Unlock the potential of vaccines in food-producing animals
更广泛的覆盖面可以带来经济、气候相关、动物福利和人类健康方面的好处
拉玛南·拉克斯米纳拉扬1,2, 亚历克·格里森2, 贾斯汀·辛3查迪·萨阿德-罗伊4,5, C。 杰西卡·梅特卡夫2,3盖伊·帕尔默6,7, 埃里克·m 伊夫勒8,9
前言
动物疫苗有助于维持健康的家畜和家禽种群，提高食品安全，并减少人畜共患病向人类的传播(1)。这种疫苗可以减少病原体对单个动物的临床影响，这是改善动物福利的一个重要的伦理考虑。然而，在低收入和中等收入国家(低收入国家)中，食用动物的常规疫苗接种率很低，远远落后于高收入国家(高收入国家)的疫苗接种率(见图S1)。政策的改变和资金的增加可以极大地弥补陆生食用动物疫苗开发和部署领域的许多现有缺口。但这也是一个具有根本重要性和应用相关性的科学问题。改善可以同时帮助缓解气候变化和疫情风险，解决抗生素耐药性和消除贫困。很少有全球投资能够以如此低廉的成本获得如此广泛的收益。
全球牲畜和家禽部门在全球粮食生产和安全以及经济福祉方面发挥着关键作用，尤其是在边缘化人群中。此外，动物蛋白是世界上很大一部分人口的重要营养来源，并且消费量正在迅速增加。然而，尽管疫苗在人类健康中发挥着举足轻重的作用，但在动物健康中仍未得到充分利用。然而，尽管它们目前没有得到充分利用，某些疫苗的部署已经对动物产生了变革性的影响。也许最有力的例子是牛瘟疫苗，它根除了这种牛的疾病(2)。另一个例子是，在美国首次发现WNV病毒后，马西尼罗病毒(WNV)疫苗的开发是多么迅速。虽然我们的重点是陆生食用动物，但我们也认识到开发水生动物疫苗的必要性。
疫苗接种的优势
有许多理由支持在生产食品的动物中更广泛地使用疫苗。
改善经济福祉
牲畜是世界上许多贫困家庭的重要资产和财富储备，特别是在农业和牲畜生产是收入和粮食安全主要来源的农村地区。它们在为贫困家庭提供安全网方面发挥着重要作用，并可在干旱或经济衰退等困难时期用作食物和收入来源。然而，它们比其他耐用资产更容易发生风险。
高收入国家和低收入国家的死亡率和生产率差异很大。然而，这种发病率和死亡率的差距在食品生产动物和生产力可以缩小疫苗的使用。例如，已经发现施用活的双缺失乙肝病毒腹泻病毒(BVDV)疫苗可以增加产奶量(3)。根据联合国粮食及农业组织(粮农组织)，牛奶产量差异很大；例如，孟加拉国和尼日利亚的平均值为每头动物每年500公斤，而在伊朗等发展中国家，平均值为每头动物每年2000公斤以上(4)。虽然这种差异是由几个因素造成的——包括品种和动物营养、卫生和健康——但疫苗接种有助于缩小产量差距。
降低疫情风险
对肉类生产需求的增长导致肉类工业工人、兽医和农民与家畜动物(包括家禽、猪和牛)之间的互动增加。增加对家养动物的疫苗接种可以改善畜群健康，提高对野生动物外溢的免疫力。首先，由于人类和陆生食用动物之间的接触频繁，减少野生动物向这些人群的传播可以避免随后向人类的传播，并有可能防止大流行。第二，通过疫苗保护家养动物免于疾病可以减少野生肉类的消费；这种消费促进了溢出效应。例如，2019年中国爆发的非洲猪瘟导致猪肉短缺，这可能导致消费者对野生动物作为替代蛋白质来源的需求激增。最后，疫苗接种对于遏制新发传染病的传播也至关重要，尤其是当它们的临床症状与可接种疫苗预防的疾病相似时。例如，在新城疫疫苗接种率低的地区，鸡中高致病性禽流感的识别常常被延迟(5)。
尽管疫苗对于减少陆生食用动物对人类的潜在溢出很重要，但这还不够，改善畜禽生产的生物安全需要管理措施。这些在防止疾病蔓延和大流行方面发挥着强大的补充作用。
减轻气候和其他环境影响
畜牧业是温室气体排放和其他环境影响的主要来源，如土地使用和水污染。最近的研究定量地表明，通过减少动物疾病的负担可以减少温室气体的排放。尽管由于许多潜在的原因，包括导致生产力变化的品种和生产系统的差异，这些减少的幅度可能是不同的，但动物疫苗的改进可以减少畜牧业的环境影响。特别是，更广泛地使用疫苗，同时改进育种和动物健康干预措施，可以使目前的肉和奶产量水平在较小的畜群中生产。
解决抗生素耐药性
大量证据表明，动物疫苗可以减少供人食用的动物对抗生素的需求(7)。在家禽和猪中，抗生素被广泛用于促进生长[例如，(8对于家禽]和疾病预防，疫苗刺激免疫系统产生抗体，这些抗体可以帮助预防疾病，但如果家禽受到感染，也可以降低疾病的严重程度，这也可以减少对抗生素的需求。根据最近在多个国家进行的专家排名，疫苗被确定为在养猪生产中使用抗微生物剂的最可行替代物(9)。疫苗不能取代良好的生物安全做法和适当的畜群管理，但可以作为减少抗生素使用的独立干预措施。
按比例加大
