PIDS/IDSA 2023年儿童急性细菌性关节炎诊断和管理指南

 摘要

本临床实践指南由代表儿科传染病学会 (PIDS) 和美国传染病学会 (IDSA) 的多学科专家小组制定，旨在指导儿童急性细菌性关节炎 (ABA) 的诊断和治疗。本指南旨在供护理 ABA 儿童的医疗保健专业人员使用，包括儿科传染病和骨科专家。该专家小组对 ABA 诊断和治疗的建议基于针对特定主题的系统文献综述的证据。

以下总结了儿童 ABA 诊断和治疗的建议。专家组遵循了其他 IDSA 和 PIDS 临床实践指南制定的系统流程，其中包括使用 GRADE 方法（建议分级评估、制定和评估）对证据的确定性和建议的强度进行评级的标准化方法（见图 1 ）。 ）。每项建议的背景、方法、证据摘要和支持理由的详细描述以及知识差距可以在网上找到。 全文。

  执行摘要

一、对于疑似患有 ABA 的儿童，应进行哪些非侵入性诊断实验室检查？

  建议：

1. 对于疑似患有 ABA 的儿童，我们建议在进行抗菌治疗之前进行血培养（强烈推荐， 中等确定性证据 ）。
2. 对于疑似 ABA 的儿童，我们建议在初步评估时检测血清 C 反应蛋白（CRP）（ 有条件推荐，证据质量极低 ）。 评论： 鉴于病原体之间存在差异，血清 CRP 在确诊 ABA 方面的准确性较低，但在初始 CRP 升高的情况下，该结果可作为后续监测的基线值，并可能指导抗菌治疗疗程的决策。
3. 对于疑似患有 ABA 的儿童，我们建议不要测量血清降钙素原（ 有条件推荐，证据确定性低 ）。

II. 疑似 ABA 的儿童应进行哪些影像学检查？

  建议：

1. 对于疑似 ABA 的儿童，我们建议对患侧关节及邻近骨骼进行 X 线平片检查，而不是不进行 X 线平片检查（ 强烈推荐，中等质量证据 ）。 评论： 尽管 X 线平片在初次就诊时检测关节积液或邻近骨髓炎的敏感性较低，但可能有助于识别急性肌肉骨骼疼痛的其他重要病因。
2. 对于疑似 ABA 的儿童，若需要进一步影像学检查以发现是否存在关节积液，尤其是髋关节或肩关节积液，我们建议在进行更复杂且较少使用的影像学检查之前，先对患侧关节进行超声检查（ 强烈推荐，中等质量证据 ）。 评论： 超声检查未发现关节积液提示不存在 ABA。
3. 对于疑似 ABA 的儿童，若需要进一步进行影像学检查以评估炎症和感染程度，包括邻近骨髓炎和化脓性肌炎，我们建议进行磁共振成像 (MRI) 检查，而不是其他影像学检查方式（例如，计算机断层扫描 (CT) 或骨闪烁扫描）（ 有条件推荐，证据质量极低 ）。 评论： 患有 ABA 且邻近骨髓炎风险较高的儿童包括：发病前症状持续超过 3 或 4 天、金黄色葡萄球菌感染以及 CRP 显著升高的儿童，但这些风险因素需要进一步验证。

III. 对于疑似患有 ABA 的儿童，应何时进行诊断性侵入性操作以从受影响的关节收集滑液，以及应对收集的关节液进行哪些诊断测试？

  建议：

1. 对于疑似患有 ABA 的儿童，我们建议在开始经验性抗菌治疗之前通过关节穿刺术从受影响的关节收集滑液（有条件的建议， 中等确定性的证据 ）。
2. 对于关节穿刺术获得的关节液，我们建议进行白细胞计数以及鉴别和常规微生物培养（需氧菌培养和革兰氏染色）（强烈推荐， 中等质量证据 ）。 评论： 进一步的诊断测试可能在某些情况下有益：1）对革兰氏染色和需氧菌培养未发现病原体的标本进行分子检测（特别是在感染金氏克雷伯菌风险较高的学龄前儿童中）；2）对于免疫功能低下或有穿透性损伤病史的儿童，除了需氧菌培养外，还应进行更广泛的微生物检测（例如，厌氧菌、真菌和/或分枝杆菌培养和染色；分子检测，可能包括宏基因组下一代测序）。可以对实验室保存的滑膜样本进行额外的分子检测，或者为了进行额外的培养，可能需要重复关节穿刺术。

IV. 发病时，是否可以推迟到获取关节标本后再进行肠外抗菌药物治疗？

  建议：

1. 对于疑似 ABA 且病情较重或感染进展迅速的儿童，我们建议立即开始经验性抗菌治疗（如果可能，在进行血培养后进行），而不是在进行侵入性诊断操作之前停止使用抗生素（强烈推荐， 中等质量证据 ）。 评论： 即使已经使用过抗生素，也应尽快进行侵入性诊断操作。
2. 对于疑似 ABA 但临床症状未出现异常的儿童，我们建议在密切观察下暂停抗菌治疗，直至收集到用于诊断的初始关节穿刺液（有条件推荐， 证据质量极低 ）。 评论： 在侵入性诊断操作前是否启动抗菌治疗取决于临床表现的严重程度、当地专家和资源的可及性，或在适当情况下，转诊至更高级别护理机构进行进一步诊断或清创操作所需的时间。通过分子诊断技术诊断病原体的能力表明，关于病原体身份的关键信息现在不再依赖于在开始抗菌治疗前获取细菌培养物。

V. 对于疑似患有 ABA 的儿童，应提供哪种经验性抗菌药物？

  建议：

1. 对于疑似 ABA 的儿童，我们建议使用针对金黄色葡萄球菌的经验性抗生素治疗（强烈推荐， 中等质量证据 ）。 注释： 应根据当地药敏数据和疾病严重程度考虑使用具有抗社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（CA-MRSA）活性的抗生素。当根据免疫接种、暴露史、临床表现或体格检查的相关方面怀疑存在其他病原体时，可能需要在覆盖金黄色葡萄球菌的基础上，再增加针对其他病原体的经验性抗生素治疗。
2. 对于疑似 ABA 的婴儿和学龄前儿童（6 至 48 个月），我们建议选择包含针对金黄色葡萄球菌的经验性治疗，而非仅针对金黄色葡萄球菌 （有条件推荐， 证据质量极低 ）。 备注： 近期研究报告金黄色葡萄球菌是该年龄段最常见的病原体，如果针对金黄色葡萄球菌的经验性治疗对金黄色葡萄球菌无效，则建议进行额外治疗。

VI. 对于疑似或确诊的儿童细菌性关节炎，何时应进行高级影像学检查和/或重复侵入性操作？

  建议：

1. 对于疑似或确诊为急性淋巴细胞白血病 (ABA) 的儿童，在初始侵入性操作（开放手术或关节镜手术）和开始适当的抗菌治疗后，48-96 小时内临床和实验室反应不佳（持续发热、持续性菌血症和/或 CRP 升高），我们建议进行 MRI 检查（如果之前未进行过 MRI 检查）（有条件推荐， 证据质量极低 ）。 注释： MRI 检查用于评估邻近的急性淋巴细胞白血病 (AHO)、化脓性肌炎或脓肿，这些可能是感染源控制无效的潜在指征，从而为确定是否应考虑进行其他侵入性操作提供依据。
2. 对于疑似或确诊为原发性 ABA 的儿童，如果在初始侵入性操作后 48-96 小时内临床和实验室反应不佳（持续发热、持续性菌血症和/或 CRP 升高），且有证据表明感染灶持续存在（感染源控制无效），我们建议进行额外的侵入性操作以确保充分控制感染源（有条件推荐， 证据质量极低 ）。 备注： 当 ABA 与邻近骨髓炎相关时，治疗应遵循骨髓炎指南。

VII. 对于疑似或确诊为 ABA 且需要手术治疗的儿童，除了全身抗菌治疗外，是否还应常规使用手术给药（关节内）抗菌药物？

  推荐：

对于疑似或确诊为 ABA 且需要手术治疗的儿童，我们建议不要常规使用关节内注射抗菌药物（强烈推荐， 证据质量极低 ）。评论：本建议高度重视避免与此类干预相关的不必要伤害和费用。

VIII. 对于疑似或确诊为 ABA 的儿童，辅助性皮质类固醇的作用是什么？

  推荐：

对于疑似或确诊为 ABA 的儿童，我们建议不要使用辅助性皮质类固醇治疗（有条件推荐， 证据质量极低 ）。 评论： 尽管该建议可能带来的益处微乎其微，但它高度重视避免潜在的严重危害。

IX. 对于疑似或确诊为 ABA 且对初始经验性治疗有反应的儿童，应如何选择药物进行确定性的肠外和口服治疗？（有关口服和肠外治疗的讨论，请参阅第 XI 节。）

  建议：

1. 对于确诊为 ABA 的儿童，确定性抗菌方案的选择应基于选择针对已确定病原体的有效药物的原则，该药物应具有最窄的谱、最低的不良反应和最良好的患者耐受性（ 良好实践声明 ）。
2. 对于疑似患有 ABA 但未发现病原体的儿童，应根据以下原则选择确定性的抗菌方案：根据最可能的致病菌选择有效药物，抗菌谱应与患者最初有反应的经验疗法相当，且不良反应最少，患者耐受性最好（ 良好实践声明 ）。

