苗上市后的研究数据显示，疫苗预防带状疱疹疾病的总体效果为55%，预防眼部带状疱疹的效果（63%）和预防带状疱疹住院的效果（65%）则更高^35,36。一项上市后大型队列（共纳入766330名65岁及以上的受试者）研究的数据证明，疫苗预防偶发性带状疱疹的效果为48%，预防PHN的效果为59%；在有白血病、淋巴瘤或HIV感染的免疫功能受损患者中，疫苗的效果为37%（95%可信限：6%~58%）³⁶。

保护期

(1)水痘疫苗：在美国和日本开展的4项研究表明，健康儿童接种1剂次水痘疫苗后，可诱导出长期持续存在的抗体^37,38,39,40。不过，在开展这些研究时，野生型水痘-带状疱疹病毒（VZV）仍在社区广泛流行。抗体随着时间的推移仍持续存在或滴度甚至有所升高，可能与暴露于野生型VZV而致外部抗原刺激的加强效果有关，从而对这些研究结果的解释增加了难度。

流行病学证据表明，在一些研究中观察到受试者接种1剂水痘疫苗后，疫苗诱导的免疫力和/或效果会逐渐减弱；不过，在另外一些研究中未观察到这一现象²。一项荟萃分析（Meta-analysis）得出结论认为，接种1剂次水痘疫苗后，疫苗诱导的免疫力可逐渐减弱（该结论基于4项研究，在这4项研究中疫苗的效果在接种后随着时间的推移而降低）；但该分析未考虑到不断变化的水痘流行病学和暴露风险/传染力41一项随访期达10年、比较1剂次与2剂次（病毒滴度为2900~9000PFUs。）接种方案的研究所估算的疫苗效力分别为94.4%和98.3%（P<0.001）。在接种2剂次水痘疫苗7~10年后，受种者中未出现病毒学突破现象；但在仅接种1剂次的受种者中继续有水痘病例发生⁴²。

(2)带状疱疹疫苗：由于带状疱疹疫苗的研发时间和上市时间尚短，与该疫苗保护期相关的数据还很有限³⁸。在≥60岁的成人中，该疫苗预防带状疱疹的效力在接种后0~4.9年为51%，在接种后3.3~7.8年则降至40%⁴³。在接种后随访7~10年（随访期中位数：3.9年）估算，该疫苗预防带状疱疹的效力为21%（95%可信限：11%~30%），预防带状疱疹后神经痛（PHN）的效力为35%（95%可信限：9%~56%）⁴⁴。按相同的时间间隔比较，疫苗预防PHN的效力也从67%降至60%，虽然这一下降没有统计学意义。

水痘疫苗和带状疱疹疫苗的安全性

(1)水痘疫苗：一项水痘疫苗安全性的证据性系统综述⁴⁵得出结论认为，单价水痘疫苗耐受性良好；健康儿童接种水痘疫苗后最常报告的不良事件均较轻微，其中包括注射部位轻度压痛、发红和皮疹。一项上市许可前开展的临床试验纳入了<11,000名儿童，其中19%的受试者报告称注射部位疼痛，6%有局部水痘样皮疹，15%有发热^46,47,48。一项研究49比较了1剂次和2剂次接种方案的安全性情况，发现接种2剂次后注射部位不良反应的发生率略高[但2剂次受种者中发热和水痘样皮疹的发生率反而低于1剂次受种者（P=0.009，P=0.008）]²。在美国，上市许可证颁发后被动监测系统数据表明，报告的不良事件发生率为52.7/10万剂，严重不良事件为2.6/10万剂（接种约4800万剂）⁵⁰。欧洲的上市后监测数据（共接种约330万剂）表明，报告的所有不良事件发生率为30/10万剂，其中88%属于轻、中度^51,52。

由水痘-带状疱疹病毒Oka株引起的罕见并发症包括肺炎、肝炎、带状疱疹脑膜炎、复发性带状疱疹、严重皮疹以及继发性VZV传播，这主要发生于免疫功能受损者或接种时有未被确诊的其他严重病症的患者。一项2010年水痘疫苗相关不良事件的流行病学、临床和生物学证据性系统综述表明，现有证据支持在水痘疫苗与下述5种罕见或极罕见的不良事件之间存在因果关系：(i)疫苗株病毒播散，但未累及器官（例如，水痘样皮疹扩展至初始注射部位之外的其他皮节）；(ii)疫苗株病毒播散，且累及器官（例如，肺炎、脑膜炎等），可发生于确诊的免疫缺陷者；(iii)（带状疱疹）疫苗株重新活化，但未累及器官；(iv)疫苗株重新活化，且累及器官；(v)过敏反应^2,53,54。

