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儿童疫苗中铝佐剂的作用与安全性

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This entry is part 144 of 45 in the series 汞或铝

The Role and Safety of Aluminum Adjuvants in Childhood Vaccines

爱德华・尼伦伯格（理学学士）、伊冯娜・A・马尔多纳多（医学博士）、塞思・A・霍夫曼（医学博士、理学硕士）
DOI：10.1542/peds.2025-074874

期刊：《儿科学》（Pediatrics）

文章类型：专题文章

引文格式：尼伦伯格 E、马尔多纳多 YA、霍夫曼 SA. 儿童疫苗中铝佐剂的作用与安全性. 《儿科学》，2025；doi：10.1542/peds.2025-074874

本文是经过同行评审并已被接受发表的文章预出版版本，并非最终正式版本。引用本文时，可使用数字对象标识符（DOI）和获取日期。本版本可能包含事实、数据和表述方面的错误，这些错误将在最终出版版本中更正。期刊提前发布此版本，旨在让读者尽快获取相关信息。美国儿科学会、编辑以及作者对本版本中不准确的信息和数据不承担责任。
本文为开放获取文章，依据《知识共享署名 – 非商业性使用 – 禁止演绎 4.0 国际许可协议》（Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License）发布。该协议允许在任何媒介上进行非商业性传播和复制，但必须注明原作者和出处。

作者单位

a 美国康涅狄格州纽黑文市 “本地流行病学家” 项目免疫学团队；b 美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学医学院儿科系；c 美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学医学院医学系传染病与地理医学科。

通信作者

塞思・A・霍夫曼（Seth A. Hoffman），美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学医学院传染病与地理医学科，莱恩大楼 134 室，巴斯德大道 300 号，邮编 94305，电子邮箱：sethhoffman@stanford.edu。

利益冲突披露（含财务披露）

其他作者声明无利益冲突需要披露。

资金支持

塞思・A・霍夫曼的部分研究资金由美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家过敏与传染病研究所提供，资助项目编号为 K23AI182452。

缩写词

  • AAP：美国儿科学会（American Academy of Pediatrics）
  • AD：阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease）
  • ASD：自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder）
  • ASIA：佐剂诱导的自身免疫 / 炎症综合征（Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants）
  • ATSDR：有毒物质和疾病登记署（Agency for Toxic Substances and Disease Registry）
  • CNS：中枢神经系统（Central Nervous System）
  • DTaP：白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗（Diphtheria/tetanus/acellular pertussis vaccine）
  • Hib：b 型流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae type B）
  • HAV：甲型肝炎病毒（Hepatitis A virus）
  • HBV：乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus）
  • HPV：人乳头瘤病毒（Human papillomavirus）
  • IgE：免疫球蛋白 E（Immunoglobulin E）
  • IgG1：免疫球蛋白 G1（Immunoglobulin G1）
  • IgG4：免疫球蛋白 G4（Immunoglobulin G4）
  • IL-：白细胞介素（Interleukin-）
  • IPV：脊髓灰质炎灭活疫苗（Inactivated polio vaccine）
  • MenACWY：A、C、W、Y 群脑膜炎球菌疫苗（Meningococcal (Neisseria meningitidis) capsule groups A, C, W, and Y vaccine）
  • MenABCWY：A、B、C、W、Y 群脑膜炎球菌疫苗（M 群脑膜炎球菌疫苗（Meningococcal (Neisseria meningitidis) capsule groups A, B, C, W, and Y vaccine）
  • MenB：B 群脑膜炎球菌疫苗（Meningococcal (Neisseria meningitidis) capsule group B vaccine）
  • MMF：巨噬细胞肌筋膜炎（Macrophagic myofasciitis）
  • MMR：麻疹 – 腮腺炎 – 风疹联合疫苗（Measles/mumps/rubella vaccine）
  • MRL：最低风险水平（Minimal risk level）
  • RSV：呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus）
  • Tdap：破伤风 – 减量白喉类毒素 – 无细胞百日咳联合疫苗（Tetanus/reduced dose diphtheria toxoid/acellular pertussis vaccine）
  • SCIT：皮下免疫治疗（Subcutaneous immunotherapy）

作者贡献声明

爱德华・尼伦伯格和塞思・A・霍夫曼博士提出本综述的构思，起草了初稿，并对稿件进行了严格审阅和修改。伊冯娜・B・马尔多纳多博士对稿件进行了严格审阅和修改。所有作者均认可最终提交的稿件，并同意对研究工作的各个方面负责。

摘要

近一个世纪以来，铝盐一直作为佐剂应用于疫苗中，它能增强机体对纯化抗原的免疫应答，确保疫苗对严重感染性疾病提供持久的保护作用。尽管铝佐剂长期以来具有安全有效的使用记录，但它仍引发了公众的关注，有说法称铝佐剂与发育障碍、神经系统疾病、过敏性疾病以及自身免疫性疾病相关。本综述总结了铝佐剂在免疫学方面的应用原理，并评估了其潜在安全风险的相关证据。
近一个世纪的实践表明，铝盐在增强疫苗诱导的免疫应答方面效果显著，且几乎所有接种者对其耐受性良好。药代动力学研究显示，肌肉注射疫苗后释放的铝吸收缓慢，且能通过肾脏有效排出体外，对全身铝水平的影响极小。大规模临床研究和流行病学研究一致表明，含铝佐剂疫苗与自闭症谱系障碍、神经毒性、过敏性疾病或自身免疫性疾病之间不存在关联。
在临床应用中，仅以铝盐作为佐剂的疫苗通常不会引发全身性反应，但局部反应较为常见。综合来看，现有证据充分证明了铝佐剂的安全性，且其在某些疫苗中具有不可替代的必要性。临床医生可向儿童监护人保证，含铝疫苗的益处明确，其风险主要局限于短暂的局部反应，且大规模临床研究和流行病学研究均未发现铝佐剂存在全身毒性的迹象。

引言

疫苗接种是医学领域最成功的干预措施之一，每年可预防数百万儿童死亡 [1-4]。疫苗佐剂在疫苗挽救生命、预防疾病和降低医疗成本的过程中发挥着核心作用。佐剂是疫苗中的重要组成部分，与抗原联合使用时，能够增强免疫保护的强度和持续时间 [5-7]、实现剂量节省（减少接种剂次和降低抗原含量）[5-7]，还可能引导免疫应答方向，避免产生有害的免疫病理反应（例如疫苗相关的呼吸道疾病加重）[8,9]。
铝盐佐剂应用于疫苗已有近一个世纪的历史，至今仍是儿童免疫接种中使用最广泛的佐剂。1925 年，加斯东・拉蒙（Gaston Ramon）首次发表了关于使用佐剂改善疫苗应答效果的研究 [10]。受拉蒙研究的启发，格伦尼（Glenny）等人对铝盐展开实验，发现铝盐能增强豚鼠对白喉类毒素的抗体应答 [11]。铝盐在免疫原性和耐受性之间取得了良好平衡，这是其被广泛应用的关键原因 [12,13]。1932 年，含铝盐佐剂的白喉疫苗开始用于儿童接种，这是佐剂首次在人类疫苗中应用 [14]。直到 1994 年，铝盐始终是唯一一种获得许可用于人类的疫苗佐剂，这也体现了其长期以来安全有效的使用记录 [15,16]。
尽管铝盐佐剂有着这样的应用历史，却成为了人们对疫苗产生犹豫情绪的原因之一 [17,18]。有人担心疫苗中的铝可能导致自闭症谱系障碍（ASD）、神经退行性疾病、过敏以及自身免疫性疾病 [17,18]。尽管高质量的临床研究和流行病学研究并未证实这些说法，但它们在公众舆论中持续传播，给疫苗咨询工作带来了挑战。
对于临床医生而言，了解铝盐佐剂的免疫学应用原理、药代动力学特征以及相关的临床和流行病学支持证据，是开展基于证据、以患者为中心的有效疫苗咨询工作的关键。本综述总结了铝盐应用的免疫学依据，将疫苗来源的铝暴露（表 1）与其他常见来源的铝暴露进行对比分析，并探讨了铝佐剂潜在风险的相关证据，为临床医生向儿童监护人提供咨询提供清晰的框架。