X. 对于疑似或确诊患有 ABA 的儿童，应使用哪些临床和实验室标准来评估治疗反应？

  推荐：

对于疑似或确诊为急性肢体瘫痪 (ABA) 的儿童，无论是否接受手术干预的抗菌治疗，除了进行系列临床评估外，我们建议在初始评估时进行 CRP 检测，随后进行后续 CRP 监测以评估治疗反应，而不是仅仅依赖临床评估（有条件推荐， 证据质量低 ）。 备注： 评估发热反应、疼痛和肌肉骨骼功能的系列临床检查仍然是监测治疗反应的主要手段。

XI. 对于疑似或确诊为 ABA 的住院儿童，如果对初始静脉治疗反应良好、不再需要专业护理并被认为可以出院，是否应过渡到 a) 口服治疗或 b) 门诊肠外抗生素治疗 (OPAT)？

  建议：

1. 对于疑似或确诊为急性行为性行为障碍 (ABA) 的儿童，如果初始静脉抗生素治疗有效，且有合适的、耐受性良好的口服抗生素可供选择，并且该抗生素对确诊或疑似病原体有效，我们建议将其转换为口服抗生素方案，而非口服抗凝治疗 (OPAT)（强烈推荐； 证据质量低 ）。 评论： 本建议高度重视避免危害和成本，并考虑患者的价值观和偏好、可行性、可接受性和公平性。
2. 对于疑似或确诊为急性行为性肢体瘫痪 (ABA) 的患儿，如果初始肠外抗生素治疗有效，但无法进行口服抗生素治疗，我们建议从急症护理医院转至门诊治疗 (OPAT)，而不是全程住院治疗（有条件推荐， 证据质量极低 ）。 评论： 本建议高度重视避免不必要的长期住院带来的损害和费用。是否实施本建议以及 OPAT 类型的选择（家庭、中级护理机构、诊所）可能会受到当地资源可用性的影响。

XII. 对于疑似或确诊为 ABA 的儿童，建议使用抗菌药物治疗多长时间？

  建议：

1. 对于确诊为原发性 ABA 且无邻近骨髓炎的儿童，如果在治疗第一周结束时临床症状迅速改善且 CRP 持续进行性下降，我们建议针对常见病原体（金黄色葡萄球菌 、化脓性链球菌 、肺炎链球菌和 b 型流感嗜血杆菌 ）的抗菌治疗总疗程（肠外加口服）短至 10 至 14 天，而不是 21 至 28 天的较长疗程（有条件推荐， 证据确定性低 ）。 评论： 对于临床反应较慢、感染源控制不充分或 CRP 持续升高的儿童，可能首选 21 至 28 天的疗程。当感染是由抗生素敏感性相对较低或毒力较大的病原体引起时，特别是肠道或非发酵革兰氏阴性杆菌和某些金黄色葡萄球菌菌株（例如 USA300 或类似毒力菌株，无论是 MSSA 还是 MRSA），可能更需要这种较长的疗程。患有 ABA 且伴有邻近骨髓炎的儿童应根据骨髓炎指南进行治疗。
2. 对于疑似原发性脱落细胞白血病（ABA）且未伴有邻近骨髓炎的儿童，如果在治疗第一周结束时临床症状迅速改善，且 CRP 持续进行性下降，我们建议将抗菌治疗（肠外给药加口服）总疗程缩短至 10 至 14 天，而不是更长的疗程（有条件推荐， 证据质量极低 ）。 备注： 对于临床和实验室反应较慢的儿童，如上所述，可能更倾向于更长的疗程。

XIII. 是否需要进行后续影像学研究来评估原发性 ABA 治疗的反应和持续时间？

  推荐：

对于原发性 ABA 患儿，无论是否接受手术干预，在药物治疗期间预期病情改善，且临床完全康复，我们建议不要进行常规影像学随访（有条件推荐， 证据质量极低 ）。 评论： 如果临床上担心先前未发现的邻近骨髓炎，且在病程早期通过高级影像学检查（例如 MRI）未能合理排除骨髓炎，可考虑在停止抗菌治疗前进行 X 线平片检查。

XIV. 对于疑似或确诊为 ABA 的儿童，如果对治疗没有反应，或在完成治疗后复发，哪些干预措施适合优化结果？

  推荐：

对于疑似或确诊为 ABA 且原发性治疗失败或早期或晚期复发的儿童：

a. 临床医生应评估抗菌治疗方案（抗菌活性范围、剂量、感染部位的抗生素暴露、依从性）以及关节清创和冲洗的充分性，然后再决定是否需要扩大抗菌药物范围或重新开始使用抗菌药物（ 良好实践声明 ）。

b. 临床医生应评估是否需要对可能存在的邻近骨髓炎进行进一步诊断评估，以及是否需要进行手术干预以进行治疗和/或诊断（ 良好实践声明 ）。 评论： 原发性脱落细胞白血病 (ABA) 的初步诊断可能需要重新考虑。

XV. 患有原发性 ABA 的儿童需要多长时间的随访检查来处理因感染引起的后遗症（例如关节挛缩、潜在的生长停滞）？

  推荐：

对于原发性 ABA 患儿，我们建议由擅长肌肉骨骼感染管理的医生进行密切随访，直至完成抗生素治疗并恢复受感染关节的功能（有条件推荐， 证据质量极低 ）。 备注： 对于治疗迅速起效的原发性 ABA，常规无需在治疗开始后 2-3 周以上进行随访。对于伴有邻近骨髓炎的 ABA 患儿，请参阅 2021 年 PIDS/IDSA《儿科急性血源性骨髓炎诊断与治疗指南》。

  介绍

急性细菌性关节炎 (ABA) 是由细菌性病原体进入发育中的婴儿或儿童的关节所致，最常见于菌血症。许多术语曾用于描述这种感染，包括“化脓性”[1-3]、“化脓性”[4-6] 和“化脓性”[7-9] 关节炎。专家组选择使用 ABA，以便更准确地描述本指南概述的诊断和治疗范围（见表 1） 。 定义）。本指南使用“疑似”ABA 一词来指在通过传统微生物学方法和/或分子生物学方法确诊之前的患者，确诊后则使用“确诊”一词。“推定”一词指所有细菌病因检测结果均为阴性，但患者仍按 ABA 进行治疗的情况。最后，当认为该诊断不太可能时，使用“排除”一词。

人体有超过 200 个关节，其结构和功能差异很大 [10]。据报道，资源丰富的西方国家儿童的 ABA 发病率约为每年每 10 万名儿童 2-10 例，但发病率因病原体、年龄、免疫状况、受累关节、性别和种族/民族而异 [11-13]。在资源丰富的亚洲国家，儿科 ABA 的流行病学存在一些差异，但观察到的差异尚无明确的依据 [14, 15]。儿童 ABA 最常累及高度灵活的动关节，这些关节含有滑液，通常为髋关节（约占已报告关节炎的 25-40%）、膝关节（13-56%）、踝关节（9-23%）、肘关节（5-20​​%）和肩关节（4-10%）[11, 16-18]。不含滑液的纤维软骨关节较少发生感染，且临床诊断通常更困难（椎间关节[例如椎间盘炎]、耻骨联合关节和骶髂关节）[19-22]。

在 ABA 中发现的病原体通常具有年龄特异性，反映了宿主免疫力的成熟以及接触来自个体、宠物、动物和环境的微生物的情况。最常见的情况是，即使没有已知的先前风险因素（“原发性关节炎”），健康儿童的菌血症也会导致病原体易位到关节滑液中。较少见的是，病原体通过创伤（意外或医源性）直接接种进入关节腔。最近的数据表明，过去几十年中检测到的病原体发生了变化，特别是由肺炎链球菌和 b 型流感嗜血杆菌 ( Hib ) 引起的疫苗可预防感染减少，而耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 增加 [9, 17, 23]。在依赖传统细菌培养诊断技术的报告中，金黄色葡萄球菌是高度免疫儿童群体中最常见的病原体 [16, 17, 24]。值得注意的是，过去十年中，某些病原体的报告发病率大幅上升。这可能是由于用于检测病原体的方法（包括分子技术）的改进，这些方法已证明金氏金杆菌（Kingella kingae） 的检出率更高[25-29]。化脓性链球菌（S. pyogenes）仍是一小部分 ABA 病例的病因，类似于肺炎链球菌（S. pneumoniae）[16, 23, 25, 28, 29]。尽管据报道，金氏金杆菌是近期针对幼儿的研究中最常见的病原体，但金黄色葡萄球菌似乎与感染的长期并发症风险最高相关[30, 31]。

临床表现取决于病原体、患儿年龄和受累关节。许多病原体在关节腔感染后会引发剧烈的炎症反应。这种反应可能包括受累关节出现明显的局部体征（例如疼痛、肿胀、红斑）和感染症状，通常伴有全身性体征/症状和炎症实验室指标，这些是严重侵袭性细菌感染的特征。关节和相关组织的压痛通常随着关节活动而加剧（对于纤维软骨性非活动关节，尤其是在患有骶髂关节炎的婴儿中，负重或坐下时疼痛加剧）。由于某些受感染关节的解剖位置较深，临床上可能无法检测到肿胀和红斑。然而，对于毒性较低的细菌病原体，脱落性关节炎（ABA）的诊断可能较为困难，因为关节炎程度可能仅为轻度至中度，且缺乏明显的全身症状，甚至可能表现为肢体无法使用或受累关节处于舒适体位（即假性瘫痪）。在这些脱落性关节炎病例中，炎症的实验室标志物可能略有升高，这增加了正确诊断的难度。