上市许可前“麻疹-腮腺炎-风疹三联疫苗（MMR）+水痘”联合疫苗（MMRV）的临床试验表明，发热的发生率（在接种后第0~42天）在接种第一针MMRV疫苗的12~13月龄儿童中显著高于接种第一针MMR疫苗和单独接种水痘疫苗的儿童²⁷。一项对近期发表的关于MMRV联合疫苗上市后安全性研究的综述发现，与单独接种MMR疫苗和水痘疫苗相比，12~23月龄儿童在接种该联合疫苗后存在发生热性惊厥的新风险55。在接种后第5~12天或第7~10天，与同期单独接种MMR疫苗和单价水痘疫苗的儿童相比，接种第一剂MMRV的儿童中热性惊厥的发生率要高出一倍[相对危险度（RR）=2.0；95%可信限：1.4~2.9；相对危险度（RR）=2.2；95%可信限：1.0~4.7]，亦即每2300~2700名接种该联合疫苗的儿童中会多发生1例热性惊厥^56,57,58。在儿童出生后第2年或4~6岁时接种第2剂MMRV疫苗后42天内，其全身性反应（包括发热）未见差异^59,60,61。

(2)带状疱疹疫苗：随机对照试验（RCTs）和上市后研究表明，带状疱疹疫苗对免疫功能正常的成人是安全的。一项纳入38500名受试者的大规模RCT显示，接种后42天内，疫苗组和安慰剂组中一种或多种严重不良事件的发生率均小于0.1%³³。不良反应事件包括注射部位出现带状疱疹样皮疹、红斑、疼痛/触痛和肿胀。26%~35%的疫苗受种者报告称出现了注射部位不良反应，带状疱疹样皮疹的发生率为0.1%。更详尽的疫苗不良事件亚组研究显示，接种后42天内，疫苗组和安慰剂组中严重不良事件的发生率分别为1.9%和1.3%（P=0.038）。疫苗组和安慰剂组的死亡率均为4.1%³⁴。其他研究也报道了相似的安全性数据^62,63。

水痘疫苗和带状疱疹疫苗与其他疫苗同时接种

(1)水痘疫苗：研究发现，单价水痘疫苗可安全地与其他儿童期疫苗[如白喉-破伤风-无细胞百日咳三联疫苗（DTaP）、白喉-破伤风-无细胞百日咳-灭活脊灰联合疫苗（DTaP-IPV）、流感（LAIV）疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗（Hib）、Hib-乙肝联合疫苗（Hib-HepB）和麻疹-腮腺炎-风疹疫苗（MMR）]同时接种，并具非劣性免疫原性^24,25。此外，麻疹-腮腺炎-风疹-水痘联合疫苗（MMRV）可安全地与白喉-破伤风-百日咳-灭活脊灰联合疫苗（DTP-IPV）或白喉-破伤风-无细胞百日咳-乙肝-灭活脊灰/b型流感嗜血杆菌（DTaP-HBV-IPV/Hib）或白喉-破伤风-无细胞百日咳+b型流感嗜血杆菌/乙肝联合疫苗（DTaP+Hib/HepB）或甲型肝炎疫苗同时接种，并具非劣性免疫原性^25,27。MMRV与四价脑膜炎球菌-白喉毒素无毒突变体交叉反应物质结合疫苗（MenACWY-CRM）（12月龄时）或与4价脑膜炎球菌-破伤风类毒素结合疫苗（ACWY-TT）同时接种是安全的。MMRV与7价肺炎球菌多糖结合疫苗(PCV-7）或10价肺炎球菌-不可分型流感嗜血杆菌蛋白D结合疫苗同时接种后，其安全性均未见降低。MMRV同时与多组分B型脑膜炎球菌疫苗（4CMenB）接种仍具免疫原性，但可伴有反应原性的升高（与4CMenB剂次一起接种后发热率较高）^2,64。尚无有关同时接种水痘疫苗和黄热病疫苗的资料。