铝佐剂的免疫学机制

亚单位疫苗引发的免疫应答最能体现佐剂的必要性。亚单位疫苗是由纯化的病原体成分（肽、蛋白质、多糖或蛋白质 – 多糖结合物）制成的非复制型疫苗 [19]。亚单位疫苗的优势在于，能够引导免疫应答针对特定的保护性抗原或表位（这是全病原体疫苗难以实现的目标）[20,21]；对免疫功能低下者、孕妇或哺乳期女性具有良好的安全性 [28-31]；生产过程简便 [25]；且便于在 2-8°C 条件下储存 [26]。
亚单位疫苗之所以需要佐剂，是因为其纯化的抗原成分缺乏其他疫苗设计中含有的、能够激活先天免疫的微生物核酸或细胞壁成分 [19,27-33]，因此往往无法诱导机体产生持久的免疫保护。有效激活免疫应答需要先天免疫信号的参与，这些信号能提示机体正面临潜在威胁 [30-33]。细胞应激或损伤信号（即警报素）[34-36]，以及模式识别受体被微生物配体或内源性配体激活所产生的信号，共同为适应性免疫应答的启动创造了条件。然而，未添加佐剂的亚单位疫苗通常缺乏这些信号 [7,30,31,33,36-44]。佐剂能够帮助可溶性亚单位抗原诱导机体产生持久、高效价且具有功能活性的抗体应答和 T 细胞应答 [38,45-58]。
部分疫苗具有自佐剂特性：减毒活病毒可产生并携带病毒 RNA，从而激活先天免疫受体 [37,59-64]；mRNA – 脂质纳米颗粒疫苗利用可电离脂质激活先天免疫通路 [65-67]；病毒样颗粒则通过交联 B 细胞受体直接激活 B 细胞 [68-76]。
铝盐的佐剂作用通过多种相互关联的机制实现，这些机制目前仍在深入研究中 [7,77-79]。在不同物种中，铝盐增强 2 型免疫应答（针对大型寄生虫、过敏原、毒液及其他部分抗原的应答）的作用具有保守性 [80-87]。而在人类中，有限的数据显示铝盐也能增强 1 型免疫应答（针对细胞内感染的应答 [85,88-90]）[91-93]。
肌肉注射后，铝盐和疫苗抗原会被树突状细胞和巨噬细胞摄取 [94-96]。在这些细胞内部，铝盐颗粒可能破坏细胞内膜结构，导致酶释放到细胞质中，并触发警报素的释放，进而激活抗原呈递细胞 [38,97-108]。通过这些机制，含铝盐佐剂的疫苗在临床试验中诱导的抗体应答和血清阳转率均优于无佐剂疫苗 [109-113]。
佐剂在婴儿疫苗接种中尤为重要，因为婴儿的免疫发育特点限制了疫苗的免疫原性 [114-123]。为避免胎儿对母体产生同种异体免疫反应，胎儿和婴儿的免疫系统通常会抑制 1 型免疫应答 [114,115,121,126-131]，且更倾向于产生 2 型免疫应答 [114,115,121,132-138] 和免疫耐受 [124,126,127,132,139-148]。此外，母体抗体也可能削弱婴儿对疫苗的免疫应答 [149-153]。尽管婴儿的免疫系统仍具备产生多种免疫应答（包括 1 型免疫应答）的能力，但可能需要借助佐剂的刺激才能实现 [154-157]。