虽然尚未发表前瞻性对照研究，报告从感染儿童中收集的一致临床和实验室数据集，但多项回顾性研究表明，两种最常见的细菌病原体金黄色葡萄球菌和金氏卡那霉素耐药菌在临床和实验室表现、临床病程和结果方面存在差异 [16, 31, 32]。症状出现相对较快，关节疼痛在 24-48 小时内进展较快，是金黄色葡萄球菌感染的特征，且在所有年龄组中均有表现。相比之下，在婴儿和学龄前儿童（该病原体最常见的年龄组）中，金氏卡那霉素耐药菌感染的症状出现在许多情况下似乎更为缓慢、定义不明确、症状较轻，并且通常不会像金黄色葡萄球菌感染那样迅速进展为剧烈疼痛和全身症状。此外，大多数感染金氏卡那霉素耐药菌的儿童年龄较小（婴儿或学龄前儿童），难以分享特定的局部症状 [32, 33]。

ABA 常伴有邻近骨髓炎，尤其是金黄色葡萄球菌感染。尽管推测或确诊存在菌血症，但与 ABA 同时出现的转移性感染部位（远端或邻近）并不常见。值得注意的是，金黄色葡萄球菌 ABA 与心内膜炎缺乏关联。除关节疾病外，金黄色葡萄球菌感染还罕见并发症，包括心内膜炎 [32]。在由金黄色葡萄球菌或金黄色葡萄球菌引起的 ABA 中，多个关节同时感染并不常见。一些不太常见的 ABA 病原体也与菌血症有关，例如念珠状链杆菌 （鼠咬热）、 坏死梭杆菌 （勒米埃综合征）和淋病奈瑟菌 （淋病），它们可能与多个关节以及其他不同解剖部位的感染同时发生有关。

除脱落细胞白血病 (ABA) 外，许多疾病（包括感染性和非感染性）都可能引起关节炎症，并常伴有全身症状。这些疾病包括各种非化脓性细菌感染（例如莱姆关节炎、分枝杆菌感染）、非细菌感染（病毒、真菌感染），以及感染后、自身炎症、自身免疫性（幼年特发性关节炎 [JIA]）、血液系统、肿瘤系统、化学性和创伤性关节炎。关节邻近的感染也可能导致关节炎症或关节炎症感觉 [13, 24, 34, 35]。

多年来，“培养阴性”ABA 这一术语一直用于指符合 ABA 的临床表现，即滑液和血液细菌培养呈阴性。过去 15 年发展起来的分子检测方法如今能够在大部分培养阴性的病例中鉴定出致病微生物，并且此类病例中病原菌的鉴定率可能会随着时间的推移而增加。专家组建议，对于临床表现为关节炎、滑液中白细胞计数升高且以中性粒细胞为主，且临床病程符合 ABA（即在引流和开始抗菌治疗后病情暂时改善并消退）的培养阴性病例，应使用“未鉴定出病原菌的推定 ABA”。

  指导重点

本临床实践指南重点关注北美 1 个月至 17 岁健康儿童的 ABA。本指南不讨论罕见的 ABA 细菌病因，因为缺乏足够的、可控的数据来支持相关建议。针对这些罕见病原体的治疗建议，可参见其他针对特定病原体或疾病的文献和出版物。骨髓炎和 ABA 的临床表现在儿童中可能存在很大重叠[36]；这两种疾病可能同时发生。关于急性血源性骨髓炎的更多建议，请参阅最近发布的配套指南[37]。由于细菌病原体存在显著差异[38]、感染并发症、免疫功能不成熟，以及缺乏不同胎龄和出生后新生儿的足够抗菌药代动力学数据，因此本指南不适用于新生儿。

  方法论

临床实践指南

临床实践指南包含旨在优化患者护理的建议，旨在帮助执业医师和患者共同决定针对特定临床情况的适当医疗保健。这些建议基于对证据的系统综述以及对替代医疗方案利弊的评估。《美国临床实践协会临床实践指南制定手册》提供了有关本指南制定过​​程的更详细信息[39]。

指导小组的组成

指南小组主席由儿科传染病学会 (PIDS) 领导层与 IDSA 领导层共同选出。(CW)。主席还选出了两位联合主席协助领导小组（AC 和 JB）。整个小组由 20 名成员组成。小组包括在儿科传染病、儿科住院医学、普通儿科、儿科急诊医学、儿科骨科和流行病学方面具有专业知识的医生。小组成员在性别、地域分布和临床经验年限方面也各不相同。指南方法学家 (VL) 负责监督指南制定的所有方法学方面，并使用“PICO”格式（患者/人群 [P]；干预/指标 [I]；对照/对照 [C]；结果 [O]）问题识别和总结科学证据。IDSA 工作人员 (GD) 负责监督与指南小组有关的所有行政和后勤问题。编写本指南的专家组成员还共同撰写了《儿童骨髓炎指南》[37]。

潜在利益冲突的披露和管理

专家组所有成员均遵守 IDSA 关于利益冲突 (COI) 的政策，该政策要求披露任何可能被视为构成实际、潜在或明显冲突的财务、知识或其他利益。此类关系是否构成潜在利益冲突，需通过审查流程进行评估。该流程由标准与实践指南委员会 (SPGC) 主席、SPGC 与指南小组的联络人、董事会与 SPGC 的联络人以及（如有必要）董事会利益冲突工作组共同进行。对可能存在利益冲突的已披露关系的评估基于财务关系（即金额）的相对权重以及关系的相关性（即独立观察员合理解读关联与所考虑主题或建议的关联程度）。本指南的读者在查阅披露清单时应注意这一点。有关向 IDSA 报告的披露信息，请参阅本指南末尾的“注释”部分。

临床问题和证据审查

临床实践指南的制定始于 2011 年。第一次迭代在 2017 年接近完成，当时指南制定者决定重新审视其方法学，以符合美国国家医学院关于指南可信度的标准[40]。根据这些标准，指南制定过​​程中整合了 GRADE 方法，用于评估证据的确定性和推荐强度。因此，制定并批准了一套新的临床问题。所有关注的结局指标均预先确定，并根据其对决策的相对重要性进行明确评级。每个临床问题都分配给一个小组成员小组。

匹兹堡大学健康科学图书馆系统为 Ovid Medline 设计了文献检索和 MeSH 词表，约翰·霍普金斯大学威廉·H·韦尔奇医学图书馆为 EMBASE 和 Cochrane Reviews 设计了文献检索和 MeSH 词表。检索范围仅限于以英文发表的研究，且限定出版年份（2005 年 1 月至 2022 年 1 月）。首次正式文献检索于 2017 年 8 月进行，并于 2019 年 5 月、2021 年 2 月和 2022 年 1 月再次更新了文献综述。为了补充电子检索，小组成员可以选择手动搜索期刊、会议论文集参考文献列表和监管机构网站，查找 2022 年之前的相关文章。

一个小组成员（ACA、SF、CJH、MPK 和 JR）筛选了所有已确定引文的标题和摘要。所有潜在相关引文均需进行全文审查，审查标准根据每个临床问题的特定人群、干预措施和对照物进行预先设定的纳入和排除标准。摘要、会议论文集、致编辑的信、社论、综述文章和未发表的数据均被排除。已发表的稿件至少需要 10 例已确诊的 ABA 病例才能纳入汇总分析。指南方法学家会监督并彻底审查文献检索结果，以最终选定相关文章。小组成员审查了最终纳入文章的准确性。文章选定后，指南方法学家将与小组成员共同提取替代指标和预设的患者重要结局指标的数据。在适用的情况下，使用 RevMan [41] 进行数据汇总，采用随机效应模型（率汇总采用固定效应模型）。

指南方法学家为每个问题准备了证据摘要，并评估了偏倚风险和证据的确定性。偏倚风险评估使用 Cochrane 偏倚风险工具（用于随机对照试验 [42]）、ROBINS-I [43] 和 QUADAS-2 工具（用于诊断性测试准确性研究 [44]）。确定每个关键和重要结局的证据确定性，然后使用 GRADE 方法对每项建议的证据可信度进行评级 [45, 46]。证据摘要使用 GRADEpro 指南开发工具 [47] 编制，并由负责每个 PICO 的专家组成员审核，并进行适当编辑。最终的证据摘要提交给整个专家组，供其审议和起草建议。文献检索策略、详细说明检索结果的 PRISMA 流程图、证据概况表以及其他数据（例如适用的荟萃分析结果）可在补充材料中找到。 。

对于每个 PICO 问题，结果按其对决策的重要性排序是通过协商一致确定的。如果 PICO 问题比较了一种特定抗生素方案与另一种方案（例如，比较活性谱、给药途径或疗程），且两种方案的有益效果相似，则不良结果可列为决策的关键因素，但也可能考虑了其他一些因素，例如抗生素管理的合理使用、耐受性以及成本。

临床建议的制定

根据 GRADE 方法 [39]，所有推荐均标记为“强推荐”或“有条件推荐”。“我们推荐”表示强推荐，“我们建议”表示有条件推荐。 图 1 为患者、临床医生和医疗政策制定者提供强有力和有条件建议的解读。对于未正式说明对照治疗或检测方法的建议，则隐含地将所关注的对照方法称为“未使用干预措施”（即未使用特定治疗或诊断检测方法）。

许多建议缺乏高确定性证据。根据 GRADE 关于不一致建议的指南，在证据确定性较低的情况下，只有当专家组认为这些建议符合五个公认的典型条件之一时，才会给出强烈建议 [48]。对于与良好实践声明相关的建议，我们根据 GRADE 工作组的建议进行了适当的标识和措辞选择 [49]。良好实践声明代表了指南小组认为对于当前实际医疗保健实践必不可少的信息，并由大量难以总结的间接证据支持，并且表明实施该建议将明显带来巨大的净积极后果。对于专家组认为合适的建议，已注明“研究需求”。

