感染之谜：为什么有些人会死于通常无害的细菌？

迈克尔·莱文刚开始在伦敦担任儿科传染病医生时，就接到马耳他一家医院打来的紧急电话。那是20世纪80年代初，一个男孩被送来，他出现了严重感染的症状，感染正在扩散，损害了他的多个器官和组织。但他的医生却找不到任何病原体的踪迹。

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男孩被空运到莱文所在的医院接受进一步检查。令莱文和他的同事们惊讶的是，罪魁祸首是一种常见的细菌： 偶发分枝杆菌 ，它生活在水和土壤中，通常无害。“每个人都会接触到这种细菌，但几乎没有人会生病，”目前在伦敦帝国理工学院工作的莱文说道。尽管接受了积极的治疗，男孩最终还是去世了。

这个病例揭示了一个困扰医生几十年的问题： 为什么有些人感染后会患上重病 ，而有些人却毫发无损？究竟是什么原因导致某些人的免疫系统易感？这些差异又会如何影响医生预防和治疗疾病的方式？

结果发现，这位来自马耳他的男孩还有一个兄弟和一个表兄弟，他们也都感染了分枝杆菌，病情十分严重。经过多年的研究，莱文和他的同事最终找到了导致这些孩子病情如此严重的病因：一种影响干扰素-γ受体的基因突变。干扰素-γ是一种具有多种功能的免疫分子，其中包括调节炎症 ¹ 。不久之后，法国的一个研究小组发现，类似的突变也是另一种分枝杆菌（这次是一种用作结核病疫苗的减毒菌株）引起的罕见重症病例的罪魁祸首 ² 。

研究人员已经积累了大量基因突变库，这些基因是“先天性免疫缺陷”（IEI）的基础，使全世界数百万人容易患上各种传染病和免疫相关疾病， 而许多人却可以对此毫不在意。

每个人免疫系统的差异会影响他们抵抗病原体的能力，这似乎显而易见。但比利时鲁汶大学研究特发性免疫缺陷病（IEI）的肿瘤学家兼免疫学家伊莎贝尔·梅茨表示，揭示这种差异的具体原因使研究人员能够找到治疗甚至预防严重感染的方法，而这些感染过去似乎只是随机的运气不佳的案例。

这些发现已经开始改变临床实践，例如，医生可以通过基因筛查发现相关突变，或补充缺失的免疫因子。科学家们正在继续探索遗传因素导致传染病（尤其是危及生命的传染病）的多种途径。“我们越来越意识到，可能存在一些遗传因素可以预测哪些人会出现严重的反应，”纽约市蒙特菲奥里爱因斯坦医疗中心研究传染病的医生科学家迈克尔·阿伯斯说道。

从细菌到宿主

路易·巴斯德在十九世纪推广的细菌致病理论具有革命性意义。人们认识到肉眼不可见的微生物也能使人患病，这一认识促使公共卫生部门采取了改善卫生习惯、接种疫苗和研发抗菌药物等措施，极大地改善了传染病患者的治疗效果。

但即使有了这些工具，仍然有人——特别是儿童和老年人——会因通常可预防或可治疗的感染而生病甚至死亡，这表明在对抗传染病的斗争中，主要关注病原体存在局限性。

早在20世纪50年代，一些科学家就已经开始关注宿主的重要性，尤其是在通常无害的微生物致病的情况下。此后，研究人员发现，感染易感性的最重要决定因素之一可能是人的基因。

基因突变导致感染结果的最著名例子之一是重症联合免疫缺陷病（SCID） ，这是一种遗传性疾病，会导致患者免疫系统功能障碍，与十几个基因的突变有关。如果不治疗，患者通常会在两岁前死亡。

幸运的是，重症联合免疫缺陷症（SCID）较为罕见，估计每 5 万名新生儿中约有 1 例。但导致免疫系统问题的遗传突变则更为常见。过去几十年里，研究人员发现了与 500 多个基因相关的先天性免疫缺陷 ^³ 。除了易感传染病外，这些突变还与其他免疫系统异常有关，包括自身免疫性疾病和过敏症。