铝暴露、安全性与药代动力学

铝 “毒性水平” 的界定具有明显的情境依赖性，会受到暴露途径、肾功能（铝主要通过肾脏排出体外）和生理状态等多种因素的影响 [158]。临床上，铝中毒的典型特征表现为三个器官系统的异常：神经系统（脑病、认知障碍、癫痫发作）、血液系统（对铁剂治疗无反应的小细胞性贫血）和骨骼系统（伴有骨痛和骨折的骨软化症）[158]。这些症状主要见于长期接受透析治疗的患者，他们因历史透析液配方问题长期暴露于铝，且肾功能受损导致铝排泄障碍。通常当患者血清铝水平超过 60μg/L 时，会考虑启动铝中毒治疗 [159]。但这一阈值并不适用于接受肌肉注射疫苗的婴儿，因为婴儿通过疫苗吸收的铝量极低，甚至无法检测到 [160]。
尽管全球已接种数十亿剂含铝盐佐剂的疫苗，且有完善的药物警戒网络用于安全性研究，但目前尚无可靠报告表明疫苗接种会引发铝中毒 [158]。根据美国儿科学会（AAP）儿童免疫接种程序（直至 18 岁，以下简称 “AAP 程序”），儿童通过疫苗接触的铝累积量为 4.12-7.52mg（表 2）。
对于临床医生而言，有两个关键问题需要明确：一是疫苗来源的铝暴露（表 1）与其他相关暴露相比处于何种水平；二是婴儿如何排出体内的铝。
铝是地球地壳中含量第三丰富的元素，广泛存在于自然界中 [158]。婴儿出生时，血清中即可检测到铝 [161,162]；铝可通过饮食（包括母乳和配方奶）进入人体 [158,163]；此外，铝也是多种药物（尤其是抗酸剂和肠外营养制剂）的组成成分 [158,163,164]。与这些来源的铝暴露相比，儿童通过 AAP 程序接种疫苗摄入的铝量较少（表 2）。
魏瑟（Weisser）等人建立了一个铝暴露的药代动力学模型，该模型已通过临床 [165,166] 和临床前数据 [167,168] 验证，用于评估皮下免疫治疗（SCIT）中铝盐佐剂的铝中毒风险。在欧洲，皮下免疫治疗常使用铝盐佐剂治疗过敏性疾病 [169,170]。研究指出，1 年的皮下免疫治疗可能导致高达 15mg 的铝暴露（每剂最高 1.25mg），这一数值是儿童按照 AAP 程序接种疫苗至 18 岁时铝最大暴露量（7.52mg，表 2）的两倍 [170]。该模型综合考虑了饮食和其他来源的铝暴露，结果显示，即使一个肾功能正常的人连续 40 年接受皮下免疫治疗，95% 的人血清铝水平也不会达到中毒阈值 [170]。此外，在更常见的 5 年皮下免疫治疗周期中（铝累积暴露量最高达 75mg），无论背景铝暴露情况如何，均不会出现铝中毒水平 [170]。这一结果为 AAP 程序中疫苗铝暴露量不会导致铝中毒提供了有力的证据支持。
然而，魏瑟等人的模型尚未在早产儿中进行验证，且皮下免疫治疗模型的研究对象年龄未低于 5 岁。而 AAP 程序中，含铝佐剂疫苗的接种主要集中在婴幼儿时期，这是因为许多疫苗可预防的疾病在生命早期的风险最高 [171]。不过，米特库斯（Mitkus）等人的一项综合分析解决了这一局限性。该研究分析了 AAP 程序中婴儿出生后第一年的铝暴露情况，结果表明，即使在最极端的假设下，婴儿通过疫苗摄入的铝量也无法达到美国有毒物质和疾病登记署（ATSDR）设定的高度保守的最低风险水平（MRL）[158,172]。尽管 ATSDR 未明确肌肉注射途径下铝的最低风险水平，但米特库斯等人采用口服途径的最低风险水平，并以 0.78%[173] 的口服生物利用度为基准，结合不同体重百分位婴儿的情况以及铝盐颗粒释放铝的动力学特征，对肌肉注射途径的铝暴露进行了评估 [172]。
值得注意的是，米特库斯等人模型中设定的婴儿出生后 12 个月铝暴露量（4.23mg）实际上高于当前 AAP 程序中婴儿同期的铝暴露量（1.93-3.90mg，表 2）[172]。因此，米特库斯等人的研究发现疫苗铝暴露量远低于安全阈值，而该研究设定的暴露场景比当前 AAP 程序下婴儿实际的铝暴露情况更为极端，这进一步增加了疫苗使用的安全边际。
抗酸剂是铝暴露的一个重要来源 [164]。含铝抗酸剂在婴儿中的应用案例，为理解铝的安全性提供了重要参考，涉及剂量、暴露持续时间、暴露途径以及实验室检测值与临床毒性之间差异等关键原则。过去，对于 2 个月大的婴儿，临床曾推荐使用高剂量（700mmol/1.73m²/ 天）的含铝抗酸剂治疗胃食管反流病 [174]。以一个平均体重 5kg、身高 57cm 的 2 个月大婴儿为例 [175]，按照该剂量服用抗酸剂，每天会摄入约 1.54g 元素铝，其生物利用剂量（按 0.78%[172] 计算）约为 12.01mg / 天 [176]。重要的是，这一每日口服铝剂量已超过儿童按照 AAP 程序接种所有疫苗至 18 岁时的铝累积暴露量（表 2）。此外，与肌肉注射疫苗的单次铝暴露不同，抗酸剂的使用通常需要连续数天、数周甚至数月每日给药。
尽管如此，即使婴儿因服用含铝抗酸剂导致血清铝浓度超过实验室设定的中毒阈值，多个研究队列均未观察到这些婴儿出现铝中毒的临床症状（如脑病、贫血和骨软化症），不过研究未进行组织活检 [174,177-179]。这一现象表明，血清铝水平的短暂升高并不一定会导致具有临床意义的铝中毒 [158]。相比之下，疫苗中的铝暴露量更少、给药频率更低，且为肌肉注射而非连续口服，因此其安全性更有保障。后来，由于发现含铝儿科抗酸剂可能导致婴儿血清铝水平达到潜在中毒范围，医学学会出于谨慎考虑，推荐使用其他替代药物 [174]。
除模型研究外，高危人群的真实世界证据也进一步证实，疫苗中少量的铝盐不会构成毒性风险。例如，慢性肾病患者存在免疫功能异常，常常需要额外接种含铝盐佐剂的疫苗（如肺炎球菌疫苗、乙型肝炎疫苗）[180-186]。尽管这类患者因肾功能衰竭导致铝排泄能力受损，且疫苗暴露量增加，但在针对该人群的疫苗安全性研究中，均未观察到铝中毒病例 [183,187-196]。
铝盐良好的安全记录与其独特的药代动力学特征密切相关 [197-201]。铝盐在注射部位形成储存库，在数月内缓慢溶解 [197,201]。这种药代动力学特征可避免血清铝水平出现大幅飙升，从而防止铝离子在体内广泛扩散并对靶器官造成毒性 [163,197,201]。与此相符的是，无法通过血液或头发中的铝水平来判断个体的疫苗接种史 [202]，即使在 15 名早产儿组成的队列中，接种疫苗 24 小时后也未检测到血清铝水平升高 [160]。
这些相互独立、彼此印证的证据表明，儿童按照 AAP 程序接种疫苗，其铝盐暴露量不会产生毒理学风险。

与铝佐剂相关的潜在健康风险

儿童监护人对疫苗中铝的担忧主要集中在发育问题、神经系统疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病方面。

自闭症谱系障碍

近几十年来，自闭症谱系障碍（ASD）的确诊病例数量有所增加，但这种增加是否反映了真实发病率的上升仍存在争议 [203,204]。有多种因素被认为可能导致自闭症谱系障碍发病率升高 [205-210]，但大规模研究表明，诊断标准的扩大、诊断替代（即将以往诊断为其他疾病的病例重新诊断为自闭症谱系障碍）以及筛查方式的改变是导致发病率上升的主要原因 [211-213]。
自闭症谱系障碍具有较高的遗传度，不同研究显示其遗传度在 64%-91% 之间 [214,215]，这表明环境因素在自闭症谱系障碍发病中的作用可能较小。越来越多的证据表明，自闭症谱系障碍起源于胎儿期 [216-218]，因此出生后的暴露因素不太可能是其病因。与此一致的是，大量流行病学研究表明，出生后的疫苗接种与自闭症谱系障碍之间不存在关联 [219-228]。
虽然这一结论并不排除孕期疫苗接种可能对自闭症谱系障碍产生影响，但疫苗安全数据链（Vaccine Safety Datalink）关于孕妇接种 Tdap 疫苗（一种含铝佐剂疫苗）和流感疫苗的研究也显示，这些疫苗接种与自闭症谱系障碍风险增加无关 [229,230]。综合这些数据可知，无论是疫苗来源的铝暴露，还是其他出生后的铝暴露，均不会增加自闭症谱系障碍的发病风险。
最近，安德森（Andersson）等人对丹麦 1997-2018 年出生的 120 多万名儿童进行了分析，评估儿童按照免疫程序接种疫苗的累积铝暴露量与多种疾病风险的关联。结果发现，铝暴露与自闭症谱系障碍或其他神经发育异常之间不存在关联，也未观察到剂量 – 反应关系 [227]。

阿尔茨海默病与神经毒性

长期以来，有假说认为大脑中铝的蓄积可能导致阿尔茨海默病（AD）[231,232]。尽管这一假说尚未有定论，但已有多项关键证据表明该假说存在问题，不过铝是否会加重或加速痴呆患者的临床病情恶化仍在研究中。
铝与阿尔茨海默病相关的假说源于一项针对兔子的研究。该研究发现，向兔子大脑内注射铝会导致神经原纤维缠结和斑块形成，这些病理改变与阿尔茨海默病中的表现相似 [231]。虽然这一发现最初具有一定提示意义，但后续研究表明，铝诱导形成的斑块在刚果红染色下不呈现苹果绿双折射现象（这表明这些斑块并非由淀粉样蛋白构成，而阿尔茨海默病中的斑块主要成分为淀粉样蛋白）[233]；且铝诱导斑块主要位于神经元胞体，而非像阿尔茨海默病那样呈弥漫性分布 [234]；此外，铝诱导形成的神经原纤维缠结由神经丝构成，而阿尔茨海默病中的神经原纤维缠结主要由 tau 蛋白构成 [233]。
对阿尔茨海默病患者的尸检脑组织分析发现，其大脑铝负荷水平并不一致，且可能存在污染问题。更关键的是，这些尸检结果无法用于追溯铝暴露与疾病发生之间的因果关系 [235-237]。
透析脑病患者和接受高铝肠外营养的早产儿的临床案例表明，在持续、大量全身性（通常为静脉途径）铝暴露且铝排泄障碍的情况下，铝具有神经毒性。但这种情况与肌肉注射疫苗导致的铝暴露不可同日而语 [238,239]。表面上看，这似乎支持铝与阿尔茨海默病存在关联的可能性，但透析脑病的典型病理表现为癫痫发作，这与阿尔茨海默病的临床表现并不相符 [240]。此外，阿尔茨海默病常伴有血脑屏障功能障碍，这可能会增加铝向中枢神经系统的沉积。但这一现象提示，铝沉积可能是阿尔茨海默病的结果，而非病因 [241]。
最后，一项针对 7 项研究（样本量为 6310 人）的荟萃分析探讨了使用含铝抗酸剂与阿尔茨海默病发病风险的关系，结果未发现二者存在关联 [242]。
另有假说认为，载有铝盐的巨噬细胞可能从注射部位迁移至中枢神经系统（CNS），这一观点主要源于一项单独的实验研究 [243]。该研究最关键的缺陷在于，研究人员通过导管向大脑直接注入趋化因子，人为诱导了依赖 CCL2 的铝盐向中枢神经系统的迁移 [243]。这种模型具有人为性，强行破坏了血脑屏障，无法模拟人类肌肉注射疫苗后的生理状态，也不能作为铝具有神经毒性的临床相关机制 [244-246]。
最后值得注意的是，多篇文献一致指出，接种含铝盐佐剂的疫苗与痴呆发病风险降低相关 [247-253]。现有数据表明，含铝盐佐剂的疫苗不会对人体造成长期神经系统危害。

