自闭症的遗传学

自闭症和自闭症谱系障碍（ASD）实际上涵盖了相当广泛的疾病谱，从非常严重的神经发育迟缓和异常到相对轻微的症状。在严重病例中，儿童不会说话，并表现出一系列特征鲜明的行为，包括重复性行为，例如“刻板行为”（如拍手、发出声音、摇头晃脑和身体摇晃）、行为和注意力受限、仪式性行为以及强迫行为。在较轻的病例中，强迫行为、行为和注意力受限以及仪式性行为的严重程度较低，但这并不一定会妨碍患者在社会中独立生活，但这些儿童和成人可能在社交互动和沟通方面存在显著困难。由于 ASD 涵盖了广泛的神经发育障碍，其症状通常在两到三岁之间首次显现，因此“疫苗会导致自闭症和 ASD”的说法一直难以消除，并助长了反疫苗运动，无论是在美国还是其他发达国家，特别是英国和澳大利亚。这一运动一直顽固地抵制多项科学研究， 这些研究未能发现疫苗与自闭症之间存在任何联系，也未能发现疫苗与反疫苗运动的另一个主要“替罪羊”——含汞防腐剂硫柳汞（该防腐剂曾用于美国许多儿童疫苗，直至 2001 年底）之间存在任何联系。再加上自闭症谱系障碍（ASD）患病率的明显上升，反疫苗运动混淆了相关性和因果关系，得出结论：疫苗一定是造成“自闭症流行”的原因。

事实上，自闭症和自闭症谱系障碍（ASD）的患病率似乎正在上升，这主要是由于诊断替代、筛查手段的改进以及 1994 年诊断标准的放宽。自闭症的患病率似乎并没有上升 ，至少没有显著上升，因为仔细评估后发现， 成人和儿童的 ASD 患病率似乎相似 。即使自闭症和 ASD 的真实患病率有所上升，增幅也并不大。实际上，自闭症似乎具有重要的遗传因素，而且可能是主要的遗传因素。过去几年的多项科学研究已将自闭症与各种基因异常联系起来。考虑到 ASD 的临床表现和严重程度各不相同，这些研究未能找到能够高外显率（即基因存在时导致表型出现的概率）地导致自闭症或 ASD 的单一基因，这并不令人意外。事实上，有人认为，目前的证据表明，ASD 是由多个基因共同作用导致的，可能涉及数十个甚至数百个基因。考虑到自闭症谱系障碍的严重程度、表现形式和症状的异质性，这并不令人惊讶。

上周， 《自然》杂志发表了一项令人颇感意外的研究，该研究支持自闭症的遗传基础，并引起了广泛关注。这项由 Pinto 等人开展的研究，着眼于罕见拷贝数变异对自闭症谱系障碍的功能性影响 。研究结果颇为出人意料，因为这个庞大的研究团队（此类研究需要大量人员参与）发现，导致自闭症或自闭症谱系障碍表型的，可能是某些基因中相对罕见的拷贝数变异。

在理解这篇论文的研究结果之前，你需要了解什么是拷贝数变异。在基础遗传学和生物学课程中，许多人可能学过（具体取决于你学习这些课程的时间），我们每个人每个基因都有两个拷贝，分别位于两条染色体上，一个来自父亲，一个来自母亲。例外情况是，男性拥有 Y 染色体而不是第二条 X 染色体，因此 X 染色体和 Y 染色体上都只有一份基因拷贝，X 染色体上的基因来自母亲，Y 染色体上的基因来自父亲。当然，自然界很少如此简单明了。如今，我们拥有强大的工具来测序整个基因组并探测其所有 DNA 以寻找异常，我们发现事情远没有那么简单。（有时我会惊叹我们曾经认为事情如此简单。）事实证明，正常人某些基因的拷贝数存在相当大的变异。这是由于染色体复制过程中罕见的片段重复或缺失造成的。此类错误会导致例如一条染色体上只有一个拷贝，而另一条染色体上有两个拷贝。虽然对于单个染色体 DNA 片段而言，这些事件很少发生，但随着时间的推移和多代遗传，它们会导致某些基因出现多个拷贝。此外，某些染色体上似乎存在一些“热点区域”，这些区域比其他 DNA 区域更容易发生重复或缺失。