证据摘要的最终陈述和建议的制定部分由专家组全体成员于2018年10月在加利福尼亚州旧金山举行的面对面会议完成，随后由全体成员或专家组特定成员召开一系列视频电话会议完成（从2018年11月至2023年5月）。所有专家组成员均参与了指南草案的编写并批准了这些建议。

  修订流程

指南的反馈意见来自三位外部同行专家评审员：北美儿科骨科协会 (POSNA)、美国儿童骨科协会标准与实践指南委员会 (SPGC) 及其董事会，以及美国儿科骨科协会董事会。该指南还经过了美国儿科学会相关部门和委员会的审查。

货币时间表修订

IDSA 和 PIDS 大约每两年（如有需要，可更频繁地）将通过审查现有文献以及任何新数据对指南建议产生影响的可能性，来确定是否需要修订指南。指南的任何修订都将提交给 IDSA 和 PIDS 的相关委员会和董事会进行审查和批准。

儿科 ABA 诊断和管理建议

一、对于疑似患有 ABA 的儿童，应进行哪些非侵入性诊断实验室检查？

  建议：

1. 对于疑似患有 ABA 的儿童，我们建议在进行抗菌治疗之前进行血培养（强烈推荐， 中等确定性证据 ）。
2. 对于疑似患有 ABA 的儿童，我们建议在初步评估时测量血清 C 反应蛋白 (CRP)（ 有条件推荐，证据确定性非常低 ） 评论： 鉴于病原体之间的差异，血清 CRP 对确诊 ABA 的准确性较低，但在初始 CRP 升高的情况下，该结果可作为后续监测的基线值，可指导有关抗菌治疗持续时间的决策。
3. 对于疑似患有 ABA 的儿童，我们建议不要测量血清降钙素原（ 有条件推荐，证据确定性低 ）。

  血培养

  证据摘要

对于疑似患有 ABA 的儿童，建议进行血培养，以帮助确定感染病因。我们对文献进行了系统综述，发现一项荟萃分析以及几项近期病例系列研究提供了儿科 ABA 血培养阳性率的数据。该研究回顾了截至 2014 年的文献，并报告了四项欧洲研究及其当地数据，ABA 儿童血培养阳性率为 23.9%（95% CI：8.4%-44.2%）[50]。

我们更新的系统综述纳入了 22 项研究，报告了 2005 年至 2022 年间儿科 ABA 血培养的阳性率。这些研究共纳入 2,172 例疑似或确诊为 ABA 的儿童（每项研究的患者数量从 18 例到 239 例不等）[12, 24, 28, 50-68]。在我们的分析中，我们处理了两组患者，分别进行分析和报告。第一组患者为疑似或确诊为原发性 ABA 的患者。第二组患者来自无法区分原发性 ABA 患者和邻近骨髓炎患者的研究（见表 1） 。 定义）。在这些研究中，那些能够明确诊断为患有 ABA 且伴有邻近骨髓炎的患者被排除在这些分析之外 [37]。

我们的系统评价显示，对于疑似或确诊原发性脱落性阿片类药物（ABA）患儿，纳入的 15 项研究[12, 24, 50-59, 66-68]的汇总血培养阳性率为 20.0%（95%CI：13.7% 至 26.2%），血培养阳性率中位数为 21.7%（范围：6.2% 至 53.8%）（见图 2）。不同研究的血培养阳性率差异较大，主要原因是纳入患者（疑似 ABA 与确诊 ABA）的异质性以及诊断检测方法的差异。对于同时患有原发性 ABA 和伴有邻近骨髓炎的 ABA 的儿童的队列，7 项研究 [28, 60-65] 的汇总血培养阳性率为 27.0% (95% CI: 21.0 至 33.0%)，中位数为 21.5% (范围从 15.5 至 37.0%)（见补充材料图 I ）。

当对多个部位（包括血液、滑液和骨骼（如果存在邻近骨髓炎））进行培养时，ABA 中的病原体鉴定最为准确。血液培养对这些患者的护理增加的费用极小，并且通常可以在第一次静脉穿刺和/或放置外周静脉 (IV) 通路时采集。患有菌血症和 ABA 的患者经常会有阳性的滑液培养结果 [62]；然而，在 ABA 病例系列中，有少数患者的血液培养结果呈阳性，但滑液培养结果呈阴性，特别是在采集滑液之前使用了抗生素的情况下 [53-55, 57, 64, 69, 70]。获得血液培养并不能消除获取滑液样本的需要，因为后者比血液培养更可能呈阳性。滑液样本通常在住院早期进行诊断和/或治疗性关节抽吸或手术清创和冲洗时采集。然而，血液培养可能比其他部位的培养更早呈阳性；药敏结果可为抗生素治疗的精准化提供信息。利用快速分子检测技术对阳性血培养物进行 MRSA 鉴定，或采用荧光原位杂交技术，可加快确定抗生素治疗方案。

由于其他疾病（包括短暂性非细菌性滑膜炎、反应性关节炎和风湿性疾病）也可能有类似的表现，因此通过血培养鉴定病原体有助于确诊脱落性细菌性足癣 (ABA)。在耐药性金黄色葡萄球菌 (MRSA) 流行率高的地区，或存在除典型革兰氏阳性菌病原体以外的其他病原体感染风险因素的患者（例如，有金氏克雷伯菌 (K. kingae) 感染风险的幼儿，或患有血红蛋白病且感染沙门氏菌风险较高的儿童），鉴定病原体可能减少对多种抗生素的需求 。

在接受 ABA 评估的健康儿童中，由于皮肤或口腔菌群污染，血培养结果可能呈假阳性，但发生率通常为 35%左右[29, 51, 58, 70]。在没有人工关节材料的情况下，最常见的污染源是凝固酶阴性葡萄球菌、类白喉杆菌、草绿色链球菌和痤疮丙酸杆菌 。咨询儿科传染病专家有助于确定其他培养结果是否代表污染。

如果无法轻易采集血液进行培养，且担心可能出现脓毒症或感染快速进展，则不应延迟启动抗菌治疗[71]。（见问题 IV）。

建议理由

对于疑似 ABA 的儿童，在给予抗生素前进行血培养可在约 20% 的病例中查明感染病因，并且可能提供唯一的阳性诊断结果。血培养阳性并不意味着无需进行其他培养的侵入性诊断程序，因为滑液针抽吸或关节冲洗通常具有治疗作用。血培养成本相对较低，主要的不良反应是与静脉穿刺相关的。污染导致的假阳性结果通常很容易辨别，并且一旦确定了微生物的种类，就不会产生不良后果。专家组强烈建议将血培养作为潜在 ABA 初步评估的一部分，因为其益处明显大于风险。

  C 反应蛋白（CRP）

  证据摘要

对于出现急性关节疼痛和/或肿胀的儿童，应怀疑脱落细胞白血病 (ABA)。全身性炎症的血液标志物（例如 CRP）有助于区分脱落细胞白血病 (ABA)（尤其是由金黄色葡萄球菌引起的）与一过性非细菌性滑膜炎，但不一定能区分其他炎症性疾病，例如反应性关节炎、急性风湿热 (ARF) 或幼年特发性关节炎 (JIA)，所有这些疾病也可能与 CRP 升高有关。ABA 患儿就诊时，血清 CRP 通常升高，但并非总是升高[72-77]。

单独检测 CRP，或结合临床病史和检查（例如负重状态、发热、症状持续时间）不足以确诊或排除 ABA 的诊断。然而，在出现临床症状时检测 CRP 很有用，因为如果 CRP 升高，可以用来监测治疗的疗效。

我们对文献进行了系统回顾，发现有三项前瞻性队列研究和一项回顾性病例对照研究，评估了 2005 年至 2022 年间，在出现各种体征和症状（发热、跛行、肿胀、假性瘫痪或无法负重）并疑似肌肉骨骼感染的儿童中，CRP 的诊断检测准确性 [78-81]。总体而言，这些研究表明，CRP 作为儿童 ABA 的确诊检测价值非常有限。不同研究的数值截止水平各不相同，而且通常不是预先设定的，并且没有一项研究能够确定一个明确的 CRP 值，高于该值即可怀疑为 ABA，低于该值即可排除 ABA。所有四项纳入的研究都存在其他重大的方法学局限性（ 表 2 ）。

最近的一项前瞻性研究评估了 CRP 对疑似患有肌肉骨骼感染（“脱落酸、骨髓炎和化脓性肌炎”）的患者的预测价值。这项研究事后从纳入的患者队列中确定了最佳截断值，但可能导致对诊断测试准确性的估计过高。23.8 mg/L（2.38 md/dL）这一截断值尚未在后续前瞻性研究中得到验证。该研究还受到样本量小和缺乏任何记录的微生物学结果的局限性 [80]。另一项前瞻性队列研究在具有相符的骨和关节感染临床、培养和影像学表现的儿童中评估了两个 CRP 截断水平（100 和 500 mg/L [10 和 50 mg/dL]），但受到样本量小的局限性 [78]。第三项研究前瞻性地评估了因非创伤性跛行或假性瘫痪到急诊室就诊的患者，但纳入标准是 ESR 或 CRP 异常（分别为 ~3E10 mm/hr 和 ~3E100 mg/L）[79]。该研究中 64 名儿童中有 13 名（20%）确诊感染金黄色葡萄球菌 ；未进行针对金氏库欣病杆菌的特异性检测。没有报告对标志物未升高的儿童进行评估。另一项研究报告了确诊为急性肢体瘫痪 (ABA) 的儿童 CRP 的准确性。该研究比较了确诊为急性肢体瘫痪 (ABA)、骨髓炎和急性肾功能衰竭 (ARF) 的儿童在三个不同程度（轻度 (~3E 4 mg/L)、中度 (~3E 40 mg/L) 和重度 (~3E 100 mg/L)）下的 CRP 值[81]。在轻度程度下，灵敏度为 100%，而在较高截断值下，灵敏度分别为 74% 和 41%（ 表 2 ）。

