疫苗安全性和药物警戒：加拿大免疫指南

了解从许可前到免疫后如何确保和监控疫苗安全性，以及谁在加拿大负责什么。

介绍

由于疫苗通常接种给健康人群，尤其是儿童，因此对免疫接种后不良事件 （AEFI） 的耐受性较低。感知到的疫苗安全风险与真正的安全风险一样受到媒体的关注，尽管有可信的科学证据，但这种风险可能难以消除。对疫苗安全性失去信心，威胁到免疫规划的持续成功。

卫生保健提供者可以通过以下方式提高疫苗安全能力：

• 将有关疫苗开发和评估主要步骤的知识融入其实践中。
• 提供有关疫苗益处和风险的循证信息。
• 根据其实践环境预测、识别、报告和管理 AEFI。

疫苗安全性不仅适用于疫苗开发，而且适用于只要使用产品就进行的免疫实践。疫苗药物警戒一词定义了与免疫接种后不良事件 （AEFI） 的检测、评估、理解和交流以及其他疫苗相关或免疫相关问题的科学和活动，以及与预防疫苗或免疫接种的不良影响相关的科学和活动。卫生保健提供者在疫苗药物警戒方面发挥着重要作用，包括获得和维持公众对疫苗安全性的信心。

本章和“免疫接种后的不良事件”一章旨在支持卫生专业人员学习上述三种免疫接种能力。要了解有关疫苗安全性的更多信息，您可以参考：

• 《加拿大免疫指南》第 4 部分中针对疫苗的章节。这些包含关键的浓缩授权前和上市后循证安全数据
• 国家免疫咨询委员会 （NACI） 声明，提供详细的疫苗安全数据
• 卫生专业人员的免疫接种能力。本指南介绍了为有效和安全的免疫接种而应学习和教授的基本主题
• 加拿大卫生部药品数据库，包括加拿大疫苗产品专论

疫苗药物警戒：概述

关键疫苗药物警戒术语的定义

一般而言，药物警戒，特别是与疫苗相关的药物警戒，有许多关键概念和术语，对于理解疫苗安全性很重要。本章通篇使用了这些术语，为便于参考，下面按字母顺序定义。

免疫接种后不良事件 （AEFI）：免疫接种后发生的任何不良医学事件，不一定与疫苗的使用有因果关系。不良事件可能是任何不利或意外的迹象、异常的实验室发现、症状或疾病。

这一一般定义旨在指导及时的AEFI报告，甚至在确定任何关于因果关系的确定性之前。

良好临床实践 （GCP）：临床试验的设计、实施、执行、监测、审计、记录、分析和报告的标准，确保数据和报告的结果是可信和准确的，并且试验受试者的权利、完整性和机密性受到保护。

良好实验室规范 （GLP）：计划、执行、监测、记录、存档和报告实验室研究的组织过程和条件。它旨在提高测试数据的质量和有效性，并提高国际上对遵守其原则所生成数据的接受度。

药品生产质量规范 （GMP）：质量保证的一部分，确保药品的生产和控制始终如一，符合上市许可要求的与其预期用途相适应的质量标准。

市场授权持有人 （MAH）：拥有在加拿大销售其药品的合法授权的制造商或进口商。

合规通知 （NOC）： 当加拿大卫生部确定制造商提交的信息符合加拿大卫生部的质量、功效和安全性标准，并符合《食品和药品条例》第 C.08.004 或 C.1.08 节时，将根据《食品和药品条例》第 C.002.08（003）（a） 段发出合规通知。

风险管理计划（RMP）：总结有关健康产品的已知重要安全信息的文件;找出知识上的差距;概述市场授权持有人将如何监控已知和潜在的安全问题;并提供一项建议，以尽量减少任何已识别或潜在的风险。

疫苗归因风险：接种疫苗的人群与未接种疫苗的人群中发生事件的频率之间的差异。

疫苗安全信号：来自一个或多个来源的任何信息，表明免疫接种与一个事件或一组相关事件之间存在新的潜在因果关系，或已知不良反应的新方面（严重程度增加和/或频率增加），并被判断为具有足够的关注度，以证明验证和采取适当措施的合理性。