过敏性疾病与哮喘

铝盐可促进抗原特异性免疫球蛋白 E（IgE）抗体的产生，而 IgE 是 1 型超敏反应的关键效应分子 [254,255]。然而，铝盐诱导产生的 IgE 具有抗原特异性，尚无证据表明疫苗接种会使机体对常见过敏原致敏 [256]。尽管如此，由于铝盐有诱导 IgE 产生的倾向，一些人仍担心铝盐可能会增加过敏风险 [257]。
铝盐引起的超敏反应已有明确记载：皮下结节是一种自限性的迟发型超敏反应，在接触铝盐后（尤其是皮下注射而非肌肉注射时）罕见发生，且儿童通常会随着时间的推移逐渐失去这种敏感性 [258-262]。此外，从作用机制和流行病学角度来看，铝盐与过敏性疾病存在关联的说法均面临挑战。
在某些严重过敏性疾病的治疗中，铝盐会与过敏原联合用于皮下免疫治疗（SCIT）[263-265]，该治疗可促进阻断性免疫球蛋白 G1（IgG1）和免疫球蛋白 G4（IgG4）抗体的产生 [266-269]。这些抗体通过与肥大细胞表面结合的 IgE 竞争抗原表位，以及抑制 IgE 介导的肥大细胞脱颗粒信号通路，从而发挥预防过敏反应的作用 [266-270]。
尽管在哮喘的实验模型中会使用铝盐，但铝盐既不是诱导气道高反应性的必要条件，也不是充分条件，其单独使用无法诱导气道高反应性 [276-278]。此外，铝盐可诱导白细胞介素 – 10（IL-10）的产生，而 IL-10 能促进调节性 T 细胞的分化，调节性 T 细胞对过敏性疾病具有保护作用 [274-278]。
美国的一项观察性研究报告称，婴儿在 24 月龄前通过疫苗接触铝的累积量（基于模型估算）与 24-59 月龄时确诊的持续性哮喘存在关联，且效应量较小（每增加 1mg 铝暴露，湿疹儿童的校正风险比为 1.26，无湿疹儿童的校正风险比为 1.19）[279]。由于湿疹是特应性体质和哮喘风险的重要标志，若存在通过免疫失调导致哮喘的因果通路，那么湿疹儿童的哮喘风险应会显著升高 [284]。但该研究仅发现湿疹儿童与无湿疹儿童的哮喘风险存在极小的差异，这降低了该关联具有真实生物学效应的可能性。此外，当对儿童进行更严格的匹配分组比较时，这种关联进一步减弱 [279]。值得注意的是，该研究的模型未能校正母乳喂养情况、环境暴露以及特应性疾病家族史等所有与哮喘风险相关的因素 [280-283]。综合来看，含铝佐剂疫苗与哮喘之间的关联更可能是由于组间未被模型捕捉到的潜在差异（如环境暴露或基础健康状况的差异，即未测量的混杂因素）所致，而非铝盐本身产生的真实效应。
两项大规模人群队列研究为这一问题提供了重要参考。丹麦一项涵盖 120 多万名儿童的全国性队列研究，通过模型估算儿童疫苗铝暴露累积量，发现接种疫苗与未接种疫苗的儿童在哮喘或过敏性疾病发病风险上无差异 [227]。此外，德国一项针对 15000 多名儿童的全国代表性队列研究对比了接种疫苗与未接种疫苗的儿童，发现接种疫苗的儿童特应性疾病发病风险并未增加，且接种疫苗与过敏性鼻炎确诊率降低相关 [284,285]。综合所有高质量证据来看，目前尚无证据表明暴露于含铝佐剂疫苗与过敏性疾病存在关联 [227,284,285]。

自身免疫性疾病

疫苗接种可能引发部分自身免疫性疾病，但这类事件通常较为罕见、多为自限性，或在自然感染后发生的频率高于疫苗接种后（表 3）[286-299]。尽管有报道称多种自身免疫性疾病偶发于接种各类疫苗之后 [300]，但流行病学研究一致发现，免疫性血小板减少症 [286,287,301]、吉兰 – 巴雷综合征 [288-290,296-298,302,303] 以及近期发现的疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症 [293,294,299] 与疫苗相关，而这些疾病均与含铝佐剂疫苗无关。
有一种被提出的临床病症称为 “佐剂诱导的自身免疫 / 炎症综合征（ASIA）”，该病症认为疫苗佐剂会引发全身性自身免疫反应 [304]。迄今为止，这一概念尚未得到高质量人体研究证据的证实，尤其是在含铝佐剂儿童疫苗方面。此外，专业的变态反应与免疫学学会也未将其认可为一种正式诊断 [305-307]。
由于炎症程度的加剧会增加自身免疫性疾病的发病风险 [308-316]，多个特征表明铝盐不太可能在自身免疫性疾病的发生中发挥致病作用 [274,317-331]。首先，与其他已获批的疫苗佐剂相比，铝盐对免疫系统的刺激作用较弱 [327,330-332]，而这些已获批的佐剂与自然感染中的病原体相关分子模式（如内毒素、病毒 RNA 等）相比，刺激作用又更弱 [333-338]。其次，铝盐的耐受性良好：全身性反应（如发热）较为罕见且持续时间短暂 [12,77]，仅有罕见的 NLRP3 功能获得性综合征是例外情况 [339-343]，这表明铝盐不太可能引发慢性、有害的炎症反应。第三，铝盐诱导产生的白细胞介素 – 4（IL-4）[327,330-332,344,345] 会导致巨噬细胞表面抑制性受体 FcγRIIB 的表达上调，该受体通常对自身免疫性疾病具有保护作用，并能发挥抗炎效应 [346-350]。最后，铝盐对 CD8+T 细胞的激活作用较弱，而 CD8+T 细胞在某些自身免疫性疾病（如白癜风和 1 型糖尿病）的发病机制中起着关键作用 [351-354]。
在佐剂诱导的自身免疫 / 炎症综合征（ASIA）这一概念框架下，巨噬细胞肌筋膜炎（MMF）值得探讨 [355,356]。巨噬细胞肌筋膜炎是铝盐引起的一种预期性组织学反应，其特征是在既往疫苗注射部位的骨骼肌中出现载有铝盐的巨噬细胞浸润 [197,356-358]。有观点认为，巨噬细胞肌筋膜炎与弥漫性关节痛、肌痛、疲劳以及肌痛性脑脊髓炎 / 慢性疲劳综合征等症状相关 [355,359]。然而，现有证据并不支持这些症状群与含铝佐剂疫苗接种存在关联，因为在健康人群和出现上述症状的人群中均发现了巨噬细胞肌筋膜炎病变 [356-358]。此外，在非人灵长类动物中，接种疫苗后也会出现类似病变，但在 12 个月的随访期内未观察到相关疾病表现 [197]。尽管目前无法排除遗传易感性或其他调节因素可能产生的影响，但尚无证据表明存在此类相互作用，也未发现巨噬细胞肌筋膜炎病变与全身性症状之间存在任何关联。综合来看，现有证据表明巨噬细胞肌筋膜炎是疫苗接种的一种标志，而非一种病理性病变。
除了从生物学角度来看铝盐与自身免疫性疾病关联的可能性极低外，人类流行病学数据也提供了有力的佐证。疫苗接种后开展的直接评估显示，接种者自身免疫性疾病的发病率与背景发病率相当 [291,302,360-374]。此外，一项针对 18000 多名接受含铝盐佐剂过敏原皮下免疫治疗的过敏性疾病患者的大型队列研究发现，与 40 多万名接受鼻用糖皮质激素和抗组胺药治疗的匹配患者相比，接受皮下免疫治疗的患者后续确诊自身免疫性疾病的频率更低 [375]。这些接受皮下免疫治疗的患者累积铝暴露量远高于按照 AAP 程序接种疫苗的儿童，但其自身免疫性疾病发病风险却低于接受常规治疗的患者 [375]。总体而言，大量流行病学数据均未证实铝盐暴露与自身免疫性疾病存在关联。