(2)带状疱疹疫苗：在≥50岁的成人中，同时接种带状疱疹疫苗和灭活流感疫苗，不会导致这两种疫苗的免疫原性下降。无论带状疱疹疫苗和流感疫苗是同时接种还是序贯接种（间隔4周），抗体反应是相似的⁶⁵。虽然有一项研究发现，同时接种带状疱疹疫苗和肺炎球菌多糖疫苗后，水痘-带状疱疹病毒（VZV）抗体效价显著降低⁶⁶，但是，一项纳入>76000名受试者的回顾性队列研究证实，带状疱疹疫苗的效果不会因为同时接种肺炎球菌多糖疫苗而受到影响³⁶。

免疫功能低下者和特殊的高危人群

在免疫功能低下者中，例如先天性或获得性细胞免疫缺陷者，包括急性白血病患者以及正在接受化疗、放疗或大剂量类固醇治疗的患者，水痘和带状疱疹的发病率和死亡率显著增高1。

已有一种水痘疫苗获准在部分免疫功能低下者中使用，而另一种水痘疫苗尚未获得这方面的许可。所有免疫功能低下者均禁忌接种带状疱疹疫苗。

数项研究均强调了在癌症，尤其是急性淋巴细胞性白血病（ALL）患儿中水痘的严重程度，特别是那些正在接受化疗的患儿^67,68。与普通人群相比，免疫功能中度/严重低下的HIV感染者的水痘发病率和死亡率较高。然而，HIV感染儿童发生严重水痘和死亡的风险并不像白血病患儿那么高。尽管与其他健康儿童相比，水痘疾病在HIV感染儿童中影响更广、病程更久且更易复发，但HIV感染儿童中因水痘而死亡或出现严重并发症的情况并不多见^69,70。HIV感染儿童中水痘-带状疱疹病毒感染的重要疾病负担表现是带状疱疹疾病，其风险比普通人群要高10~25倍⁷¹。此类风险与免疫抑制的水平（以原发感染水痘时的CD4+T细胞数测定）直接相关。

(1)水痘疫苗接种：上市后的安全性数据表明，与健康儿童相比，水痘疫苗接种在细胞免疫缺陷的儿童中发生不良事件（部分为严重不良事件）的风险较高。约50％正在接受维持化疗的白血病患儿接种水痘疫苗后可出现泛发性皮疹，40%的患儿皮疹严重，需要以大剂量口服或静脉注射阿昔洛韦（acyclovir）进行治疗。接种第2剂次后皮疹较少发生，仅见于10%仍在接受维持化疗的患儿。

研究表明，在病情已缓解至少1年的白血病患儿中，接种第1剂水痘疫苗后血清阳转率为82%，接种第2剂后血清阳转率为95%。尿毒症患儿在接受肾移植前接种单剂次水痘疫苗，其血清阳转率可达87%。据另一项研究估算，62％的肾功能衰竭儿童在接种水痘疫苗1年后体内可出现保护性抗体¹。

另有数项研究探讨了在免疫功能低下儿童中，接种2剂次水痘疫苗后的效力或效果，发现其在白血病儿童中为86%，在接受肾移植的儿童中为73%（儿童在移植前接种疫苗）。在无严重免疫抑制的HIV感染儿童中，水痘疫苗预防水痘的有效率为82%，预防带状疱疹的有效率为100％²。

在针对HIV感染儿童接种水痘疫苗的研究中，尚无一项研究是在严重免疫抑制（CD4+T细胞计数<15%）的患儿中开展的。CD4+T细胞计数≥15%的HIV感染儿童中未曾报告过严重的疫苗相关不良事件。无论受种者的免疫状态如何，83%的水痘疫苗受种者在接种2剂次后至少可出现一项水痘-带状疱疹病毒（VZV）特异性免疫指标（抗体和/或细胞免疫）。两项研究（患儿数占全部HIV阳性儿童研究的50%以上）报道，局部不良反应率在接种第1剂次后为5%~20%，第2剂次后则为3%~12%²。世卫组织全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）得出结论认为，在CD4+T细胞计数≥15%的HIV感染儿童中接种水痘疫苗是安全、有效的⁷²。

VZV可在医疗卫生保健机构内传播，被认为是公认的医疗和公共卫生问题。通常患者和医疗卫生人员之间接触密切，因此他们感染和传播VZV的风险较高。特别需要关注的是某些易感人群（例如早产儿、孕妇以及因接受免疫抑制治疗或罹患恶性疾病而致免疫功能低下的患者），这些人发生严重VZV疾病（水痘或带状疱疹）的风险高^1,2。