因为我是一名肿瘤外科医生和生物学家，所以我对与癌症相关的基因拷贝数变异非常熟悉，而这类变异有很多。DNA 片段的重复和扩增几乎是癌症发生的必要条件 。通常，在癌症中，特定基因产生的蛋白质产物的量与拷贝数成正比。例如，在乳腺癌中，有一段被称为 8p11-12 扩增子的 DNA 片段。简而言之，它是 8 号染色体短臂上的一段 DNA，在乳腺癌中经常发生扩增。目前，8 号染色体的这一区域正处于积极的研究阶段，并且似乎存在一些候选癌基因。我们对这类扩增区域的认识所带来的一个后果是，曾经流行（大约 30 年前）的、略显简单的观点——即单个癌基因可以解释癌症的发生——被一种更为复杂但仍过于简单的多阶段致癌理论所取代。在多阶段致癌理论中，一系列关键癌基因的突变最终导致了癌症的发生。现在我们认识到，癌症是由许多基因共同导致的。通常情况下，整个基因网络都会受到扰动，而且，尽管不同癌症中许多受扰动的网络存在共性，但具体细节却可能因癌症而异。

癌症是一个极端例子，显​​然自闭症谱系障碍（ASD）并非癌症（或者更准确地说，并非多种癌症，因为癌症并非单一疾病）。然而，ASD 似乎需要多种基因改变才能显现。尽管拷贝数变异（CNV）与许多疾病和病症相关，但其异常程度和数量远不及癌症。在本研究中，Pinto 等人对自闭症儿童中尽可能多的 CNV 进行了调查。他们基本上对 1275 名 ASD 儿童和 1981 名神经发育正常的对照组儿童进行了基因分型，并根据以下方案比较了单核苷酸多态性（SNP）的频率：

您无需详细了解 SNP 的具体含义。简而言之，它们是基因内单个核苷酸的变异，其用途在于，科学家可以通过检测 SNP 来估算拷贝数变异（CNV）和其他基因变异。这使得全基因组关联研究 （GWAS）成为可能，GWAS 可以分析整个基因组的遗传变异。Pinto 等人正是利用一种能够检测每个样本中 120 万个位点 SNP 的技术开展了这项研究。在患有某种疾病的人群中更为常见的遗传变异被认为与该疾病相关。GWAS 非常强大，但与现代基因组医学的许多领域一样，这些研究会产生海量数据，并带来诸多计算和科学上的挑战，例如如何解释所有发现的关联可能意味着什么。
正如作者在引言中指出的那样，之前针对自闭症的 GWAS 研究已经确定了 5p14.1 和 5p15.2 处的候选基因位点。然而，这些位点的变异只能解释 ASD 遗传性的相对较小比例，因此人们希望对大量 ASD 儿童的整个基因组进行检测。

Pinto 等人发现：

自闭症谱系障碍（ASD）是一组以社交互动和沟通障碍以及局限性和重复性行为为特征的疾病 ¹。ASD 患者的认知发展差异很大，从高于平均水平到智力障碍不等 ^{2 。尽管已知 ASD 具有很高的遗传性（约 90%） 3 ，但其潜在的遗传决定因素在很大程度上仍不清楚。本研究利用高密度基因分型芯片分析了 ASD 患者中罕见（频率低于 3%~1%）拷贝数变异的全基因组特征。将 996 名欧洲血统的 ASD 患者与 1287 名匹配的对照组进行比较，发现 ASD 患者携带的罕见基因拷贝数变异（CNV）的总体负担更高（1.19 倍，P = 0.012），尤其是在先前已知的与 ASD 和/或智力障碍相关的基因位点上（1.69 倍，P = 3.4 × 10 -4 ）。在这些拷贝数变异（CNV）中，存在大量新发和遗传性事件，有时在同一家族中两者兼有，提示许多新的自闭症谱系障碍（ASD）相关基因，例如 SHANK2、SYNGAP1、DLGAP2 以及 X 染色体连锁的 DDX53-PTCHD1 基因座。我们还发现，破坏细胞增殖、突起和运动以及 GTP 酶/Ras 信号通路相关功能基因集的 CNV 显著增多。我们的研究结果揭示了 ASD 中许多新的遗传和功能靶点，这些靶点可能最终构成相互关联的通路。}