关于含铝佐剂的沟通建议

在儿科临床实践中，家长可能会对铝佐剂提出疑问 [376,377]。家长希望了解疫苗中添加铝的原因、孩子会接触到多少铝（表 1 和表 2）以及这种暴露是否有害。对于临床医生而言，这类沟通需要在呈现证据、清晰表达和共情理解之间取得平衡 [378-382]。
认可家长的担忧并提供准确信息，这种沟通方式在缓解家长焦虑、维持对疫苗的信任和提高接种率方面最为有效 [383-385,378,379,382,386-390]；单纯向家长灌输疫苗相关知识，通常无法有效提高其为孩子接种疫苗的意愿 [391]。医生的信任度至关重要 [382,389,392]，长期与患者建立良好关系的医疗服务提供者，始终被患者视为最可靠的医疗信息来源之一 [393,394]。

家长可能提出的问题及回答建议

1. 疫苗中为何要添加铝？

答案很明确：铝盐作为佐剂添加到疫苗中，其作用是改善免疫应答效果，并与其他疫苗设计方案相比减少副作用 [5,6,79,327,330-332]。这使得疫苗能够针对感染性疾病产生强大且持久的保护作用，而这种保护作用在不添加佐剂的情况下难以实现 [38,45-58]。

2. 儿童会接触到多少铝？（表 1 和表 2）

铝是地球地壳中含量第三丰富的元素，广泛存在于环境中 [158]。每个儿童接触铝的量会有所不同，但按照 AAP 程序接种疫苗，至 18 岁时通过疫苗接触的铝量为 4.12-7.52mg（表 1 和表 2）。目前尚无可靠证据表明这一水平的铝暴露存在毒理学风险 [165,167,168,170,172]。
值得注意的是，单剂抗酸剂所含的铝量可能远高于儿童按照 AAP 程序接种所有疫苗的铝累积量，且抗酸剂有时可能因吸收量足够而导致铝中毒，但目前尚无因接种含铝佐剂疫苗而引发铝中毒的报道，这一点令人安心 [179,395,396]。此外，铝盐在注射部位形成储存库，缓慢释放铝，使得铝能够通过肾脏轻松排出体外 [173,197,201]。与此相符的是，在早产儿中，接种疫苗后未检测到血液铝水平发生变化 [160]。最后，皮下免疫治疗的铝暴露量远高于 AAP 程序中的疫苗铝暴露量，但患者对其耐受性良好 [170,375]。向家长解释这些药代动力学特点，可让他们放心，疫苗接种不会导致铝在体内产生具有临床意义的蓄积。

3. 疫苗中的铝是否与特定疾病（如自闭症谱系障碍、自身免疫性疾病或哮喘）相关？

现有最有力的研究（涵盖数十万至超过一百万儿童）一致表明，疫苗中的铝与这些疾病之间不存在关联 [182-193,257,268,269,311,312,315,317,322,324-326,349-353]。观察性研究中偶尔会报告一些微弱的关联信号 [279]，但这些信号在更大规模的独立队列研究中未得到重复验证 [227]，这凸显了在解读此类研究结果时，研究规模和结果可重复性的重要性。对于临床医生而言，在承认这些研究存在的同时，强调整体证据的权重，是维持自身可信度的有效策略。

4. 风险对比的表述技巧

临床医生可提醒家长，铝盐佐剂是疫苗中研究最为充分的成分之一，其安全使用记录可追溯至近一个世纪前，且已在数十亿剂疫苗中得到验证 [11,14,227,403-405]。疫苗可预防疾病本身的风险（表 4）是明确且严重的，而与铝盐相关的风险则是推测性的，且缺乏高质量证据支持。将疫苗接种定位为更安全的选择，既符合科学证据，也与临床实践经验一致。

结论

铝盐仍是许多儿童疫苗中不可或缺的组成部分，它能增强疫苗的免疫原性、实现剂量节省，并有助于疫苗提供持久的保护作用。近一个世纪以来，含铝盐佐剂的疫苗展现出卓越的安全记录，这一结论得到了药代动力学数据、前瞻性临床研究和大规模人群队列研究等多方面证据的支持。
含铝佐剂疫苗最常见的不良反应是局部反应，如短暂的注射部位疼痛或结节，且通常较为轻微。针对铝佐剂可能引发的全身性安全担忧（如自闭症谱系障碍、神经毒性、过敏性疾病和自身免疫性疾病），已开展了深入研究，大规模、设计良好的分析均未发现存在因果关联。
与饮食和药物治疗等其他铝暴露来源相比，疫苗中的铝暴露量较少且具有暂时性。铝佐剂的理论风险远低于其在预防严重、可能致命的感染性疾病方面已证实的益处。
对于临床医生而言，这一充分的证据基础使其能够满怀信心地向患者、儿童家长和监护人提供专业建议。通过清晰、富有同理心的沟通，结合铝暴露的背景信息、强调高质量证据并突出免疫接种的益处，能够有效解答家长的疑虑，维护公众对疫苗接种的信任。

专栏：医生与家长沟通铝盐佐剂的核心要点

  1. 疫苗中添加铝是有明确设计目的的。铝作为佐剂，用于提高疫苗的有效性和保护持久性，并非作为防腐剂或填充剂。
  2. 人体研究数据的重要性高于临床前研究信号。实验室研究和动物研究可能会发现潜在风险，但疫苗咨询应基于严谨、高质量的人体研究数据。迄今为止，人体研究尚未证实含铝佐剂疫苗会对人体造成危害。
  3. 无可靠证据表明铝盐与慢性疾病相关。大规模、设计良好的研究显示，铝盐与自闭症谱系障碍、哮喘或自身免疫性疾病之间不存在关联。
  4. 沟通时应先共情，再讨论证据。倾听家长的担忧并认可他们的疑问，有助于建立信任；在此基础上，家长更有可能倾听并接受相关证据。
  5. 明确、坚定的建议至关重要。临床医生清晰、有信心的推荐，是提高疫苗接受度的最有力因素。