疫苗产品生命周期

在 1960 年代之前，人们错误地认为，关于产品的所有可以了解的东西都可以在获得授权之前了解。药物警戒的现代时代始于这样一种理解，即虽然足够的安全性、有效性和质量证据是监管机构授予产品营销授权的绝对要求，但足够的证据并不意味着了解关于产品的所有信息。在获得授权之前，不可能了解产品的所有信息，而这样做的努力可能会延迟已证实的产品效益在人群中实现。

疫苗和其他上市产品生命周期的概念强调了这样一个事实，即在获得上市许可之前，必须寻求有关产品安全性和有效性的知识。

表1和表2描述了疫苗生命周期的各个阶段，以及相关的研究和适当的监管要求，以及每个阶段对疫苗产品安全性的了解和/或保证的贡献。表中显示的药物警戒活动是全球性的，信息是共享的，以便可以应用新的证据来确保疫苗的持续安全使用。

加拿大的疫苗药物警戒活动

如表1和表2所述，疫苗安全性评估和监测是一个连续体，涵盖疫苗产品“生命周期”的所有阶段，从发现到上市授权以及以后。在加拿大，涉及许多利益攸关方和活动。下文详细介绍了加拿大有助于疫苗安全的具体流程和利益攸关方活动。

监管质量监督和药物警戒活动

加拿大卫生部的健康产品和食品处（HPFB）的任务是通过以下方式管理健康产品和食品的健康相关风险和益处：

• 尽量减少对加拿大人的健康风险因素，同时最大限度地提高卫生产品和食品监管体系提供的安全性;
• 向加拿大人提供信息，以便他们能够对自己的健康做出健康、明智的决定

在加拿大销售疫苗的授权

加拿大卫生部生物制品和基因疗法理事会 （BGTD） 对加拿大人用生物药物（附表 D）进行监管，包括疫苗。在制造商或赞助商有资格在加拿大销售产品之前，他们必须提交“新药提交”。本提交的材料包含有关疫苗安全性、有效性和质量的广泛信息和数据，包括非临床和临床研究的结果、有关疫苗生产的详细信息、包装和标签细节，以及有关治疗声明和副作用的信息。提交材料的质量评估包括对生产设施的现场评估，以及对连续三到五个批次（或疫苗生产批次）的样品进行实验室测试，以验证生产一致性。

在 BGTD 确定疫苗符合加拿大的《食品和药品法案》和法规后，加拿大卫生部将发出合规通知和药品识别号 （DIN） 以获得市场授权。

遵守药品生产质量管理规范 （GMP） 是加拿大卫生部在加拿大销售疫苗的额外要求。加拿大卫生部监管运营和执法处通过自己的GMP检查为加拿大的生产基地颁发企业许可证，或通过与国际监管机构（如欧洲药品管理局）签订的互认协议，为加拿大境外的生产基地颁发企业许可证，以确保遵守这一规定。

质量监控活动

这些策略使加拿大卫生部能够评估制造过程的控制程度，以及质量控制测试是否仍然合适。

批次放行程序

每个疫苗批次在加拿大销售前都要遵守批次放行计划。在签发放行函之前，必须将每个单独疫苗批次的整个生产过程中执行的关键质量控制测试结果提交给加拿大卫生部进行审查，以允许该批次在加拿大市场上销售。批次放行计划的目的是尽可能确保每批新生产的疫苗与用于生成上市许可的安全性和有效性数据的批次相匹配。作为其批次放行计划的一部分，加拿大卫生部根据其批次放行指南对大多数疫苗批次进行测试。

疫苗制造商可能会被要求提交一份年度生物制品报告。该报告包含原料药和药品批次的生产信息，包括测试方法和结果、任何召回的原因和采取的纠正措施，以及其他相关的上市后信息。