一项有趣的发现是，5.7% 的 CNV 似乎并非遗传而来；也就是说，它们是新出现的 CNV。然而，更重要的是对这些 CNV 进行生物信息学和系统生物学分析。人类基因组计划告诉我们，单个基因在疾病中很少起决定性作用。通常情况下，起决定性作用的是编码不同功能类别和细胞内信号通路中各种蛋白质的基因，而这些可以通过系统生物学和网络分析进行分析，这正是我在癌症研究中越来越需要用到的。分析结果是“气泡图”，它描绘了在正常状态和所研究疾病状态之间观察到的差异中起重要作用的各种网络和网络“枢纽”。要绘制这样的图谱并识别通路，需要大量的样本、数 TB 的计算机存储空间以及强大的处理能力，而这些能力在本世纪之前是不存在的。在 Pinto 等人的研究中，此类分析识别出一些潜在的新通路，这些通路在自闭症谱系障碍（ASD）患者中的功能可能与对照组存在异常。这些通路如下图所示：

通过这种方法识别出的自闭症谱系障碍（ASD）候选通路包括与细胞骨架和微管相关的基因，以及与细胞投射和运动相关的基因，这些基因都参与细胞迁移。其他候选通路包括与细胞黏附相关的基因。不难想象，神经元迁移和黏附的缺陷或改变如何导致异常神经通路的形成，从而导致 ASD 患者在认知和行为方面观察到的差异。当然，我这里只是简单地解释。即使这些通路确实与 ASD 相关，我们对神经网络如何导致认知和行为的了解仍然非常有限，因此需要很长时间和大量的研究才能弄清楚这些通路异常究竟是如何导致 ASD 的。这些研究中涉及的其他潜在通路也存在同样的问题。这些通路包括 GTP 酶和 Ras 信号通路，以及其他激酶通路。普通读者无需完全理解这些通路的意义。我甚至不完全了解这些通路在神经元中的意义，尽管我对它们在癌症中的作用有所了解。其实，我只需要知道它们参与了细胞表面蛋白质受体向细胞内部传递信号的过程，其结果会导致一系列生理过程，例如增殖、迁移以及神经元之间的信号传递等等。

与本研究中涉及的候选通路几乎同样重要的是那些未被提及的通路，这些通路显然需要进一步研究以验证它们是否真正参与自闭症谱系障碍（ASD）的发病机制。“自闭症生物医学”运动——一群声称可以用各种伪科学疗法（从螯合疗法到各种抗氧化剂和补充剂）治疗自闭症的庸医——的主要论点之一是，参与对抗氧化应激影响的通路存在显著缺陷，特别是那些导致谷胱甘肽生成的通路。（谷胱甘肽是细胞内清除活性氧（即自由基）的主要物质之一。）在“自闭症综合诉讼”中，原告律师着重强调了这些论点。一些声称针对“解毒”途径（涉及“谷胱甘肽、胱硫醚、同型半胱氨酸、蛋氨酸”）的疗法在许多江湖骗子的网站上频频出现，也深受“疫苗导致自闭症”论者的追捧。别问我“疫苗损伤”怎么会造成足以“导致自闭症”的氧化应激。反疫苗的“科学家们”提出了冗长而复杂的伪科学解释，这些解释既不合情理，也缺乏说服力。