另一项前瞻性研究纳入了 134 例 ABA 培养阳性患者，预设截断值为 20 mg/L[73]，在这个经过严格筛选的人群中，其敏感性为 95.5%。由于该研究仅纳入了 ABA 培养阳性的患者，因此无法确定特异性和阳性预测值。

我们对文献进行了系统性回顾，发现了两项已发表的研究，研究范围从 2005 年到 2022 年，专门评估了 CRP 在鉴别 ABA 和髋关节一过性非细菌性滑膜炎方面的诊断检测准确性[74, 76]。这两项研究评估了 CRP 在预设临界值>20 mg/L 下，对 359​​例经超声检查发现髋关节积液的儿童的诊断检测准确性。汇总敏感性和特异性分别为 85.7%和 91.9%，但由于患者选择的差异，各研究的 ABA 患病率差异很大：在所有经超声检查发现髋关节积液的儿童中，9.3%[76]患有 ABA，而在一组高度怀疑 ABA 并接受髋关节穿刺术的患者中，70.8%[74]患有 ABA。

其中一项研究 [76] 中的多变量预测模型显示，拒绝负重和 CRP > 20 mg/L 是区分 ABA 与髋关节暂时性非细菌性滑膜炎的独立决定因素，其中 CRP 水平升高是最强的预测因素（风险比 81.9，p 值 < 0.001）。没有任何预测因素的儿童患 ABA 的概率 < 1%，表明他们的模型具有极好的阴性预测值。在 32 名因疼痛性髋关节积液就诊并接受超声引导下关节穿刺的儿童中，确诊或推定的 ABA 患病率为 21.9% [82]，预先确定的 CRP 截止值 > 10 mg/L 可预测 ABA（OR 7.9，p 值 = 0.03）。

除这些研究外，最近一项评估 CRP 对儿童和青少年骨关节感染诊断检测准确率的荟萃分析表明，在 20 mg/L 的阈值下，C 反应蛋白的估计汇总敏感度为 86% (68%-96%)，汇总特异度为 90% (83%-94%) [83]。然而，这项荟萃分析仅纳入了 4 项研究，这些研究受到纳入人群异质性（以及因此存在 ABA 的验前概率）、方法学限制和/或样本量小（例如，4 项研究中只有 2 项纳入至少 10 例 ABA 病例）的限制。

一项关于 ABA 的研究表明，当患者出现菌血症时，CRP 水平似乎会更高[50, 84]。另一项关于 ABA 的研究发现，CRP 显著升高与需要进行一次以上手术相关（OR = 1.1；95% CI = 1.03–1.18；p = 0.005）；CRP 每升高 10 毫克/升，接受二次手术的几率就会增加 9.6% [52]。作者得出结论，CRP 水平超过 150 毫克/升时，很可能需要进行二次手术。

多项研究已探讨了 ABA 患者 CRP 水平与邻近骨髓炎之间的关系[24, 51, 67, 73, 85-87]。通常，伴有邻近骨髓炎的 ABA 患者的 CRP 水平高于单独感染部位的 CRP 水平，但由于两者水平范围存在较大重叠，限制了单独使用 CRP 进行诊断的效用。CRP 已被用作指导 MRI 检查 ABA 相关骨髓炎的算法中的一个因素，但该方法的效用仍不确定（参见问题 II）[86, 88-90]。

初始 CRP 结果可能因致病病原体而异。金黄色葡萄球菌 (S. aureus) 引起的骨关节感染的 CRP 平均水平似乎较高，尽管这些研究均未单独报告 ABA 患者的 CRP 水平 [23, 91]，而且许多研究未对关节液进行分子诊断研究以评估金氏克雷伯菌 (K. kingae) 的存在。一些（但并非所有）研究表明，MRSA 引起的病例的平均 CRP 浓度高于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 (MSSA) 引起的病例，无论是对于所有骨关节感染（数据中未进一步确定感染部位）[23, 92, 93]，还是对于伴或不伴骨髓炎的 ABA [62]。

多项研究比较了疑似 ABA 但未确诊病原体[24, 53]或疑似 ABA/骨髓炎但未确诊病原体[51]的患者与已确诊病因（通过培养、PCR 或两者结合）的患者。这些研究报告称，病因未确诊的病例 CRP 浓度较低，但当时大多数报告机构并未通过常规的滑液分子检测来确认 K. kingae 病原体的存在。一项研究发现，病因确诊和未确诊病例的 CRP 浓度没有差异[50]。因此，CRP 浓度无法可靠地区分 ABA 和未确诊细菌性关节炎。

随着越来越多的中心对骨骼和滑液样本进行 PCR 检测，K. kingae 被确认为幼儿骨关节感染的重要常见病因。两项研究 [30, 94] 报告了总共 54 名因 K. kingae 引起的脱落性关节炎 (ABA) 或骨髓炎的儿童；这些患者的 CRP 水平据称轻微升高或无升高，但未与其他病因进行比较。其他研究比较了因 K. kingae 引起的脱落性关节炎 (ABA) 儿童与所有其他病原体合并感染儿童 [25, 29] 的 CRP 水平，或与仅感染金黄色葡萄球菌的儿童 [28, 95] 的 CRP 水平进行比较。这些研究表明，感染 K. kingae 的儿童入院时的 CRP 浓度低于感染其他病原体的儿童；然而，它们并未提供使用 CRP 明确区分病因的临界值。

莱姆关节炎的 CRP 水平低于 ABA。对于出现大关节炎(尤其是膝关节)且无发热、能走动的儿童，如果 CRP 和/或 ESR 较低，且有莱姆病的流行病学风险，应考虑莱姆病[96-99]。

建议理由

入院时 CRP 的主要用途是作为治疗过程中序列测量的基线。现有文献将 CRP 作为 ABA 的诊断测试，但由于样本量小、方法学不完善、关注人群（即预测概率范围广泛）和对照组各异、参考标准各异、使用不同的数值截止值以及验证偏差等原因，存在局限性。结果表明，在区分由任何细菌病原体引起的 ABA 与其他感染性或非感染性过程引起的 ABA 方面，准确性有限。尽管存在这些局限性，我们仍建议在对疑似 ABA 的儿童进行初步评估时进行 CRP 检查。大多数医院都提供 CRP 检查，可与抽血进行培养和其他测试同时进行，CRP 相对便宜，并且通常可以快速获得结果。结合临床表现和其他测试方式进行 CRP 检查，可为临床疑似 ABA 的儿童的多学科临床决策增添益处。尽管已发表的研究（尤其是在广泛常规使用分子检测诊断 ABA 之前的研究）尚未对此进行专门分析，但初始 CRP 水平较低的儿童中很可能包含许多感染 K. kingae 的儿童，这些儿童的长期预后良好[24, 94]。血清 CRP 浓度正常或略有升高并不能排除 ABA，但应促使对其他非感染性病因进行调查。

  降钙素原

  证据摘要

降钙素原 (PCT) 是一种急性期反应物，在感染期间会升高。据称，与其他炎症标志物相比，PCT 升高更快，对细菌感染的特异性也更高。三项前瞻性横断面研究 [78, 80, 100] 评估了降钙素原对 ABA 的诊断准确性，这些研究纳入了患有 ABA 或骨髓炎的儿童。这些研究结合了不同的临床、微生物学和放射学标准，将患者分类为 ABA 或骨髓炎。其中两项纳入的研究 [78, 100] 的 PCT 结果被临床医生蒙蔽。由于纳入标准不同，这些研究的疾病患病率也不同。一项研究仅纳入伴有肌肉骨骼症状的发热患者（ABA 患病率为 52.2%）[78]，而两项研究同时纳入了发热和不发热患者（ABA 患病率分别为 14.2% [100] 和 21.1% [80]）。其中两项研究 [78, 100] 将 PCT 截止值 ≥ 0.5 ng/mL 预先视为阳性，而另一项研究则从其研究队列中得出了最佳截止值 [80]。

两项纳入研究报告称，以 PCT 的截止值为 0.5 ng/mL，PCT 在区分确诊和疑似骨关节感染与未感染患者时具有较高的特异性（96.9% [100] 和 100.0% [78]），但其敏感性非常低（12.5% [100] 和 43.5% [78]）。第三项研究确定了最佳截止值为 0.1 ng/mL，作者报告称，PCT 值超过 0.1 ng/mL 的患者患急性肌肉骨骼感染的可能性是 PCT 值低于此截止值的患者的 2.5 倍 [80]。然而，同一项研究表明，CRP 的表现优于 PCT [80]。

除这些研究外，最近一项评估血清 PCT 对儿童和青少年骨关节感染诊断检测准确性的荟萃分析也证实了已发表数据的匮乏，因此无法得出任何正式结论[83]。另一项荟萃分析[101]纳入了 10 项关于 PCT 在骨关节感染（不限于 ABA）中的研究，得出结论：与 CRP 相比，PCT 具有更高的阳性和阴性似然比，且受试者工作特征曲线下面积(AUC)也更大；然而，这项荟萃分析的结果主要基于成年人群，因此不被认为适用于儿科人群。

建议理由

PCT 可用于在某些临床情况下对细菌性和非细菌性病因进行风险分层。然而，目前关于 PCT 在诊断儿童 ABA 方面的准确性的数据存在局限性，因为 ABA 或骨髓炎患儿的样本量相对较小。其效度尚不确定，敏感性似乎不理想。此外，尚未开展 PCT 在区分 ABA 抗生素/手术治疗成功与失败方面的前瞻性评估。此外，许多医院并未常规提供 PCT 检查，而且费用比 CRP 更高。