有些基因突变会抑制免疫系统，降低其抵抗感染的能力。但另一些突变则会导致人体对感染过度反应，进而引发失控的免疫反应，甚至危及生命。

虽然有些 IEI 会导致对病原体的普遍易感性，但大多数 IEI 会使人们面临特定微生物的风险，例如分枝杆菌、禽流感病毒、单纯疱疹病毒和脑膜炎奈瑟菌。

“每种感染都有其独特的机制，”位于马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院 (NIH) 传染病专家史蒂文·霍兰德 (Steven Holland) 说，“不出所料，不同的感染对应着不同的基因。” 目前已知的突变往往会导致重症，尽管有些突变与反复发生的轻微感染有关。

此外，还有一些基因可以增强人体抵御病原体的能力。例如，编码白细胞表面受体 CCR5 的基因发生突变，会使人对 HIV- ⁴ 产生抵抗力（尽管这会增加感染西尼罗河病毒重症的风险）。而编码肠道黏膜蛋白 FUT2 的基因发生突变，则有助于人体抵御诺如病毒——一种传染性极强的胃肠道感染。

不断膨胀的宇宙

2020 年，在新冠肺炎疫情高峰期，很明显，一些感染者病情严重，而另一些人却几乎没有任何症状。由纽约洛克菲勒大学儿科医生兼免疫学家让-洛朗·卡萨诺瓦（Jean-Laurent Casanova）领导的一个大型科学家团队发现，约 10%的新冠肺炎重症患者体内存在自身抗体——这些异常蛋白质会攻击人体自身。这些自身抗体攻击有助于调动免疫反应的信号分子，从而抑制免疫防御 ^⁵ 。

卡萨诺瓦和他的同事们后来发现，在一部分患有季节性流感、西尼罗河病毒和许多其他疾病并发展成重症的人群中，以及在对活疫苗（如黄热病疫苗）产生罕见不良反应的人群中，也存在同样的自身抗体。

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目前尚不清楚自身抗体的确切产生原因和机制。包括卡萨诺瓦在内的一些科学家怀疑，它们可能是遗传或获得性突变的结果。他和一些研究人员已经发现了一些可以产生这些自身抗体的突变，例如各种干扰素相关基因的缺陷。但这些突变是否能解释大多数重症病例，还有待观察。

研究人员仍在探索遗传因素如何影响感染结果的复杂机制。携带基因突变并不总是意味着易感：免疫缺陷疾病（IEI）的表现难以预测。许多人携带与免疫缺陷相关的突变，却从未出现过相关症状——这种现象被称为“不完全外显”。虽然大多数具有严重后果的 IEI 在儿童时期就会显现，但有些 IEI 可能潜伏数十年。在一项尚未发表的研究中，梅茨及其团队发现了一位携带与炎症性疾病相关的基因突变的患者，但其症状仅在感染 SARS-CoV-2 后才出现。

科学家们仍在努力寻找影响特发性免疫缺陷病（IEI）严重程度的因素。在 2025 年的一项研究中，纽约哥伦比亚大学的儿科免疫学家杜桑·博古诺维奇（Dusan Bogunovic）及其同事发现，在约 4%的 IEI 病例中，致病变异体在不同细胞中的表达方式可能存在差异 ⁶ 。该团队还发现有证据表明，这一过程可能受到表观遗传机制的调控，而表观遗传机制又受到环境因素的影响——这意味着，不仅同一种 IEI 在不同人群中可能表现出不同的症状，而且这些突变的影响也可能在人的一生中发生变化。博古诺维奇的团队目前正在寻找可能控制这种可变等位基因表达的因素，例如炎症或某些感染。