你猜怎么着？在 Pinto 等人对 SNP 数据的分析中，没有一条“自闭症生物医学”运动所声称的与自闭症谱系障碍（ASD）相关的常见“解毒”或氧化应激通路出现。这真是个大惊喜啊。好吧，其实也不算意外。当然，Pinto 等人未能在其分析中发现任何与 ASD 相关的通路这一事实，无疑会被视为其分析存在根本缺陷的“证据”。等着瞧吧，这话马上就要来了。因为在反疫苗运动中，一切旧事都会以新的形式重现，我预测 Mark Blaxill 会重拾他一年前在这篇文章中对一项早于 Pinto 等人研究的自闭症遗传学研究提出的那些似是而非的批评：

但如果说从头拷贝数变异（CNV）理论在某种程度上是合理的，那么在另一个层面上它就显得荒谬。该理论提出的基因突变（因为这是当时可用证据所能支持的最佳解释）完全不具有特异性。该理论认为，拷贝数变异广泛分布于基因组中（甚至是随机分布）。没有哪个特定的突变会导致自闭症，仅仅是某个错误的突变不幸地存在而已。而且，这些非特异性突变不仅分布广泛，在婴儿身上几乎无法检测：没有畸形特征；通常出生正常（在许多情况下发育正常）；而我们经常看到的那些患有自闭症的可爱孩子却并非如此。

换句话说，这些 CNV 是完美的突变案例。

对于遗传学研究界来说，这简直是一个完美的全新项目。它提供了广阔的研究领域、大量的资金，以及一个将过去的失败解释为不可阻挡的遗传学认知进程中的一部分的机会。

啊，没错。把科学比作宗教。这是形形色色怪人的惯用伎俩，无论是反疫苗者、神创论者、另类医学鼓吹者、911 阴谋论者，还是否认纳粹大屠杀的人，都喜欢用这招。我听过反疫苗狂热分子把“疫苗主义 ”（Vaccinianity）称为“疫苗教”（Vaccinianity）；神创论者称之为“ 达尔文教会”（Church of Darwin ）；否认纳粹大屠杀的人称之为“大屠杀教”（ Holocaustianity ）（警告：来源是一个法国否认纳粹大屠杀的网站），等等。他们的意图显而易见：试图把他们所憎恶的科学描绘成基于信仰而非科学的。

另一种常用的攻击手段，正如今天早些时候读过我帖子的读者所知，是声称存在“利益冲突”，即便按照任何合理的定义，根本不存在利益冲突。虽然截至周日下午，布莱克希尔尚未尝试对这项研究进行伪科学的解构，但反疫苗宣传博客“自闭症时代”（Age of Autism）的约翰·斯通已经使出了这招。在一篇题为 《自然》杂志的谢勒自闭症基因研究未能披露制药公司资助构成利益冲突》的文章中，斯通评论道：

上周发表在 《自然》杂志上的自闭症基因研究的资深作者斯蒂芬·舍雷尔教授，目前担任多伦多病童医院和多伦多大学的“葛兰素史克-加拿大卫生研究院遗传学和基因组学探路者教席”。该教席原名为“葛兰素史克-加拿大卫生研究院捐赠教席”，葛兰素史克是英国麻疹、腮腺炎、风疹疫苗诉讼案的被告公司之一。