全血细胞计数（CBC）

  背景

对于疑似 ABA（定义见表 1）的儿童，初步评估时通常应进行全血细胞计数(CBC)及分类计数，以评估感染过程的严重程度，并为其他诊断（例如白血病）提供有用信息。ABA 患儿的外周白细胞(WBC)计数通常升高，但并非总是如此[59, 72, 74, 80, 102-104]。

邻近骨髓炎感染患者的白细胞计数平均值高于未感染骨髓炎的患者[86, 88]，且当 ABA 由金黄色葡萄球菌或链球菌引起时，白细胞计数可能高于由金氏克雷伯菌引起的白细胞计数[95, 105]；然而，由于存在大量重叠，因此无法使用特定的诊断临界值。确诊和疑似 ABA 病例的白细胞计数平均值并无差异（定义见表 1）[24, 106]。入院时白细胞计数也无法区分 ABA 和莱姆关节炎[96]。

与暂时性非细菌性滑膜炎（一种临床定义的综合征，传统上常被称为中毒性滑膜炎，定义见表 1）相比，ABA 患儿的白细胞计数通常较高，但由于两者之间存在大量重叠，因此在鉴别这些疾病方面缺乏诊断价值[74-77, 107, 108]。ABA 和急性风湿热(ARF)的白细胞计数也存在重叠[109]。

因此，外周血白细胞计数 (WBC) 对疑似 ABA 的鉴别诊断价值有限，但全血细胞计数 (CBC) 提供的信息可以为具有这些临床表现的儿童的决策提供重要的辅助信息。

红细胞沉降率

  背景

在患有 ABA 的儿童中，红细胞沉降率 (ESR) 通常（但并非总是）升高。[59, 72, 74, 102, 103]。与 CRP 一样，ABA 中的 ESR 通常高于暂时性非细菌性滑膜炎 [74, 75, 77, 108] 或急性肾功能衰竭 [109]。患有 ABA 且伴有邻近肌肉骨骼感染的儿童的 ESR 通常高于无 ABA 的儿童 [88]，莱姆关节炎中的 ESR 低于化脓性细菌引起的 ABA [96]，金氏克雷伯菌引起的 ABA 低于其他细菌病原体（金黄色葡萄球菌 、β-溶血性链球菌和肺炎球菌）[105]。然而，每种情况下 ESR 范围的重叠妨碍了鉴别效用。通常直到开始 ABA 治疗后的第四周，即抗生素治疗停止后，ESR 才会恢复正常（参见问题 X）。

因此，指南小组认为，对于疑似 ABA 的儿童，常规进行 ESR 检测作为区分细菌性和非细菌性关节炎病因的诊断性检查毫无意义。此外，ESR 对病原体的评估也无实质性帮助。此外，ESR 对评估邻近肌肉骨骼感染以确定是否需要延长抗菌治疗疗程也未发现任何帮助。

  莱姆血清学

  背景

生活在北美和欧洲莱姆病流行地区的儿童可能因伯氏疏螺旋体感染而患上关节炎，这种感染在临床上可能难以与 ABA 区分开来。莱姆关节炎的滑液白细胞计数与 ABA 重叠[110]。临床医生需要根据临床因素做出初步治疗决策，而无需等待细菌学检查和莱姆病血清学检查的结果，以避免不必要的关节冲洗或关节切开术。莱姆关节炎通常累及大关节，尤其是膝关节，90%的病例都会累及膝关节[96, 97]。髋关节、肘关节和肩关节也可能受累，通常一次只累及一个关节。莱姆关节炎的标志是大量关节积液。然而，患者通常不会经历由许多其他细菌病因引起的 ABA 中常见的剧烈疼痛和全身毒性。莱姆关节炎患儿就诊时更有可能负重，无发热，且炎症标志物水平较低。对于膝关节炎的负重儿童，外周血白细胞计数≥10,000 个/微升，血沉≥40 毫米/小时，提示发生急性淋巴细胞白血病 (ABA) 的风险非常低[96-99]。我们赞同近期更新的美国儿童协会 (IDSA) 莱姆病指南中关于疑似莱姆关节炎诊断性检测的强烈建议；即，对于已知既往暴露史和居住在背景血清阳性率高地区的儿童，我们支持使用血清抗体检测（ELISA 结合确证性蛋白质印迹法和条带解读），而非 PCR 或血液或滑液培养。 对于需要确诊的血清阳性儿童，为了提高诊断特异性，最好对滑液或滑膜组织进行 PCR，而不是对伯氏疏螺旋体进行培养[111]。

  研究需求

未来开展前瞻性研究以确定特定血清 CRP 阈值是否能够合理预测脱落细胞性血红蛋白 (ABA) 的诊断将大有裨益。使用合适的参考标准（例如关节液或血液的阳性培养或分子检测结果）至关重要。类似的前瞻性评估 CRP 在由不同病原体（例如金黄色葡萄球菌 、金氏卡那霉素 、化脓性链球菌 、肺炎链球菌 ）引起的脱落细胞性血红蛋白 (ABA) 中的作用也至关重要。

PCT 或其他炎症标志物，或新的、更准确、更精确的生物特征，也值得进一步评估其在诊断和序列评估方面的临床应用，以支持疗程管理决策。评估新兴分子诊断技术（包括核酸扩增技术和针对血液和组织样本的宏基因组下一代测序检测）效用的研究将具有重要意义，因为这些技术可能会增加已确定微生物病因的 ABA 病例比例[112]。

II. 疑似 ABA 的儿童应进行哪些影像学检查？

  建议：

1. 对于疑似 ABA 的儿童，我们建议对患侧关节及邻近骨骼进行 X 线平片检查，而不是不进行 X 线平片检查（ 强烈推荐，中等质量证据 ）。 评论： 尽管 X 线平片在初次就诊时检测关节积液或邻近骨髓炎的敏感性较低，但可能有助于识别急性肌肉骨骼疼痛的其他重要病因。
2. 对于疑似 ABA 的儿童，若需要进一步影像学检查以发现是否存在关节积液，尤其是髋关节或肩关节积液，我们建议在进行更复杂且较少使用的影像学检查之前，先对患侧关节进行超声检查（ 强烈推荐，中等质量证据 ）。 评论： 超声检查未发现关节积液提示不存在 ABA。
3. 对于疑似 ABA 的儿童，若需要进一步进行影像学检查以评估炎症和感染程度，包括邻近骨髓炎和化脓性肌炎，我们建议进行磁共振成像 (MRI) 检查，而不是其他影像学检查方式（例如，计算机断层扫描 (CT) 或骨闪烁扫描）（ 有条件推荐，证据质量极低 ）。 评论： 患有 ABA 且邻近骨髓炎风险较高的儿童包括：发病前症状持续超过 3 或 4 天、金黄色葡萄球菌感染以及 CRP 显著升高的儿童，但这些风险因素需要进一步验证。

  背景

对于出现肌肉骨骼疼痛、关节肿胀、滑膜增厚以及体格检查可见或可触及的关节积液（例如膝关节、踝关节或肘关节）的儿童，在由经验丰富的医生进行患侧穿刺之前，并非总是需要进行影像学检查。当关节肿胀在临床上不明显（例如髋关节或肩关节）时，或者当无法确定肿胀是由积液还是其他关节内异常（例如滑膜炎）引起时，可以进行影像学检查以帮助确定是否存在积液、骨髓炎、异物或其他导致关节炎症的非应用动静脉畸形 (ABA) 疾病。先进的 MRI 成像技术可以提供所需的解剖细节，以确定受感染关节内及周围的感染程度，包括识别邻近的骨髓炎和软组织脓肿。

  普通 X 光片

  证据摘要

普通 X 光片可能有助于提供与感染或其他急性肌肉骨骼疼痛病因相符的证据。在急性肌肉骨骼疼痛 (ABA) 早期，可能出现软组织肿胀、脂肪平面模糊以及关节增宽和积液。在感染后期，这些 X 光片表现会因软骨破坏和软骨下骨质丢失而发展为关节间隙变窄。如果骨病已存在 10-20 天以上，则普通 X 光片上可能可见邻近骨髓炎。正常的普通 X 光片并不能排除急性肌肉骨骼疼痛或急性骨髓炎。普通 X 光片最有助于识别急性肌肉骨骼疼痛的其他病因，包括骨折、肿瘤、股骨头骨骺滑脱或 Legg-Calve-Perthes 病。

我们对文献进行了系统回顾，共发现 2005 年至 2022 年发表的 9 项研究，包括 736 名 ABA 患者，并报告了普通 X 线摄影对伴有或不伴有邻近骨髓炎的 ABA 的诊断敏感性（见补充材料图 IIa ) [12, 25, 51, 54, 57, 63-65, 113]。X 线平片对骨关节感染的总体敏感性为 25.1% (95% CI: 15.7% 至 34.6%)，但不同研究报告的 X 线平片异常情况存在差异（从软组织肿胀到关节积液或骨髓炎征象）。研究间其他异质性来源，例如验证偏倚（即并非所有患者都进行了所有检查）和参考标准的差异（基于不同标准得出的最终诊断），阻碍了对汇总结果进行进一步有意义的解释。