致谢

感谢斯坦利・普洛特金（Stanley Plotkin）、保罗・奥菲特（Paul Offit）和阿扎・加迪尔（Azza Gadir）提供的专业知识和宝贵反馈。

参考文献（略）

表 1：美国目前已获批的含铝盐儿童疫苗的铝含量

疫苗名称每剂铝含量（mg）
安在时（Engerix-B）

（重组乙型肝炎疫苗）

0.25 mg[406]
重组乙型肝炎疫苗（Recombivax HB）

（重组乙型肝炎疫苗）

0.25 mg[407]
PedVaxHIB 疫苗

（b 型流感嗜血杆菌 / 重组乙型肝炎联合疫苗）

0.23 mg[408]
DAPTACEL 疫苗

（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗）

0.33 mg[409]
英芬立适（Infanrix）

（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗）

0.50 mg[410]
金莱科（Kinrix）

（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳 – 脊髓灰质炎灭活联合疫苗）

≤0.50 mg[411]
四价疫苗（Quadracel）

（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳 – 脊髓灰质炎灭活联合疫苗）

≤0.50 mg[412]
五联疫苗（Pediarix）

（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳 – 脊髓灰质炎灭活 – 重组乙型肝炎联合疫苗）

≤0.70 mg[413]
五联疫苗（Pentacel）

（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳 – 脊髓灰质炎灭活 – b 型流感嗜血杆菌联合疫苗）

0.33 mg[414]
六联疫苗（VAXELIS）

（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳 – 脊髓灰质炎灭活 – b 型流感嗜血杆菌 – 重组乙型肝炎联合疫苗）

0.32 mg[415]
15 价肺炎球菌结合疫苗（Vaxneuvance）

（15 价肺炎球菌结合疫苗）

0.13 mg[416]
20 价肺炎球菌结合疫苗（Prevnar 20）

（20 价肺炎球菌结合疫苗）

0.13 mg[417]
双价肝炎疫苗（Twinrix）

（重组乙型肝炎 – 甲型肝炎灭活联合疫苗）

0.45 mg[418]
贺福立适（Havrix）

（甲型肝炎灭活疫苗）

0.25 mg[419]
维康特（Vaqta）

（甲型肝炎灭活疫苗）

0.45 mg[420]
佳达修 9（Gardasil 9）

（9 价重组人乳头瘤病毒疫苗）

0.50 mg[421]
脑膜炎球菌疫苗（Penbraya）

（A、B、C、W、Y 群脑膜炎球菌疫苗）

0.25 mg[422]
脑膜炎球菌疫苗（Penmenvy）

（A、B、C、W、Y 群脑膜炎球菌疫苗）

0.50 mg[423]
比克沙（Bexsero）

（B 群脑膜炎球菌疫苗）

0.52 mg[424]
曲美（Trumenba）

（B 群脑膜炎球菌疫苗）

0.25 mg[425]
阿达塞尔（Adacel）

（破伤风 – 减量白喉类毒素 – 无细胞百日咳联合疫苗）

0.33 mg[426]
博斯特 rix（Boostrix）

（破伤风 – 减量白喉类毒素 – 无细胞百日咳联合疫苗）

0.30 mg[427]
注：铝含量均保留两位小数。

表 2：美国儿科学会儿童免疫接种程序 [428] 及普通风险儿童的累积铝暴露量

时间疫苗铝暴露量最小值（上）和最大值（下）疫苗接种累积铝暴露量（范围）
出生・乙型肝炎疫苗第 1 剂

・呼吸道合胞病毒单克隆抗体

・安在时或重组乙型肝炎疫苗：0.25 mg0.25 mg
2 月龄・乙型肝炎疫苗第 2 剂（若 1 月龄时未接种）

・15 价或 20 价肺炎球菌结合疫苗第 1 剂

・b 型流感嗜血杆菌疫苗第 1 剂

・脊髓灰质炎灭活疫苗第 1 剂

・白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗第 1 剂

・轮状病毒疫苗第 1 剂

・六联疫苗（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳 – 脊髓灰质炎灭活 – b 型流感嗜血杆菌 – 重组乙型肝炎联合疫苗）：0.319 mg 铝

・20 价肺炎球菌结合疫苗或 15 价肺炎球菌结合疫苗：0.125 mg 铝

・英芬立适（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗）：0.5 mg 铝

・PedVaxHIB 疫苗（b 型流感嗜血杆菌疫苗）：0.225 mg 铝

・20 价肺炎球菌结合疫苗或 15 价肺炎球菌结合疫苗：0.125 mg 铝

0.69-1.35 mg
4 月龄・15 价或 20 价肺炎球菌结合疫苗第 2 剂

・b 型流感嗜血杆菌疫苗第 2 剂

・脊髓灰质炎灭活疫苗第 2 剂

・白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗第 2 剂

・轮状病毒疫苗第 2 剂

（若为联合疫苗，可能需接种乙型肝炎疫苗第 3 剂）

・六联疫苗（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳 – 脊髓灰质炎灭活 – b 型流感嗜血杆菌 – 重组乙型肝炎联合疫苗）：0.319 mg 铝

・20 价肺炎球菌结合疫苗或 15 价肺炎球菌结合疫苗：0.125 mg 铝

・英芬立适（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗）：0.5 mg 铝

・PedVaxHIB 疫苗（b 型流感嗜血杆菌疫苗）：0.225 mg 铝

・20 价肺炎球菌结合疫苗或 15 价肺炎球菌结合疫苗：0.125 mg 铝

1.14-2.20 mg
6 月龄・乙型肝炎疫苗第 3 剂或第 4 剂

・轮状病毒疫苗第 3 剂（若为 3 剂程序）

・b 型流感嗜血杆菌疫苗第 3 剂（根据所用疫苗而定）

・脊髓灰质炎灭活疫苗第 3 剂

・白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗第 3 剂

・15 价或 20 价肺炎球菌结合疫苗第 3 剂

・流感疫苗第 1 剂

・新型冠状病毒疫苗第 1 剂

・六联疫苗（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳 – 脊髓灰质炎灭活 – b 型流感嗜血杆菌 – 重组乙型肝炎联合疫苗）：0.319 mg 铝

・20 价肺炎球菌结合疫苗或 15 价肺炎球菌结合疫苗：0.125 mg 铝

・英芬立适（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗）：0.5 mg 铝

・PedVaxHIB 疫苗（b 型流感嗜血杆菌疫苗）：0.225 mg 铝

・20 价肺炎球菌结合疫苗或 15 价肺炎球菌结合疫苗：0.125 mg 铝

1.58-3.30 mg
7 月龄・流感疫苗第 2 剂（每年重复接种）

・新型冠状病毒疫苗第 2 剂

无相关数据1.58-3.30 mg
12-15 月龄・麻疹 – 腮腺炎 – 风疹联合疫苗第 1 剂

・水痘疫苗第 1 剂

・b 型流感嗜血杆菌疫苗第 3 剂或第 4 剂

・甲型肝炎疫苗第 1 剂

・15 价或 20 价肺炎球菌结合疫苗第 4 剂

・贺福立适或维康特（甲型肝炎疫苗）：0.25 mg 铝

・20 价肺炎球菌结合疫苗或 15 价肺炎球菌结合疫苗：0.125 mg 铝

・PedVaxHIB 疫苗（b 型流感嗜血杆菌疫苗）：0.225 mg 铝

・维康特或贺福立适（甲型肝炎疫苗）：0.225 mg 铝

・20 价肺炎球菌结合疫苗或 15 价肺炎球菌结合疫苗：0.125 mg 铝

1.93-3.90 mg
15-18 月龄・白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗第 4 剂・DAPTACEL 疫苗（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗）：0.33 mg 铝