斯通先生显然不了解捐赠教席的含义。简单来说，就是公司或富裕捐赠者向大学捐赠一大笔钱，大学用这笔钱设立一个捐赠教席。用于设立教席的基金所产生的利息和分红，都由教席持有者支配，用于开展其认为合适的科研和学术活动。这类教席之所以受欢迎，是因为它能为研究人员提供稳定的资金来源，无需撰写项目申请书；也能为系主任提供无需动用系预算的各类项目资金。捐赠教席通常允许研究人员开展更多探索性工作，或允许系主任通过向本系教师拨付资金（例如，支持年轻教师的试点项目）来开展各种研究和教学活动。捐赠教席设立后，捐赠者通常无权决定教席的归属或资金的使用方式。声称谢勒教授在其所在机构担任葛兰素史克教席构成无法克服的利益冲突，需要上报，这种说法对于任何了解捐赠教席概念的学术界人士来说都十分荒谬。显然，斯通先生并不了解，尽管一位网名为“Werdna”的评论者试图纠正斯通先生的错误 。在学术评论网站 AoA 上，像这样直接批评博主的情况实属罕见，通常只有当 AoA 博主犯下连部分 AoA 读者都难以理解的严重错误时才会发生。

同样荒谬的是，斯通先生竟然不了解生物医学研究论文中的通讯作者或第一作者是什么：

虽然 Scherer 教授的系同事 Dalila Pinto 被列为论文的第一作者，但 Scherer 被列为“通讯作者”，并且在 Kevin Leitch 的 LeftBrain/RightBrain 博客中，他自称是“资深作者”。

给斯通先生提个醒。论文的第一作者通常是对研究设计和实施贡献最大的人。大多数情况下，第一作者就是实际撰写论文的人。另一方面，科学论文（至少是生物医学论文）的通讯作者通常是最后一位或接近最后一位作者。更重要的是，对于斯通先生的批评而言， 通讯作者和资深作者几乎总是同一个人 ，也就是论文中所述研究在其实验室进行并使用其资助的作者。就是这样。这些术语的意思就是这样。它们之间没有任何矛盾。这些术语可以互换使用。斯通先生最好先了解一下他所谈论的内容，免得让自己难堪。

我很乐意教导他。

撇开斯通先生的愚蠢行径不谈，毫无疑问，当布莱克希尔或美国天文学会（AoA）的任何人决定攻击平托等人时，他会重蹈一年前的覆辙，再次展现出令人瞠目结舌的无知和非黑即白的思维。作为先发制人的反驳，我将引用科普博主 PZ Myers 的观点，他指出这些问题非常复杂，这一点说得很好。平托等人也表达了同样的观点：

我们的研究结果有力地支持了多种罕见基因拷贝数变异（CNV）参与自闭症谱系障碍（ASD）的发生发展，这些变异既包括全基因组范围内的 CNV，也包括特定基因位点的 CNV。这些发现与近期在精神分裂症中发现的类似，表明至少部分 ASD CNV（及其影响的基因）受到纯化选择的作用。此前通过罕见变异发现与 ASD 相关的基因，揭示了 ASD 病理生理学中的一些功能主题。例如，定位于突触前或突触后致密区（PSD）的 NRXN1、NLGN3/4X 和 SHANK3 等分子，凸显了谷氨酸能突触的成熟和功能。我们的数据表明，SHANK2、SYNGAP1 和 DLGAP2 是新的 ASD 相关基因位点，它们也编码 PSD 中的蛋白质。我们还发现智力障碍基因在 ASD 中发挥着重要作用。此外，我们的功能富集图谱识别出了新的基因簇，例如 GTP 酶/Ras，有效地扩展了可能参与 ASD 的模块的数量和连接性。下一步是将这些群体中的缺陷或变异模式与自闭症谱系障碍（ASD）的内表型联系起来。结合识别高外显率的罕见变异和新的生物学通路（包括本研究中发现的通路），可能会拓宽基因检测和治疗干预的靶点范围。