建议理由

尽管普通 X 光片对 ABA 诊断的敏感性较低，但其在确认积液存在和提供其他诊断证据方面的价值超过了对伴有或不伴有邻近骨髓炎的 ABA 的高假阴性率的担忧。普通 X 光片随时可用，辐射剂量低，成本相对较低，并且不需要镇静。重要的是，就诊时普通 X 光片的正常发现并不能排除 ABA 或骨髓炎的存在。如果儿童的临床状况正在好转，在适当的管理下，后续普通 X 光片上看到的异常可能代表感染过程的自然病程，而不是病情恶化的证据。由于总体益处大于风险，专家组强烈建议仍然将普通 X 光片作为 ABA 儿童初步评估的常规部分。

  超声波

  证据摘要

超声是一种相对低成本且无创的影像学检查，可用于在出现关节内或关节附近肿胀或疼痛的儿童中识别关节内和关节外异常。对于髋关节负重和活动受限且无法直接观察关节的儿童，超声检查尤其有助于确定进一步的治疗方案。与 ABA 相符的超声发现包括关节积液和关节囊增厚。暂时性非细菌性滑膜炎是儿童急性髋关节疼痛的最常见原因，其定义为滑液中仅存在轻度炎症、培养阴性且进行的任何分子病原体检测结果均为阴性。这种情况通常是自限性的。可能需要高级影像学检查来区分暂时性非细菌性滑膜炎和 ABA，以避免对患有这种良性疾病的儿童进行不必要的侵入性干预，因为这两种疾病的临床表现有很大的重叠。先前诊断为暂时性非细菌性滑膜炎且滑液未进行分子检测的儿童中，可能有一部分（比例不详）感染了金氏克雷伯菌 ，导致轻度炎症、培养阴性，并可自行消退[24]。除了积液和滑膜增厚外，关节液的回声特征可能有助于区分脱落酸（ABA）与其他引起积液的炎症病因。超声检查还可能显示关节外异常，具体取决于图像的范围，例如骨膜下或软组织脓肿，提示骨髓炎或软组织感染。

我们对文献进行了系统回顾，发现 2005 年至 2022 年期间共发表了 7 项研究，其中包括 473 名 ABA 患者，报告了超声诊断 ABA 的敏感性（见补充材料图 IIa ) [12, 25, 51, 57, 64, 69, 113]。在这些研究中，虽然对疑似髋关节 ABA 进行了超声检查[64, 69]，但它们可能包括对其他关节（膝关节、肩关节、踝关节、肘关节）的检查[57]，或者未指定要评估的关节[12, 25, 51, 113]。使用各种参考标准，当考虑所有 ABA 病例（包括伴有邻近骨髓炎的病例）时，超声检查对 ABA 相关表现（关节积液、滑膜增厚）的总体敏感性为 81.0%（95%CI：72.8% 至 89.2%），但在原发性 ABA 患者中，敏感性增高至 90.8%（95%CI：83.2% 至 98.5%）[12, 25, 51, 57, 64, 69, 113]。事实上，在伴有邻近骨髓炎的情况下，超声检查检测滑液增多的敏感性为 24.6% 至 65.2%，这反映出大多数骨髓炎邻近的关节积液可能代表炎症反应，而非真正的感染[12, 25]。这些研究中用于确定 ABA 存在的参考标准的异质性（包括临床表现、滑液细胞计数、培养、分子诊断测试和成像在内的不同标准组合）可能会限制对汇总结果的解释。

我们对文献进行了系统回顾，发现有 2 项研究报告了超声诊断测试的准确性，用于区分出现急性、无创伤性跛行或髋部疼痛的儿童中一过性非细菌性滑膜炎和脱落细胞性关节炎 (ABA) [76, 114]。在规模最大的一项研究中 [76]，存在髋部积液（无其他标准）被认为可能患有 ABA，但治疗医生使用其他非标准化临床特征来确定是否需要关节切开术。在 680 名儿童中，369 名没有积液，无人需要后续的 ABA 治疗，并且在三个月的随访中所有儿童均完全自行康复，没有后遗症（即 NPV 为 100%）。在 311 名有积液的患者中，仅 42 名（13.5%）接受了关节切开术，仅 29 名（9.3%）被确诊为 ABA（即 PPV 9.3%），其余患者的病程均为良性。另一项研究评估了超声诊断检查在区分髋关节 ABA 和一过性非细菌性滑膜炎方面的准确性，该研究纳入了 127 例出现急性髋关节疼痛的患者[114]。该研究将关节囊增厚（相对于积液）作为 ABA 的指标。ABA 的验前概率为 46.5%，超声诊断髋关节 ABA 的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为 86.4%、89.7%、87.9%和 88.4%。

建议理由

许多机构都提供超声检查，费用相对较低，且无需镇静。在常规诊治少数儿童 ABA 病例的机构中，超声技师和放射科医生的专业技能可能不如在儿童 ABA 更常见的机构中执业的人员。超声对关节积液的敏感性很高（约 90%），超过了临床检查、实验室检查和普通 X 线检查结果的准确性，尤其是对于髋关节[114]；然而，没有关节积液并不能完全排除 ABA。许多假阴性超声检查是在发病后 24 小时内进行的；因此，如果临床上仍然怀疑 ABA，则积液超声检查结果阴性的儿童应重复超声检查或 MRI 检查。对于超声检查结果假阴性的儿童，如果延误适当的治疗，将导致受累关节的不良预后[114]。由于总体益处大于风险，专家组强烈建议在进行更复杂且不太普及的影像学检查之前，先对受影响的关节进行超声检查。

高级成像：MRI、闪烁扫描和 CT

  证据摘要

当超声检查结果为阴性时，可采用 MRI 或 CT 等先进成像技术辅助判断是否需要进行关节穿刺或关节切开术。许多儿科中心已不再常规开展用于诊断骨和关节感染的骨闪烁显像，取而代之的是解剖学上更精细、无需放射性核素暴露的技术。MRI 敏感性高，是区分骨、关节和软组织受累的首选检查方法。据报道，与 ABA 相关的 MRI 表现包括关节积液、滑膜增厚和强化；也可能伴有软组织和骨髓的强化/水肿。CT 检查可显示关节积液、滑膜增厚以及软组织异常，但需要显著的电离辐射暴露。MRI 通常是诊断骨髓炎的首选方法[37]，但当需要镇静来完成检查时，镇静的风险（以及是否可用）可能会影响 MRI 的选择。

我们对文献进行了系统回顾，共发现 5 项发表于 2005 年至 2022 年的研究 [12, 25, 51, 113, 115] 报告了 MRI 对 ABA 诊断的诊断测试准确性。大多数研究都是回顾性的，并非所有研究对象都进行了所有成像检查。无法直接比较不同的高级成像方法。这些受试者的最终诊断参考标准是临床检查结果、实验室结果（炎症标志物、滑液细胞计数、培养）、对抗生素的反应（或对未治疗的反应）以及影像学检查本身的各种组合。虽然大多数研究报告 MRI 对 ABA 诊断的敏感性在 90% 至 100% 之间 [25, 51, 113, 115]，但除一项仅纳入接受 MRI 检查的受试者的研究 [115] 外，不同研究中接受 MRI 成像的 ABA 患者比例差异很大（范围为 9% 至 53%）。一项研究报告称，原发性应用行为分析 (ABA) 儿童的敏感性显著降低，仅为 56% [12]。由于这些研究中的大多数患者并未接受 MRI 检查以诊断 ABA，因此接受 MRI 检查的病例可能反映了对最难诊断患者的选择性偏向。

仅有一项回顾性研究探讨了 MRI 技术在儿童肌肉骨骼感染诊断中的差异。该研究对 88 例疑似肌肉骨骼感染的连续儿童（其中 13 例患有 ABA）进行了体液敏感 MRI 序列的准确性评估，结果显示这些简化 MRI 检查能够准确诊断 ABA（13 例中 13 例为异常）[115]。

两项研究评估了 MRI 在 132 例患者中鉴别髋部 ABA 与一过性非细菌性滑膜炎的准确性[116, 117]。这两项研究的 ABA 总体验前概率为 28.0%。这些研究的诊断标准并非完全相同；然而，两项研究都评估了关节积液的等级（幅度）、滑膜增厚和强化情况、软组织和骨髓信号强度改变、股骨头灌注变化以及对侧关节变化（积液、滑膜增厚）的差异。对每项研究中最具预测性的标准的汇总分析显示，MRI 鉴别 ABA 与一过性非细菌性滑膜炎的敏感性为 83.3%至 84.2%，特异性为 93.5%至 100%。两项研究发现，对侧积液是暂时性非细菌性滑膜炎的重要预测因素，而与对侧髋部相比，软组织信号强度的改变是 ABA 的重要预测因素 [116, 117]。

一项研究评估了 MRI 鉴别 ABA 与炎症性关节炎(例如，感染后关节炎，如 ARF、一过性非细菌性滑膜炎和幼年特发性关节炎)的准确性，该研究纳入了 59 例近期发作不同关节炎的儿童[118]。多变量分析发现，骨髓水肿的存在和滑膜组织低信号缺失与 ABA 的存在独立相关。

尽管骨闪烁显像不再被常规推荐，但在 5 项研究中，共计 212 名儿童中，该诊断测试对原发性 ABA 诊断的敏感性估计为 81.9%（95% CI：76.2 至 86.8%）（见补充材料图 IIa ) [12, 25, 59, 64, 65]，但范围很广，从 52% 到 91% 不等。这种成像方式的诊断测试准确度差异很大，可能是由于人群选择不同（疑似与确诊的脱落酸中毒、由多种细菌引起的脱落酸中毒与仅限于金黄色葡萄球菌引起的脱落酸中毒）、每次成像研究的时间、参考标准不同（仅使用 MRI 与包括多项测试的扩展参考标准）以及潜在的验证偏差（并非所有患者在所有研究中都接受了相同的测试）。