兽用疫苗具有明显的优势，因为与人用疫苗相比，兽用疫苗的开发和许可速度更快，成本更低(10)，能够与比人类等效物具有更有限足迹的试验一起部署。因为安全性和有效性研究在牲畜群体中比在人类中更普遍适用，许可程序可能更简单。此外，与生产人用疫苗的制造商相比，兽用疫苗制造商对不良反应的责任考虑要低得多。
在动物身上，特别是在对紧急情况的反应中，疫苗的快速发展是可能的，正如在马科动物身上所见到的那样。当这种疾病于1999年8月在美国被发现时，兽医疫苗行业与美国农业部兽医生物制品中心合作，迅速为马制造了一种有效的疫苗。到2001年8月，针对WNV的有条件许可的马疫苗已经上市，今天，尽管没有正式要求，WNV疫苗是美国马的核心疫苗推荐。从基础发现科学到商业化，必须完成许多关键步骤，包括创建目标产品简介、发现和可行性阶段、早期开发和后期开发。尽管这一全球过程与人类疫苗的途径有一些相似之处，但也有一些关键的不同(例如没有临床阶段)。
未来的挑战
动物疫苗的开发和应用面临许多挑战。至关重要的是，目前缺乏用于动物疫苗研发的资金。与被视为公共产品的人类疫苗接种相比，动物疫苗接种通常被视为农民的私人产品，即使有广泛的公共产品利益，如我们所概述的。年度疫苗的市场估计在80亿美元到120亿美元之间，但是对新动物疫苗年度投资的现有估计认为不到这个水平的1%(11)。对基础研究的投资可以开发新的(或下一代)有效的牲畜疫苗，预防影响低收入国家的各种疾病，如东海岸热和牛结核病，同时也有助于直接解决气候和抗生素耐药性问题。
第二，小农户和边缘化人群对疫苗的采用受到他们支付能力有限以及私营部门在向这些人群提供疫苗方面缺乏重点的限制。农民对疫苗接种价值的认识存在很大差距。最近的一项研究发现，接种抗东海岸热疫苗有助于降低牲畜死亡率，增加牛奶产量，并因减少抗生素和杀螨剂治疗而节省费用。这项研究将动物疫苗接种与家庭一次性用品的增加联系起来，例如，如果人类在受污染的食物或水中摄入绦虫卵，就会发生癫痫。现在已经有了一种有效的猪囊尾蚴病疫苗，但是由于农民没有从接种疫苗的猪所提供的额外食品安全价值中得到补偿，所以这种疫苗没有被广泛采用。我们展示了提高牛副结核疫苗接种率对农民和社会的益处，前者通过增加牛奶产量，后者通过减少全球碳排放(见图S2和补充材料)。
第三，有几种病原体影响食用动物，这些病原体因牲畜或家禽种类和地理位置而不同。因此，人类疫苗开发和生产的规模经济是有限的。对于一些全球常见的相关疾病，如新城疫和猪瘟，全球免疫计划更容易推广。但是，必须开发新的疫苗和/或疫苗市场，以预防只存在于低收入国家的感兴趣的疾病，包括影响绵羊和山羊的病毒性疾病小反刍兽疫；山羊传染性胸膜肺炎，牛的一种呼吸系统疾病；还有东海岸热。
第四，低收入国家遇到的许多动物疾病根本没有疫苗。这些疫苗的开发——包括可以对多种疾病和毒株产生免疫力的多价疫苗，以及不需要冷链的耐热疫苗——有助于增加动物疫苗的获得。如果没有这些疫苗的巨大市场或外部资助的努力，这是不可能发生的。
最后，即使有疫苗，也不总是建议接种疫苗。对于某些动物的某些病原体，如鸡的马立克氏病，不完全阻断传播的疫苗会导致更强毒株的进化(14)。因此，动物疫苗的合理设计势在必行。此外，贸易限制被认为是许多国家不接种高致病性禽流感或口蹄疫(FMD)疫苗的原因。在这两种情况下，接种疫苗的动物仍然可以检测出疾病阳性，这可能会影响到向无FMD病毒且有严格进口法规的国家的出口机会。为了在全球贸易体系中解决这些问题，各国可以同意采取一种更加基于风险的贸易方式，更加包容接种疫苗和接受监测的人群。
在更细的层面上，可以开发特定的疫苗来帮助这项事业。特别地，DIVA(区分受感染的动物和接种的动物)疫苗包括可以通过诊断试验区分的特异性标记或抗原，并且越来越多地用于动物中以区分接种的动物和自然感染病原体的动物。DIVA疫苗通过允许兽医在疫情调查期间区分接种疫苗的动物和受感染的动物，有助于防止疾病的传播和support病监测工作。
制造和交付
投资于分布更广泛的动物疫苗生产能力，可以提供“温暖”的生产能力，在紧急情况下可以转换为疫情人用疫苗。实现全球牲畜公平覆盖所需的生产能力将足以生产多剂人类疫苗。尽管生物安全将是这种设施的一个问题，在生产过程中不涉及活病原体的mRNA疫苗的情况下，这些问题减少了，因此生产动物疫苗的设施可以很快重新用于生产人类疫苗。诚然，动物mRNA疫苗仍处于探索阶段，还有许多工作要做。此外，mRNA疫苗的室温储存和使动物疫苗生产达到良好生产规范标准的问题也需要解决。但是，利用富有想象力的方法大规模生产用于动物和人类的疫苗可以帮助这两个部门。
疫苗的交付也需要对当前模式进行实质性的反思。在印度，已经提出了一个国家数字牲畜任务来跟踪牲畜的健康和疫苗接种状态，很像该国的儿童免疫接种(15)。数字公共产品以及更具吸引力的动物疫苗市场可以确保疫苗到达每一个需要它们的村庄。
前进的道路