妊娠期禁忌接种水痘疫苗。不过，一项17年妊娠登记数据的综述发现，在既往血清阴性、但在妊娠期非有意接种了水痘疫苗的孕产妇所产的157名活产婴儿中，未发现先天性水痘综合征或出生缺陷病例（率=0%，95%可信限：0.0~2.4）；在全部出生登记数据中也是如此（共735名活产婴儿）⁷³。然而，这些数据并不能排除血清阴性的孕产妇在高风险期暴露于VZV感染后，发生先天性水痘综合征的最大理论风险为4%。

(2)带状疱疹疫苗接种：由于带状疱疹疫苗是一种病毒浓度较高的活疫苗，故生产厂商规定禁忌对象为所有免疫抑制者，无论是获得性、先天性、医源性或是因疾病所致。因此，只有几个小规模的上市后研究评估过免疫功能低下者接种带状疱疹疫苗的安全性和效果。疫苗对一些经过遴选的免疫功能低下者一般来说还是安全的，并具有免疫原性。

疫苗接种的影响

(1)水痘疫苗：少数工业化国家已将水痘疫苗接种纳入本国的儿童免疫规划，结果使水痘相关发病和死亡显著减少。美国引进该疫苗之前，平均每年报告水痘病例400万例，由此导致每百万人中有41~50人住院，0.4~0.6人死亡¹。1995年，美国将1剂次水痘疫苗纳入常规儿童免疫规划；此后5年，在该疫苗覆盖率达到80%以上的社区，19~35月龄儿童总的水痘发病率降低了70%以上⁷⁴。虽然目标年龄组水痘发病率降低幅度最大，但所有年龄组的发病率都有下降，包括成人和不符合接种条件的婴儿，表明该疫苗接种除能保护目标人群外，还有明显的群体保护效应^1,2。死亡人数、住院人数、暴发次数和病例数均持续下降，至极低水平，尤其是在儿童。在年龄较大的人群，水痘的发病率或发病均未升高。2006年，美国引进了2剂次水痘疫苗接种，其后，病毒学突破病例的发病率进一步降至2/1000患者-年，且接种过2剂次水痘疫苗的儿童均未出现水痘⁷⁵。

有人担心：随着儿童水痘疫苗接种的大力推广，会减少人群中水痘-带状疱疹病毒（VZV）的暴露，导致剩下的水痘病例主要分布于年龄较大的人群。由于成人水痘并发症的发生率高于儿童，感染的年龄峰值上移，使其总的发病略有增加，尽管病例总数可能减少⁷⁶。在美国，广泛引进1剂次水痘疫苗接种后，观察到由于低龄儿童（水痘疫苗接种目标年龄组）中水痘大幅降低而引起的发病年龄的变化。但是，大龄儿童和成人的水痘发病率仍远低于水痘疫苗引进之前⁷⁷。

建模研究已用于评估引进大规模水痘疫苗免疫规划后，感染年龄的推迟及其可能产生的影响。在高收入国家，水痘疫苗覆盖率或<30%或≥80%，均长期（30年）保持在稳定状态，预测由于感染年龄推迟而导致水痘发病增加的风险极低。然而，如果疫苗覆盖率长期保持在中等水平（30%~70%），则感染年龄的推迟可能会增加水痘相关的发病和死亡⁷⁸。此外也建立了一些模型，预测低收入和中等收入国家引进水痘疫苗免疫规划后，是否有较高的风险导致感染年龄推迟和发病增加。有文献对代表不同水痘血清阳性率和不同地理区域的国家进行了分析，包括南亚（印度，斯里兰卡的城市和农村）、东亚和太平洋地区（马来西亚、新加坡、泰国）、拉丁美洲和加勒比地区（玻利维亚、巴西、圣卢西亚）和非洲（肯尼亚、尼日利亚）。分析显示，在水痘血清阳性率为中/高水平的低收入和中等收入国家，如1剂次水痘疫苗覆盖率长期维持在20%~80%之间，导致感染年龄推迟的风险很大，这样会使水痘死亡增加。在水痘血清阳性率很低（在20岁人群中低于20%~30%）以及水痘疾病负担最高的低收入和中等收入国家，感染年龄极少或不会发生变化，但在达到中等水平免疫覆盖率时，水痘相关死亡和发病明显减少。据该模型预测，在大多数低收入和中等收入国家，水痘疫苗覆盖率必须达到≥60%，发病才会大幅减少⁷⁹。