此外，定期进行良好生产规范检查，以确保疫苗生产设施的持续合规和更新营业执照。

安全监控活动

加拿大警戒计划

根据《食品和药品法》和《条例》的规定，市场授权持有人（即具有在加拿大销售其药物的合法授权的申办者或制造商）必须向加拿大警戒计划报告严重不良反应。加拿大警戒计划还接受卫生专业人员和消费者的报告。这些信息是使加拿大卫生部能够监测疫苗安全性的工具之一，以确定其益处是否继续大于其风险。

安全报告

《食品和药物法》和《条例》要求市场授权持有人分析药物不良反应数据是否存在安全问题，并准备一份年度总结报告，对疫苗的全球安全数据进行全面评估。如果市场授权持有人意识到产品利益-风险状况发生重大变化，他们还必须通知加拿大卫生部。

安全报告由加拿大卫生部评估，如果发现具体的安全问题，可能会要求提供额外的安全信息。

风险管理计划

当市场授权持有人正在寻求在加拿大销售新疫苗的授权时，加拿大卫生部会审查风险管理计划，但也可以要求在其他时间提交一种疫苗。

产品风险/效益评估

当产品的收益-风险状况发生变化时，加拿大卫生部可以要求市场授权持有人提交治疗性健康产品的收益-风险评估。加拿大卫生部评估员审查效益-风险评估，使用基于科学的程序来确定效益是否大于风险，或者产品是否需要监管干预。

加拿大免疫监测系统 （CAEFISS） 后的不良事件

加拿大免疫接种后不良事件监测系统 （CAEFISS） 是一个协作的上市后联邦/省/地区 （F/P/T） 被动监测系统，其目标如下：

• 持续监测在加拿大上市的疫苗的安全性;
• 确定先前确定的疫苗相关反应的频率或严重程度的增加;
• 识别可能与疫苗有关的以前未知的AEFI（意外AEFI）;
• 确定需要进一步调查和/或研究的领域;和
• 及时提供有关在加拿大销售的疫苗的AEFI报告概况的信息，这有助于为免疫相关决策提供信息。

CAEFISS 包括自发的、增强的和积极的 AEFI 报告流程。每个省和地区都有自己的报告系统，包括地方/区域以及省/地区层面的活动。所有省级和地区系统都是CAEFISS的一部分。

自发的AEFI报告可能来自卫生保健专业人员和公众。F/P/T 免疫规划主管部门鼓励疫苗提供者和其他机构报告具有特别公共卫生重要性的 AEFI，有时还作为新的公共资助免疫规划的一部分或作为对可能出现的疫苗安全信号的回应，加强 AEFI 监测。在大多数司法管辖区（安大略省、魁北克省、新斯科舍省、曼尼托巴省、新不伦瑞克省、萨斯喀彻温省、爱德华王子岛省和西北地区、不列颠哥伦比亚省、阿尔伯塔省和努纳武特地区），AEFI报告是一项法定要求。

请参阅第 2 部分中的免疫接种后不良事件，了解有关 AEFI 定义以及报告和管理 AEFI 的信息。

免疫监测计划 ACTive （IMPACT）

CAEFISS还有一个积极的症状监测部分。这是由加拿大的免疫监测计划ACTive（IMPACT）提供的。IMPACT是一个以儿科医院为基础的网络，由加拿大公共卫生局（PHAC）资助，由加拿大儿科学会（CPS）管理。IMPACT对选定的AEFIs、疫苗失败和儿童疫苗可预防疾病进行国家监测。这 12 家 IMPACT 医院涵盖了加拿大约 90% 的三级儿科床位。护士监护员积极寻找因神经系统和其他具有公共卫生重要性的 AEFI 而被 IMPACT 医院收治的儿童。护士监护员确定这些事件是否符合标准病例定义，以及是否发生在免疫接种后的特定时间间隔内，这可能将疫苗视为可能的原因。所有这些AEFI都报告给PHAC以及当地公共卫生官员，并被纳入CAEFISS。