问题在于，这类研究都不容易，而且短期内不太可能找到治疗自闭症谱系障碍的有效方法。然而，那些自诩为自闭症专家和反疫苗狂热分子却无法接受这一点。他们和布莱克希尔一样，都表现出非此即彼的思维模式。如果一项研究没有找到一个明确的单一基因或少数几个基因能够百分之百地导致自闭症或自闭症谱系障碍，那么在他们看来，这项研究几乎总是毫无价值，自闭症并非遗传性疾病，而是疫苗（或其他“环境因素”——注意，不是疫苗，你懂的）导致了自闭症。他们似乎也完全无视发育生物学。令他们感到困惑的是，患有自闭症谱系障碍（ASD）的儿童出生时看起来正常，但症状却在 2 到 4 岁之间才显现。那些攻击基因连锁研究的反疫苗狂热分子经常会指出这一点，仿佛这足以证明自闭症并非由基因引起。然而，发育是按照可预测的、循序渐进的步骤进行的，这些步骤受到基因的控制。基因变异和异常会对发育产生深远的影响，而这些影响可能要等到发育程序的前几个阶段完成后才会显现出来。例如，泰-萨克斯病就是一种罕见病，已知其病因是单个基因。患有泰-萨克斯病的婴儿通常在出生时看起来正常，并在出生后的前六个月发育正常。之后，神经系统开始出现退化。此外，还有一些先天性代谢缺陷在出生时也不会显现出来。换句话说，纯粹的遗传性疾病出现症状延迟显现的情况并不少见。否则，为什么我们需要在婴儿出生后不久就进行苯丙酮尿症（PKU）检测呢？

反疫苗狂热分子似乎也无法理解，大多数具有显著遗传因素的慢性疾病和病症都是由多个基因（有时甚至是许多基因）的活性改变引起的。由于细胞功能冗余，通常存在多种异常情况可以产生相似的表型；因此，自闭症谱系障碍（ASD）可能由多种不同的基因异常导致也就不足为奇了。系统生物学为我们提供了理解这些极其复杂过程的工具，正如 Pinto 等人在本文讨论的研究中所做的那样，也正如我的合作者在癌症研究中所做的那样。问题在于，生物学确实非常复杂。令那些等待治疗的患者感到沮丧的是，生物学的复杂程度远超人类基因组计划和基因组医学兴起之前科学家们的认知。

虽然自闭症谱系障碍（ASD）可能存在环境因素，甚至很有可能，但迄今为止的证据尚未令人信服地表明任何环境因素与自闭症有关。讽刺的是，反疫苗狂热分子竟然认为麻疹、腮腺炎、风疹（MMR）疫苗会导致自闭症，而孕妇在胎儿仍在子宫内时感染风疹病毒却被认为是自闭症的病因。此外，正如 PZ 指出的 ，目前已知没有任何短暂的暴露或接触外部因素（例如疫苗）能够像 Pinto 等人研究中检测到的那样，在人类细胞中产生如此一致的基因重复和缺失模式。迄今为止，绝大多数证据都指向自闭症和 ASD 的主要病因是遗传因素，而 Pinto 等人的研究是另一项支持自闭症遗传基础的可靠研究。该研究还提出了自闭症患者可能存在异常的潜在细胞信号通路，这些通路可能成为治疗干预的靶点。这正是我们对这类研究的全部期望。虽然这项研究并未排除环境因素，但它与疫苗是自闭症病因的观点并不相符。更重要的是，它未能提供任何证据来证实那些自闭症生物疗法专家经常吹捧的异常情况，而这些异常情况据称正是各种伪科学疗法的目标，从螯合疗法到抗氧化剂，从高压氧疗法到“排毒”疗法，不一而足。

现在的艰巨任务是验证和重复这些发现，然后找出可以作为治疗靶点的通路。我担心的是，那些庸医会利用 Pinto 等人发现的通路，试图在此基础上炮制出新的伪科学“生物医学疗法”来治疗自闭症，当然，他们还会先“证明”疫苗“损伤”也能在儿童体内造成同样的拷贝数变异（CNV）。如果明年在自闭症大会（Autism One）上看到这种“科学”成果，我一点也不会感到惊讶。

另一方面，也许并非如此。如果庸医想要利用平托等人的研究结果来“治疗”自闭症，他们首先就必须接受这项研究的结果。

参考：

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