有人担心，实施常规水痘疫苗免疫接种后，可能会减少自然传播的水痘-带状疱疹病毒（VZV）所引起的外源性“免疫加强”，从而导致带状疱疹发病率的增加⁷⁶。现有的数据是相互矛盾的：有些研究表明，通过常规水痘疫苗免疫接种，较低强度的VZV循环对带状疱疹疾病的影响微乎其微^80,81,82。而另一些模型/研究显示，暴露于外源性水痘病毒有保护隐匿性VZV感染成人免患带状疱疹的作用^83,84。

已在许多发达国家（澳大利亚、加拿大、日本、西班牙、英国和美国）开展过多项研究，调查人群中的带状疱疹罹患率；多数研究均有证据显示，带状疱疹的发病率呈上升趋势。然而，在已实施水痘疫苗接种规划的国家，带状疱疹发病率的上升始于疫苗引进之前，其原因尚不清楚。美国近期的一项分析未发现水痘疫苗引进前后带状疱疹发病率上升趋势（斜率）之间存在差异。在没有儿童水痘疫苗接种规划的国家，同样观察到带状疱疹发病率的上升趋势。

在加拿大、芬兰、英格兰和威尔士、以及比利时开展的关于疫苗影响的建模研究比较评估也预测到非常相似的动力学特性，即，常规儿童水痘疫苗接种将使带状疱疹发病率在引进疫苗后大约50年内持续升高，其假设是：外源性“加强免疫”的缺乏会使带状疱疹发病率增加。这些模型也一致预测，如能保持足够高的疫苗覆盖率，水痘疫苗接种规划可望在相当长时间（即在引进儿童水痘疫苗接种规划50年后）降低带状疱疹发病率²。在对这些模型进行解读时应倍加审慎，因为某些影响因素（包括可能随时间推移而变化的疫苗效力以及暴露于水痘病毒所形成的外源性“加强免疫”的程度），尚存在诸多不确定性。这些因素均会影响带状疱疹发病率，而目前尚无相关数据。2013年，一篇有关通过暴露于水痘患者降低带状疱疹风险的多学科系统综述，分析了经同行评审发表的关于外源性“加强免疫”方面的研究。包括13篇关于“广泛开展水痘疫苗接种后的带状疱疹发病率”的观察性研究，4篇关于“再次暴露于水痘-带状疱疹病毒后的免疫力”的纵向研究，9篇关于流行病学风险因素的研究，7篇数学建模研究及7篇其他研究¹¹。该综述得出结论认为，外源性“加强免疫”的问题确实存在，但可能因人因地而异，且其程度还需要通过现场研究适当加以确定。

(2)带状疱疹疫苗：仅有少数几个国家采纳了常规带状疱疹疫苗接种。要了解大规模带状疱疹疫苗接种规划对带状疱疹发病率的影响还需要开展持续的监测。

成本效果

(1)水痘疫苗：一项文献综述发现，有41项研究（含2篇综述^85,86）探讨了儿童期水痘疫苗接种的成本效果问题。其中，多数研究来自欧洲和北美（德国、西班牙、瑞士、英国和美国），2项来自中国台湾，1项来自以色列，1项来自新加坡。大多数研究并未包含虑及社区保护效应的动力学模型，故很有可能低估水痘疫苗接种的影响。然而，尽管上述研究的质量不一，但结果大体上是一致的：儿童水痘疫苗接种规划从社会的角度来看是可以节约成本的，从卫生保健支付者的角度来看是具备成本效果的（如不考虑其对带状疱疹发病率的任何潜在影响），但如果考虑带状疱疹疾病的自然史则不具备成本效果。就效应的强度而言，多数研究显示，儿童水痘疫苗接种是极具成本效果还是不具备成本效果主要取决于对带状疱疹发病率的假设。来自这些研究的证据都是间接的，因其是基于建模，要考虑水痘疫苗接种后形成的社区保护、疫苗保护期的不确定性以及水痘疫苗接种对带状疱疹发病率的影响等因素。

目前尚无有关低收入和中等收入国家中常规儿童水痘免疫接种的成本效果数据。现有的建模分析所采用的一些参数（包括基础流行病学、混合模式、疫苗价格和卫生保健费用）均来自高收入国家；无法依据这些模型来设想低收入和中等收入地区接种水痘疫苗的成本效果。