治疗和预防

影响免疫力的基因突变库已被投入使用。医生在接诊重症感染患者时，尤其是儿科重症监护室的患者，越来越倾向于进行基因检测。“基因数量众多，而且基因测序技术如今更加普及、成本更低，几乎已成为患者入院时的首选检测项目，”加州大学旧金山分校的儿科免疫学家詹妮弗·帕克说道，“这是不容错过的。”

基因检测可以为医生提供治疗疾病的关键信息。例如，如果某人携带导致其缺乏某种特定免疫分子的突变基因，则可以补充该分子。免疫反应过度活跃的人，例如自身抗体阳性者，可以使用抗炎药物进行治疗。而某些免疫缺陷患者可以接受骨髓移植来替换受损的免疫细胞 ⁷ 。为了长期预防严重疾病，基因疗法等干预措施也日益受到重视 ⁸ 。

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理想情况下，医生会在感染失控之前采取行动。过去十年，新生儿基因突变筛查的普及程度大大提高，现在也包括与先天性免疫缺陷相关的基因。例如，对于重症联合免疫缺陷症（SCID），新生儿筛查使临床医生能够提供早期治疗，从而显著改善了预后。

但说到扩大基因筛查的突变范围，还有一些重要问题需要考虑。在许多情况下，发现免疫缺陷基因突变（IEI）并不意味着一定会患上免疫缺陷——即使确实如此，目前很多 IEI 也无法纠正。“筛查婴儿涉及很多伦理问题，以及复杂的情感因素，”帕克说，“如果你发现了一种基因变异，但不知道它是否会导致疾病——那么家庭该如何应对这一信息？这又会如何影响他们与新生儿的关系？”

帕克所在的特别工作组正在努力确定哪些基因突变应该纳入 BEACONS 项目。BEACONS 项目是美国一项大规模的新生儿基因组筛查试验。帕克说：“我们真正想关注的是那些一旦发生突变，就能在婴儿出生后第一年内采取有效干预措施的基因。”

做出预测

对遗传基础的研究究竟能在多大程度上帮助我们精准定位哪些人最易感染传染病？一些专家，例如卡萨诺瓦和梅茨，认为大多数严重感染病例是由免疫系统缺陷造成的，这些缺陷通常源于遗传因素，并且可能先天存在，也可能在后天积累。事实上，卡萨诺瓦提出了“完全宿主理论”：他认为微生物仅仅是潜在免疫缺陷的环境诱因，就像花生会引发花生过敏一样。他认为，在死于感染的人群中，疾病的根源早在接触病原体之前就已存在于体内。

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然而，也有人指出，遗传因素目前只能解释少数病例 ⁹ ，其他因素 ¹⁰ ，例如个人病史、环境以及致病微生物的特性，也同样重要。“毫无疑问，遗传因素在感染结果中起着至关重要的作用，但这并非唯一因素，”霍兰德说道。病原体也会调整自身的基因组，以更好地感染宿主。“传染病之所以如此引人入胜，就在于至少存在两个基因组在并行进化，”他补充道。

一些研究人员，例如德国弗莱堡大学的儿科免疫学家菲利普·亨内克（Philipp Henneke）​​，认为研究早期免疫发育有助于揭示某些人日后易患传染病的原因。亨内克参与了德国的围产期免疫细胞拓扑结构发育（PILOT）项目，该项目旨在追踪婴儿免疫系统在妊娠、分娩和出生后最初几周的发育过程。该项目包含十几个研究子项目，旨在厘清从昼夜节律到早期感染等各种因素的影响。

最终目标是利用遗传学和其他因素来预测任何一个人对感染的反应；目前，这还遥不可及。

“如果你研究遗传学，或许可以估算出一些风险，但归根结底，我们无法确定。我们只能给出概率，”马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学的微生物学家和免疫学家阿图罗·卡萨德瓦尔说道。“作为一名传染病医生，我曾见过一个正值壮年的18岁年轻人死于流感。这个人究竟有什么不同？我们不得而知。”