AEFI 报告流程和相关活动

当地公共卫生官员通常是第一个收到AEFI报告的人。公共卫生专业人员审查报告，以确定接种更多剂量的相关疫苗的安全性。还可以努力收集更多信息，验证报告诊断，并跟进 AEFI 的调查结果和/或最终结果。疫苗安全信号，如意外事件或预期AEFI的严重程度或频率增加，特别是疫苗接种部位反应或过敏事件，可能首先在地方一级得到识别。如有需要，将此类关切传达给适当的区域和/或省/地区人员，以便进一步评估和调查。请参阅图 1：免疫接种后不良事件 （AEFI） 向 CAEFISS 报告的公共卫生报告途径，以获取说明 AEFI 报告流程的图表。

省/地区免疫规划接收并审查所有AEFI报告，以进行管辖区层面的分析，包括估计特定AEFI的发生率，在某些情况下，还准备定期的管辖区摘要。由于报告的数量比地方一级看到的要多，这是确定可能的疫苗安全信号并采取适当行动的又一个机会。行动可能包括：开展额外的流行病学调查;咨询专家，向联邦公共卫生或监管机构提供建议;或创建 AEFI 警报，以通知所有 F/P/T 疫苗安全负责人并寻求其输入。除了担任管辖药物警戒活动的负责人外，P/T 疫苗安全协调员还删除 AEFI 报告中的个人标识符，并将报告发送给 PHAC。

PHAC的疫苗安全科从多个来源（省、联邦司法管辖区和IMPACT）接收AEFI报告，识别重复项并将其整理到国家数据库中。国家一级的主要活动包括使用国际监管活动医学词典（MedDRA）对AEFI进行编码，以及进行医疗病例审查，以检测疫苗安全信号，包括任何意外或不寻常的AEFI。定期进行分析以搜索疫苗安全信号，并与加拿大卫生部共享信息。编写报告供F/P/T审查以及国家免疫咨询委员会（NACI）审查。

疫苗警戒工作组

疫苗警戒工作组 （VVWG） 包括代表所有联邦（原住民和因纽特人卫生部门、国防和加拿大武装部队、加拿大皇家骑警、加拿大惩教署）和 P/T 免疫计划以及加拿大卫生部监管机构和 IMPACT 的成员。工作组向加拿大免疫委员会报告，其活动包括：

• 制定加拿大AEFI监测的国家准则和程序;
• 提供一个国家论坛，以确定、分享和推广有关疫苗药物警戒的最佳做法;和
• 提供一个国家疫苗安全监测网络，该网络能够迅速向适当的利益攸关方分享和传播有关疫苗安全信号或其他相关问题的信息。

关键利益相关者的角色和责任

表3总结了加拿大药物警戒的主要利益相关者角色和责任。一些利益相关者，如疫苗制造商和监管机构，在整个产品生命周期中都扮演着角色和责任（参见表1和表2），而其他利益相关者，如公共卫生当局和疫苗提供者，则从产品被授权在加拿大上市时开始，就参与了这一过程的后期。

关键利益攸关方之间及时、全面和多向的沟通对于药物警戒过程的有效性至关重要。例如：

• 科学家和监管机构向卫生保健提供者和公共卫生当局提供信息;
• 卫生保健提供者需要向公共卫生当局提供信息;
• 公共卫生当局为监管机构、医疗保健提供者、科学家和消费者整理和分析信息。

全球药物警戒合作伙伴

疫苗药物警戒是一项全球性的努力，许多参与者开展了与表1、表2和表3中概述的活动类似的活动，并分享疫苗安全信息。除了个别国家的药物警戒系统外，下文还简要介绍了加拿大在疫苗药物警戒方面的其他全球合作伙伴，并附有更详细信息的链接。

世界卫生组织 （WHO）

世卫组织的任务是制定、建立和促进包括疫苗等生物制剂在内的各种产品的国际标准。自1965年以来，世界卫生组织在瑞典乌普萨拉监测中心建立了一个全球国际药物监测计划。该中心接收成员国收集的AEFI报告数据子集，这些数据使该计划的主要目标得以实现：在全球范围内检测安全信号。