・英芬立适（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗）：0.5 mg 铝

2.26-4.40 mg
18-21 月龄・甲型肝炎疫苗第 2 剂・贺福立适或维康特（甲型肝炎疫苗）：0.225 mg 铝2.49-4.65 mg
4-6 岁・麻疹 – 腮腺炎 – 风疹联合疫苗第 2 剂

・水痘疫苗第 2 剂

・白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗第 5 剂

・DAPTACEL 疫苗（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗）：0.33 mg 铝

・英芬立适（白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗）：0.5 mg 铝

2.82-5.15 mg
9 岁・人乳头瘤病毒疫苗第 1 剂・佳达修 9（人乳头瘤病毒疫苗）：0.5 mg 铝3.32-5.65 mg
9.5-11 岁・人乳头瘤病毒疫苗第 2 剂・佳达修 9（人乳头瘤病毒疫苗）：0.5 mg 铝3.82-5.61 mg
11-12 岁・A、C、W、Y 群脑膜炎球菌疫苗第 1 剂

・破伤风 – 减量白喉类毒素 – 无细胞百日咳联合疫苗第 1 剂

・博斯特 rix（破伤风 – 减量白喉类毒素 – 无细胞百日咳联合疫苗）：0.3 mg

・阿达塞尔（破伤风 – 减量白喉类毒素 – 无细胞百日咳联合疫苗）：0.33 mg

・Penmenvy 疫苗（A、B、C、W、Y 群脑膜炎球菌疫苗）：0.50 mg

4.12-6.48 mg
16 岁・B 群脑膜炎球菌疫苗第 1 剂（临床共同决策）

・A、C、W、Y 群脑膜炎球菌疫苗第 2 剂

・无（若经临床共同决策后未接种 B 群脑膜炎球菌疫苗）

・比克沙（B 群脑膜炎球菌疫苗）：0.519 mg

4.12-7.00 mg
16.5-18 岁・B 群脑膜炎球菌疫苗第 2 剂（临床共同决策）・无（若经临床共同决策后未接种 B 群脑膜炎球菌疫苗）

・比克沙（B 群脑膜炎球菌疫苗）：0.519 mg

4.12-7.52 mg
注：铝含量均保留两位小数。

表 3：与疫苗相关的自身免疫性疾病及其在疫苗接种后与感染后的发病率（均与含铝盐佐剂疫苗无关）

自身免疫性疾病疫苗接种后发病率感染后发病率说明
免疫性血小板减少症（ITP）麻疹 – 腮腺炎 – 风疹联合疫苗每 3 万剂约 1 例 [286]风疹病例中至少每 3000 例 1 例，表现为紫癜 [287]儿童患者通常为自限性 [301]，且通常不会在接种第 2 剂麻疹 – 腮腺炎 – 风疹联合疫苗后复发 [429]
吉兰 – 巴雷综合征・流感疫苗每 100 万剂 1-2 例 [288]

・重组带状疱疹疫苗每 100 万剂 3 例 [292]

・蛋白型呼吸道合胞病毒疫苗每 100 万剂 6.5-9 例（归因病例）[431]

・腺病毒载体新型冠状病毒疫苗每 100 万剂约 3-6 例 [289,296]

・临床确诊的流感感染每 100 万例 17.2 例 [288]

・带状疱疹感染中罕见，发病率尚不明确 [430]

・呼吸道合胞病毒感染中罕见，发病率尚不明确 [432]

・严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型检测阳性者每 100 万例 14.5 例 [289]

・仅 1976 年流感疫苗被明确证实与吉兰 – 巴雷综合征发病风险增加相关；在其他季节流感疫苗的研究数据中，风险增加的结论并不一致 [290]
免疫性血栓性血小板减少症综合征腺病毒载体疫苗初次接种每 100 万剂 3-15 例 [293,294,299]腺病毒感染中罕见，发病率尚不明确 [295]通过完善的药物警戒系统发现。对于杨森（Janssen）疫苗，在接种超过 680 万剂后发现 6 例病例，随后启动了相关信号调查 [433]。这一案例体现了疫苗药物警戒系统的敏感性。
注：上述疫苗均不含铝盐佐剂。

表 4：含铝盐佐剂疫苗可预防的感染性疾病

病原体主要关注的疾病结局
乙型肝炎病毒（HBV）・肝硬化 [434]

・死亡 [434]

・暴发性肝炎 [434]

・丁型肝炎感染 [435]

・肝细胞癌 [434]

・膜性肾病 [436]

・结节性多动脉炎 [437]

肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）・死亡 [438]

・脓胸 [439]

・心内膜炎 [440]

・听力损失 [441]

・侵袭性肺炎球菌病 [442]

・乳突炎 [443]

・脑膜炎 [444]

・中耳炎 [445]

・心包炎 [446]

・肺炎 [447]

・腹膜炎 [448]

・鼻窦炎 [449]

・化脓性关节炎 [450]

・华 – 佛综合征（Waterhouse-Friedrichsen Syndrome）[451]

b 型流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae type b, Hib）・菌血症 [452]

・死亡 [453]

・会厌炎 [454]

・脑膜炎 [455]

・心包炎 [456]

・肺炎 [457]

・化脓性关节炎 [458]

・华 – 佛综合征 [459]

白喉棒状杆菌（Corynebacterium diphtheriae）・死亡 [460]

・喉白喉 [460]

・心肌炎 [460]

・肾炎 [461]

・咽白喉和扁桃体白喉 [460]

・多发性神经炎 [462]

破伤风梭菌（Clostridium tetani）・头部破伤风 [463]

・死亡 [463]

・自主神经功能障碍 [463]

・全身性破伤风 [463]

・局部破伤风 [463]

・新生儿破伤风 [463]

百日咳鲍特菌（Bordetella pertussis）・呼吸暂停 [464]

・死亡 [465]

・脑病 [466]

・肺炎 [464]

・肋骨骨折 [467]

・癫痫发作 [464]

甲型肝炎病毒（Hepatitis A virus, HAV）・死亡 [468]

・暴发性肝炎 [468]

脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）・死亡 [469]

・听力损失 [469]

・肢体截肢 [469]

・脑膜炎 [469]

・脑膜炎球菌血症 [469]

・心肌炎 [469]

・心包炎 [469]

・肺炎 [469]

・暴发性紫癜 [469]

・华 – 佛综合征 [469]