为了实现动物疫苗接种的重大变革，需要采取一些关键措施。首先，融合基础和应用研究的合理疫苗开发跨学科方法可以开发出新的(和/或下一代)广泛保护性的耐储存动物疫苗。这也需要在个人层面上对疫苗的益处进行适当的衡量。与此同时，在世界动物卫生组织和国际合作伙伴的监督下，对动物疫苗及其部署进行大规模监测，可以对其使用、覆盖范围和人群水平的有效性进行定量的全球评估。
其次，在全球范围内增加这些疫苗的生产和部署将需要一个灵活的全球资格预审过程，该过程建立在地区资格预审疫苗名单、扩大的国家监管能力、利益相关者的组合以及各国一致的监管环境之上。例如，粮农组织对FMD疫苗进行了资格预审，但这一程序不像世界卫生组织对人用疫苗的资格预审程序那样广泛。除其他外，这些进程将包括国内发展以及多国组织，如欧盟委员会和资助机构，如威康信托基金。第三，这一雄心勃勃的事业还将取决于低收入国家的个体农民是否同意为他们的动物集体接种疫苗，以及政府实体是否同意促进这一进程。
也许最重要的是，这些倡议的共同点是需要资金。在人类疾病方面，疫苗联盟Gavi自2000年成立以来提供了230亿美元的资金，帮助世界最贫穷国家超过9.81亿儿童儿童获得了儿童疫苗，并有可能防止1620多万人死亡。此外，Gavi的资助改变了儿童疫苗市场，帮助将新疫苗推向市场，并将其引入国家免疫规划。通过一个专注于动物疫苗的融资实体每年进行类似规模的10亿美元投资可以改变市场并带来经济、健康和环境效益。
参考文献
- P.-P.Pastoret, Bull.Acad Natl. Med. 196, 589 (2012).
- D.Normile, Science 319, 1606 (2008).
- E.Schmitt-vande Leemput, L.V.A. Metcalfe, G. Caldow, P. H. Walz, C. Guidarini, PLOS ONE 15, e0240113 (2020).
- Foodand Agriculture Organization of the UnitedNations,“Gateway to dairy production and products. Cattle” (2024); https://www.fao.org/dairy-produc– tion-products/production/dairy-animals/cattle/en.
- P.J.Miller,M. K. Torchetti, Methods Mol. Biol. 1161, 235 (2014).
- J.L. Capper, One Health Outlook 5, 17 (2023).
- K.Hoelzeretal., Vet. Res. 49, 64 (2018).
- J.I.R. Castanon, Poult. Sci. 86, 2466 (2007).
- M.Postmaetal., Prev. Vet. Med. 118, 457 (2015).
- J.A.Roth, Procedia Vaccinol. 5, 127 (2011).
- A.M. R. R. Global, D. Hub,“Dynamic Dashboard:Investments in AMRR&D” (2020); https://dashboard. globalamrhub.org/reports/investments/overview.
- T.L. Marsh,J.Yoder, T. Deboch,T. F. McElwain,G. H. Palmer, Sci.Adv. 2, e1601410 (2016).
- E.Otianget al., Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A. 119,e2122389119 (2022).
- J.J.Bull, R. Antia, Evol. Med. Public Health 10, 202 (2022).
- National DairyDevelopment Board,“National Digital Livestock Mission: Blueprint” (2021); https://dahd. nic.in/sites/default/filess/National%20Digital%20 Livestock%20Mission-Blueprint-Draft%20%28002%29_0.pdf.
感谢
作者感谢。为研究援助而战。R。L 。获得了美国国家科学基金会资助CCF-1918628对疾病动力学、经济学和政策中心的支持；美国疾病控制和预防中心IPA(21 IPA 2113462)。c 。 m 。 s 。-r 。感谢加州大学伯克利分校米勒基础科学研究所通过米勒研究奖学金提供的资助。