(2)带状疱疹疫苗：获自高收入国家的有关带状疱疹疫苗的成本效果研究发现，从65~70岁左右的老年人接种带状疱疹疫苗，其质量调整生命年（QALY）有所增加方面来考虑，11个国家中有10个国家接种带状疱疹疫苗是具备成本效果的。不过，所假设的带状疱疹疫苗接种后的免疫保护期仍无定论，因为近期试验结果表明，免疫保护力可随着时间的推移而逐渐减弱⁸⁷。

世界卫生组织的立场

在疫苗引进前，水痘和带状疱疹所构成的严重疾病和死亡远远低于其他流行的疫苗可预防疾病（如麻疹、百日咳、轮状病毒感染或侵袭性肺炎球菌疾病），但水痘疫苗在降低水痘-带状疱疹病毒（VZV）所致疾病的发病率和死亡率方面的公共卫生价值（特别是在脆弱人群中）已获得广泛认可。

1.水痘疫苗接种：

各国在决定将水痘疫苗纳入常规儿童免疫规划前，应开展充分的疾病监测以评估水痘的疾病负担；在引进水痘疫苗接种后，仍应继续开展监测。

在水痘已构成重大公共卫生负担的国家，可考虑将水痘疫苗接种纳入常规儿童免疫规划。不过，应确保有足够的资源，使水痘疫苗覆盖率达到和保持≥80%。在一些地方，水痘疫苗覆盖率长期低于80%可能使水痘感染年龄上移，导致该人群水痘发病率和死亡率升高，尽管病例总数有所减少。有关儿童水痘疫苗接种的决策还应虑及其对带状疱疹可能产生的影响。

决定引进常规儿童水痘免疫接种的国家应在12~18月龄给予首剂水痘疫苗接种。所推荐的接种剂次取决于疫苗接种规划的目标。接种1剂次足以减少水痘的死亡和严重病例的发生，但不足以预防数量减少了的病毒的循环以及暴发。接种2剂次则效果更好；因此，对于一些将免疫规划的目标设定为除了减少死亡和严重病例的发生外，还要进一步减少水痘病例数和暴发的国家，应建议接种2剂次。应遵照疫苗生产厂商所建议的，2个剂次间的最小间隔时间为4周至3个月。

各国可使用单价疫苗或麻疹-腮腺炎-风疹-水痘联合疫苗（MMRV），具体应考虑疫苗的安全性和效果。例如，在12~18月龄接种第1剂次MMRV联合疫苗后（不是在接种第2剂次后），受种者有较高风险发生热性惊厥。

在一些国家，水痘感染平均年龄较大(≥15岁），表明人群中易感者的比例高，可考虑采取其他疫苗接种策略，如为无水痘免疫力证据的青少年和成人提供水痘疫苗接种。该策略需要采用2剂次接种程序。

特殊人群、禁忌证和注意事项

先天性或获得性免疫缺陷者通常禁忌接种水痘疫苗。但是由于某些免疫功能低下者组群发生水痘时，疾病严重程度会增加，故对这些组群可考虑接种水痘疫苗（2剂次）。在此类人群中使用单价疫苗时，应只考虑在随时可得到专门的水痘抗病毒治疗，且在有医师具备与这些患者相关的疫苗处置技能的医疗机构中进行。MMRV疫苗尚未在免疫功能低下者中进行试验，故属禁忌使用。

临床稳定的HIV感染儿童或成人(其CD4+T细胞测定值≥15%），包括那些正在接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的患者，均可考虑接种水痘疫苗（2剂次）。艾滋病毒检测并非接种水痘疫苗的先决条件。尚未在CD4+T细胞测定值<15%者或临床/免疫学不稳定者中进行水痘疫苗研究，故不应在这些患者中使用疫苗。

有急性淋巴细胞性白血病（ALL）史的易感者和患有某种实体肿瘤者，如系已成功完成化疗且不大可能复发的，可在全部化疗结束至少3个月后接种水痘疫苗。

应遵循有明确规定的疫苗接种时间安排的方案，其中包括维持化疗后患者出现缓解的时间、中断化疗（包括皮质类固醇）的时间、疫苗接种前后以及在接种疫苗时可接受的淋巴细胞和血小板计数最小值。