1999年，世界卫生组织成立了全球疫苗安全咨询委员会（GACVS），以提供独立的循证应对措施，以应对全球关注的安全问题。专家委员会每年举行两次会议（通常为<>月和<>月），并在此后不久在《世卫组织流行病学周报》上公布其结论和建议。GACVS还在其网站上维护了一个特定主题的索引。作为其工作的一部分，GACVS建立了疫苗安全网，该网确定并促进遵守良好信息规范的疫苗安全网站。

国际医学科学组织理事会 （CIOMS）

国际医学科学组织理事会是由世界卫生组织和联合国教育、科学及文化组织（教科文组织）于1949年联合成立的一个国际性、非政府、非营利性组织，旨在促进和促进生物医学领域的国际活动，包括就评估和监测不良反应提出建议。世卫组织和CIOMS联合成立了一个工作组，以制定与疫苗药物警戒相关的定义，这些定义已于2012年发布。

布莱顿合作

布莱顿合作组织之所以如此命名，是因为它于1999年在英国布莱顿举行的疫苗会议上启动，是一个全球专家网络，旨在为疫苗药物警戒制定方法标准，包括AEFI的标准化病例定义。这些病例定义已被疫苗警戒工作组 （VVWG） 采用，并在一定程度上包含在国家免疫接种后不良事件报告表中。

美国国家科学院、工程院和医学院健康与医学部

美国国家科学院于 1970 年成立了医学研究所，作为一个独立的专家专业机构，研究与公众健康相关的问题。2016年1991月，医学研究所更名为健康与医学部（HMD）。自2001年以来，免疫安全审查委员会对一些疫苗安全问题进行了严格评估。这些委员会拥有临床医学（儿科、内科、传染病、护理）、公共卫生（流行病学、生物统计学、健康传播）、医学研究（免疫学、遗传学、神经病学）以及风险感知、决策分析和伦理学方面的广泛专业知识。自<>年以来，委员会成员的绝对标准是与疫苗制造商或其上级组织没有任何联系，并且事先没有担任法律专家证人的职能。

对于所研究的每个问题，HMD 的免疫安全委员会都会审查所有相关的理论、实验、临床和流行病学证据，并听取公众和卫生专业人员的介绍。关于疫苗与手头问题之间存在积极或消极的联系，没有事先的假设。然后对科学证据进行审查，并仔细考虑可能的因果关系的生物学机制。在发布之前，每份报告都由一个单独的专家小组进行审查，该小组由美国国家科学院选出，但委员会不知情。审稿人的意见得到了应有的考虑，但最终发布的报告仅代表了安全委员会的共识。所有HMD疫苗安全报告都可以在线查看。

选定的参考资料

• Asturias EJ， Wharton M， Pless R et al. 全球疫苗安全的贡献和挑战：15 年全球疫苗安全咨询委员会。 疫苗 2016;34(29): 3342-3349.
• 国际医学科学组织理事会 （CIOMS）。CIOMS/WHO疫苗药物警戒工作组报告：疫苗药物警戒术语的定义和应用（PDF文件）。2012. 2012 年 <> 月访问： http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/CIOMS_report_WG_vaccine.pdf
• Dellepiane N、格里菲斯 E、米尔斯蒂安 JB。在确保疫苗质量方面面临新的挑战。2000年世界卫生组织公报;78(2): 155-62.
• 医学研究所， 2013.儿童免疫接种时间表和安全性：利益相关者的担忧、科学证据和未来的研究。华盛顿特区：美国国家科学院出版社。
• 关闭宾夕法尼亚州。卡特事件 – 美国第一种脊髓灰质炎疫苗如何导致日益严重的疫苗危机。2005. 耶鲁大学出版社，纽黑文和伦敦。
• 世界卫生组织。 药物核心临床安全信息编制指南 – 国际医学科学组织理事会（CIOMS）第三工作组的报告。（第 5 章，良好安全信息实践）。日内瓦：世界卫生组织，1994年。