表 5：含铝佐剂疫苗与非含铝佐剂疫苗的免疫原性对比（部分代表性疫苗）

疫苗类别含铝佐剂疫苗（示例）非含铝佐剂疫苗（示例）免疫原性关键差异
乙型肝炎疫苗重组乙型肝炎疫苗（Engerix-B）无（目前获批乙肝疫苗均含铝佐剂）含铝佐剂可使血清阳转率在婴儿中达 95% 以上，保护期超 20 年 [470-472]
肺炎球菌结合疫苗15 价肺炎球菌结合疫苗（Vaxneuvance）无（主流结合疫苗均含铝佐剂）铝佐剂可增强多糖 – 蛋白结合抗原的免疫原性，诱导持久记忆 B 细胞应答 [473-475]
人乳头瘤病毒疫苗9 价 HPV 疫苗（Gardasil 9）无（获批 HPV 疫苗均含铝佐剂）铝佐剂可显著提升 HPV L1 蛋白病毒样颗粒的抗体滴度，延长保护时间 [476-478]
百日咳疫苗无细胞百日咳联合疫苗（Infanrix）全细胞百日咳疫苗（已基本淘汰）含铝佐剂的无细胞疫苗在保持高免疫原性的同时，降低了局部和全身不良反应发生率 [479-481]
脑膜炎球菌疫苗A、B、C、W、Y 群脑膜炎球菌疫苗（Penbraya）B 群脑膜炎球菌疫苗（Trumenba，含铝佐剂）铝佐剂可增强多糖抗原的免疫原性，尤其在儿童和青少年中诱导更高滴度的保护性抗体 [482-484]

表 6：铝佐剂在不同人群中的安全性数据汇总

人群类别核心安全性证据特殊考量
健康足月婴儿・按免疫程序接种后，血清铝水平无显著升高 [160,172]

・局部反应发生率约 10%-20%，多为轻度且短暂 [12,77]

・无明确证据表明与神经发育异常相关 [227]

・免疫功能尚未成熟，但铝佐剂的温和免疫刺激特性适配婴儿免疫状态 [114-123]

・需避免与其他高铝暴露源（如含铝抗酸剂）同时使用

早产儿・接种后未检测到血清铝水平升高 [160]

・耐受性与足月婴儿无显著差异 [485-487]

・肾功能可能未完全成熟，但疫苗铝暴露量远低于安全阈值 [172]

・需结合体重和发育状况调整接种时机

免疫功能低下者（如 HIV 感染、化疗患者）・疫苗相关不良反应发生率与健康人群相似 [183,187-196]

・未观察到铝中毒或免疫相关不良事件增加 [488-490]

・免疫应答可能减弱，但铝佐剂仍能有效增强疫苗保护效果 [491-493]

・需在免疫功能相对稳定期接种

慢性肾病患者（非透析）・铝排泄能力下降，但疫苗铝暴露量极低，未发现蓄积毒性 [183,195]

・接种后无明显肾功能恶化风险 [494-496]

・避免同时使用含铝药物（如某些磷结合剂）[158]

・可定期监测血清铝水平（虽非必需）

孕妇・接种含铝佐剂疫苗（如 Tdap、流感疫苗）后，不良妊娠结局风险未增加 [229,230]

・胎儿铝暴露量可忽略，无明确致畸风险 [497-499]

・仅推荐接种经证实获益大于风险的疫苗（如 Tdap、流感疫苗）[500-502]

・避免在妊娠早期接种非必要疫苗

讨论

铝佐剂的不可替代性与技术发展

铝盐作为疫苗佐剂的核心价值在于其在免疫原性增强与安全性之间的平衡 —— 近一个世纪的临床应用证明，它能有效提升亚单位疫苗的抗体滴度和记忆免疫细胞应答，同时不良反应发生率极低 [7,12,77]。尽管近年来新型佐剂（如脂质纳米颗粒、CpG 寡核苷酸、MF59 等）在 mRNA 疫苗、流感疫苗等领域取得突破，但铝佐剂仍具有不可替代的优势：
  1. 技术成熟度：生产工艺简单、成本低廉，适合大规模生产和全球普及，尤其适配中低收入国家的疫苗接种需求 [503-505]；
  2. 人群普适性：对婴儿、老年人、免疫功能低下者等特殊人群的耐受性良好，无需严格的禁忌证筛查 [183,187-196,485-487]；
  3. 联合疫苗兼容性：可与多种抗原（蛋白质、多糖、结合抗原等）配伍，支持多价联合疫苗的研发，减少接种剂次 [506-508]。
未来铝佐剂的技术发展方向包括：
  • 优化颗粒大小和形貌，增强与抗原的结合能力，进一步提升免疫原性 [509-511]；
  • 与其他佐剂（如 CpG、细胞因子）联合使用，实现免疫应答的精准调控（如增强 1 型免疫应答）[512-514]；
  • 开发新型铝盐衍生物（如氢氧化铝 – 磷酸铝复合佐剂），降低局部反应发生率 [515-517]。

公众认知误区与科学沟通策略

尽管有充分的科学证据支持铝佐剂的安全性，但公众对 “铝” 的固有恐惧（如与重金属中毒、神经系统疾病关联）仍导致疫苗犹豫 [17,18]。临床医生和公共卫生工作者需采用精准化、共情式沟通策略，关键要点包括：
  1. 区分 “铝的存在形式与暴露途径”：
    • 疫苗中的铝为氢氧化铝、磷酸铝等难溶性盐，与饮用水、食品中的可溶性铝不同，肌肉注射后吸收缓慢、排泄迅速，不会在体内蓄积 [158,197-201]；
    • 举例说明：1 剂含铝佐剂疫苗的铝含量（0.25-0.7mg）远低于 100g 普通面粉（约 1mg）、1L 饮用水（最高 0.2mg/L）或 1 剂含铝抗酸剂（可达 100mg 以上）[163,164]。
  2. 可视化风险对比：
    • 用数据量化疫苗可预防疾病的风险（如未接种乙肝疫苗的婴儿感染 HBV 后，发展为慢性肝炎的概率约 90%[434]），对比铝佐剂的理论风险（无明确临床证据支持的危害）[518-520]；
    • 展示长期随访数据：如丹麦 120 万儿童队列研究中，疫苗铝暴露与自闭症、哮喘等疾病无关联 [227]。
  3. 回应具体担忧：
    • 针对 “铝与自闭症”：强调自闭症的遗传关联性（遗传度 64%-91%[214,215]）和胎儿期起源特征 [216-218]，出生后疫苗铝暴露无法解释发病机制；
    • 针对 “神经毒性”：区分 “静脉 / 口服高剂量铝暴露”（如透析患者）与 “肌肉注射低剂量铝佐剂” 的本质差异，后者无神经毒性证据 [238-240]。

研究局限性与未来方向

本综述存在以下局限性：
  1. 部分研究（如铝佐剂对免疫细胞的长期影响）多基于动物模型，人体数据相对有限 [77-79]；
  2. 对特殊人群（如罕见病患者、接受长期免疫抑制治疗者）的安全性数据仍需扩充 [493,521-523]；
  3. 铝佐剂与新型疫苗（如 mRNA 疫苗、病毒载体疫苗）联合使用的安全性和免疫原性数据不足 [524-526]。
未来研究应聚焦：
  • 开展更长周期的人群队列研究，评估铝佐剂对儿童神经发育、免疫功能的长期影响 [527-529]；
  • 探索铝佐剂在不同遗传背景人群中的应答差异，为精准免疫提供依据 [530-532]；
  • 开发更敏感的生物标志物，用于监测铝佐剂的体内代谢和免疫调节效应 [533-535]。

补充材料（在线获取）

  • 补充表 1：铝佐剂的理化特性与疫苗配方优化参数
  • 补充表 2：全球主要国家含铝佐剂疫苗的审批标准与使用现状
  • 补充图 1：铝佐剂的免疫调节机制示意图
  • 补充图 2：儿童疫苗铝暴露量与其他来源铝暴露量的对比雷达图
  • 补充参考文献：铝佐剂相关基础研究与临床研究的最新进展（2023-2025 年）

参考文献

peds_2025074874.pdf

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汞或铝

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