考虑为其他正在使用或曾使用过免疫抑制剂的患者接种水痘疫苗时，应与该领域的专家讨论。孤立性抗体免疫缺陷（低丙种球蛋白血症或丙种球蛋白缺乏症）患者可安全地接种水痘疫苗，但水痘疫苗不得接种于有抗体生成缺陷的复杂免疫缺陷患者，包括细胞免疫缺陷（如重症复合性免疫缺陷）或患有任何以细胞免疫缺陷为特征的病症者（除了上述的HIV、ALL和某些实体肿瘤）。

在已引进常规水痘-带状疱疹病毒（VZV）疫苗接种的国家，与发生严重疾病风险较高的免疫功能低下者（如早产儿或白血病/实体肿瘤患儿）密切接触的易感家庭成员应考虑接种2剂次水痘疫苗。2个剂次间的间隔时间应遵照疫苗生产厂家所建议的最短时间间隔。即便所在国常规儿童免疫规划采用的是1剂次水痘疫苗接种方案，仍推荐为免疫功能低下者的家庭接触者接种2剂次疫苗，以获得更好的效果。

暴露后3~5天内尽快接种疫苗，可以有效预防疾病，此举在已将常规水痘疫苗接种纳入定期免疫程序的地方也应予以考虑。

妊娠期禁忌接种水痘疫苗，接种水痘疫苗后至少4周方可考虑怀孕。不过，从有限的资料来看，由妊娠期非有意接种了水痘疫苗的孕妇所生婴儿中未显示有先天性水痘综合征病例。如妊娠期非有意接种了水痘疫苗，无需终止妊娠。不建议在接种水痘疫苗前进行常规实验室检测以明确妊娠状况。在已将水痘疫苗纳入常规免疫规划的国家，应努力为不具备免疫力证据的妇女提供咨询并为其接种水痘疫苗（接种时间可选在妊娠前或产后），以在其后妊娠时预防水痘感染。

与其他疫苗同时接种

水痘疫苗可与已纳入常规儿童免疫规划的其他疫苗同时接种。除非是与其他病毒活疫苗（麻疹疫苗、麻疹-风疹疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹疫苗）同时接种，否则接种间隔时间应至少为28天。

旅行者疫苗接种

与普通人群相比，旅行者罹患或传播水痘或带状疱疹的风险并未增加。世卫组织并未特别推荐为旅行者接种水痘疫苗和/或带状疱疹疫苗，不过，旅行者（儿童和成人）均应根据本国的免疫接种程序完成常规疫苗接种（接种水痘疫苗和/或带状疱疹疫苗）。

医疗卫生工作者免疫接种

在与医疗卫生工作者直接接触的人群罹患严重水痘的风险高的地方，国家应考虑为潜在易感（即未接种过水痘疫苗且无水痘史）的医疗卫生工作者接种2剂次水痘疫苗，即便该疫苗并未纳入本国的常规免疫规划程序。如财政预算有限，不能为所有易感医疗卫生工作者提供水痘疫苗接种，则应优先接种那些与易发生严重水痘并发症的高危者（如：严重免疫功能低下患者以及胎龄未满28周或出生体重低于1000克的早产儿）密切接触的医疗卫生人员。考虑到当地的一些因素对水痘流行病学有显著影响，这一适应症应由区域/国家层面来确定。

2.带状疱疹疫苗接种：

由于大多数国家的带状疱疹疾病负担尚不清楚，且缺乏有关带状疱疹这种相对较新疫苗使用情况的数据，世卫组织目前尚未就如何常规使用带状疱疹疫苗提出任何建议。

目前，关于带状疱疹疫苗接种所提供的保护期的数据不足，但有初步证据表明，保护效力随着时间的推移而减弱。此外，有关带状疱疹疫苗接种的最佳年龄以及接种加强剂次的潜在作用均不确定。然而，在一些国家，尤其是那些人口老龄化的国家和人口结构趋向老龄的国家，如果带状疱疹疾病负担严重，或认定疫苗接种规划有益，可以决定引进常规带状疱疹疫苗接种。

决定实施带状疱疹疫苗接种规划的国家，确定最佳接种年龄和接种（剂次）程序时，应考虑依赖于年龄的带状疱疹疾病负担、疫苗效果、保护期和成本效果。

Varicella and herpes zoster vaccines: WHO position paper, June 2014

（Weekly Epidemiological Record. No.25, 2014, 89, 265-288）

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