关于 CT 对儿童 ABA 诊断准确性的数据在样本量和研究数量方面太有限，无法进行有意义的估计。

ABA 患儿的邻近肌肉骨骼感染

我们的系统综述共纳入了 2005 年至 2022 年发表的 14 项研究，涉及 1,429 例 ABA 患儿（病例数从 20 例到 310 例不等），这些研究报告了邻近骨髓炎的患病率（见图 3）[12, 25, 51, 57, 60, 62-65, 90, 113, 119-121]。总体而言，32.2%（95%CI：22.4% 至 42.0%）的 ABA 患儿患有邻近骨髓炎，患病率范围从 7.7%到 68.2%（一项评估肩部 ABA 的研究中报告的最高患病率）。四项研究报告了邻近骨髓炎的危险因素或临床特征[60, 62, 113, 119]。单变量分析显示，以下因素与邻近骨髓炎显著相关：新生儿（4 个月以下）或青少年年龄组（13-20 岁）、入院前症状持续时间较长和/或发热、就诊时体温较高、就诊时 CRP 较高、肩部感染、存在菌血症、关节液革兰氏染色阳性以及病原体为金黄色葡萄球菌 。两项研究进行了多变量分析。最近一项对 71 名接受 MRI 检查的 ABA 儿童的研究[60]发现，关节液细菌培养阳性（p 值=0.02）和入院前疼痛超过 4 天（p 值=0.004）是邻近骨髓炎的危险因素。另一项研究报告称，金黄色葡萄球菌是病原体（p 值 P<0.0001）和就诊时症状持续时间超过 3 天（p 值=0.005）是邻近骨髓炎的危险因素[62]。

我们对 2005 年至 2022 年发表的研究进行了系统回顾，发现两项来自同一中心的研究，分别描述了预测 ABA 患儿邻近肌肉骨骼感染（包括邻近骨髓炎、骨膜下脓肿或肌内脓肿）的算法的推导[88]和验证[89]。该推导研究回顾了 144 例 ABA 患儿，其中 87 例（61%）发现邻近感染[88]。入院时存在邻近感染的独立预测因素包括年龄较大（3.6 岁以上）、CRP 水平较高（>13.8 mg/L）、症状持续时间较长（超过 3 天）、血小板减少（<314×10(3) 细胞/µL）和ANC水平较高（>8.6×10(3) 细胞/µL）[88]。在随后的验证研究中，在 109 名因疑似 ABA 而接受手术治疗的儿童中，该算法的阳性预测值为 91%（95% CI：0.78-0.97），尽管使用的 CRP 截止值略低，为 8.9 mg/L [89]。

将该流程应用于来自不同中心的 120 名儿童，发现阳性预测值仅为 55.9%，受试者工作曲线显示，基于 AUC 仅为 0.54，鉴别力较差[86]。在另一项单独的研究中，51 名根据该流程治疗的髋关节 ABA 患儿，其敏感性和特异性均低于原始研究中的受试者[90]。MRI 改变了 5 名（9%）患儿的治疗方案，但其中一半的 MRI 检查被认为是不必要的。

另外两项近期研究发现了邻近骨髓炎与脱落细胞白血病 (ABA) 的以下关联：菌血症、开始治疗后持续发热、CRP 升高以及病因为金黄色葡萄球菌 [67, 87]。其中一项研究还发现，血小板减少症和需要重症监护与邻近骨髓炎有关，而金氏克雷伯菌病因在患有原发性 ABA 且无邻近骨髓炎的儿童中更为常见 [87]。另一项研究发现，95% 的单纯 ABA 患者出院时患侧关节活动范围恢复正常，而伴有邻近骨髓炎的患者出院时这一比例为 65% [67]。

我们对文献进行了系统回顾，发现一项研究评估了在 83 名患有骨关节感染的儿童中，对 ABA 患者进行常规术前 MRI 检查以确定邻近感染（骨髓炎、化脓性肌炎）对再次手术需求（计划内或计划外）和住院时间（LOS）的影响（见补充材料表 IId ) [122]。这项回顾性实施前后研究表明，关节切开术前对 ABA 患者进行常规 MRI 检查可减少再次手术的需要（RR：0.57，95%CI：0.33-0.96），但对减少计划外再次手术（RR：0.71，95%CI：0.45-1.11）或住院时间（缩短 3.2 天，p 值=0.2）无显著影响。这些估计值被判定为不确定，因为存在非常严重的偏倚风险（例如，研究设计类型、关注干预措施的错误分类偏倚、缺乏对骨关节感染类型的分层以及未经校正的分析）和不精确性（即事件少且样本量小）。

建议理由

通常可以通过临床检查、实验室检查和超声检查相结合的方式进行 ABA 的推定诊断，无需进行 MRI 高级成像。对所有疑似 ABA 的儿童进行常规 MRI 检查似乎没有必要，并且可能会带来不必要的镇静风险，尤其是在年幼儿童中。但是，如果普通 X 光片和超声检查无法提供足够的信息来确定是否需要进行关节穿刺或关节切开术，则首选的高级成像方式是 MRI；它可能有助于确诊、确定感染范围（软组织和骨骼的受累程度）、识别需要手术干预的脓肿，以及将短暂性非细菌性滑膜炎或其他炎性关节炎与 ABA 区分开来。

多项研究已发现，多种因素会持续增加 ABA 患儿罹患邻近骨髓炎的可能性。这些因素包括但不限于：病情严重程度、存在菌血症、CRP 显著升高、临床反应缓慢（持续发热和局部体征；需要再次手术）以及确定金黄色葡萄球菌为病原体。在此类临床情况下，当治疗决策和临床病程可能受到影响时，进行 MRI 检查是合适的。一种选择是在治疗 2 周后进行随访 X 线平片检查，此时检测到提示邻近骨髓炎的病变的可能性会更高。排除邻近骨髓炎对于确定所需的抗菌治疗时长至关重要（参见问题 XI、XII 和 XIII）。

  研究需求

需要开展更多前瞻性对照研究，评估超声检查与较新的有限序列/快速 MRI 技术在诊断和预测病原体（尤其是 MRSA 和 MSSA）引起的 ABA 并发症方面的比较效用。进一步开展前瞻性研究，评估 MRI 在 ABA 患儿就诊时或临床病程早期的效用，并根据入院时（以及随后的 48 至 72 小时内）的临床和实验室检查结果以及感染关节部位和具体病原体进行分层，将有助于开展此类研究。

III. 对于疑似患有 ABA 的儿童，应何时进行诊断性侵入性操作以从受影响的关节收集滑液，以及应对收集的关节液进行哪些诊断测试？

  建议：

1. 对于疑似患有 ABA 的儿童，我们建议在开始经验性抗菌治疗之前通过关节穿刺术从受影响的关节收集滑液（有条件的建议， 中等确定性的证据 ）。
2. 对于关节穿刺术获得的关节液，我们建议进行白细胞计数以及鉴别和常规微生物培养（需氧菌培养和革兰氏染色）（强烈推荐， 中等质量证据 ）。 评论： 进一步的诊断测试可能在某些情况下有益：1）对革兰氏染色和需氧菌培养未发现病原体的标本进行分子检测（特别是在感染金氏克雷伯菌风险较高的学龄前儿童中）；2）对于免疫功能低下或有穿透性损伤病史的儿童，除了需氧菌培养外，还应进行更广泛的微生物检测（例如，厌氧菌、真菌和/或分枝杆菌培养和染色；分子检测，可能包括宏基因组下一代测序）。可以对实验室保存的滑膜样本进行额外的分子检测，或者为了进行额外的培养，可能需要重复关节穿刺术。

  证据摘要

收集患侧关节的滑液是疑似 ABA 诊断和治疗的关键环节。收集滑液的初始侵入性操作可通过关节穿刺术进行，之后可根据需要立即进行手术引流（关节镜检查或关节切开术）。

初始程序的选择和时间受以下因素影响：

• 治疗需要引流
• 感染严重程度（基于生命体征、体格检查结果（包括临床毒性）和炎症标志物升高）
• 受累关节的位置、大小和易于接近性
• 需要麻醉或镇静来进行补充影像学检查和/或关节穿刺术，并可能随后进行关节切开术
• 是否有当地资源支持必要的干预措施

以往，人们对于疑似细菌感染的关节穿刺抽吸一直抱有紧迫感。然而，近期经验表明，原发性关节脱位 (ABA) 儿童的并发症发生率非常低 (<1%)。相比之下，据报道，合并邻近骨髓炎的 ABA 儿童的并发症发生率为 38% [87]。本研究中，合并邻近骨髓炎的儿童年龄显著增加（7.6 岁 vs 2.7 岁），炎症标志物水平更高（初始 CRP 16.2 vs 5.2 mg/dL），菌血症发生率也更高（71.7% vs 9.7%）。为了确定是否存在骨髓炎（这将影响进一步的评估和治疗），在进行关节穿刺和手术之前，系统地收集所有相关数据（病史、体格检查、实验室检查和影像学检查）至关重要。

直接评估关节腔感染最常见的初始步骤是通过关节穿刺术获取滑液样本（如果可行）。如果怀疑髋关节或肩关节感染，则例外。此时，根据临床情况，更具侵入性的手术通常是最佳的初始方法[见下文]。关节穿刺术快速且微创，可以在患儿镇静、全身麻醉或清醒状态下进行，具体取决于患儿的年龄和配合手术的能力。关节穿刺术可由骨科医生、风湿病学家、介入放射科医生或其他受过培训的医护人员进行。如果初始手术由非骨科医生进行，且液体呈脓性（或初步检测提示细菌感染），则应考虑请骨科会诊，以决定是否进行关节镜检查或关节切开术等其他手术。然而，通过关节穿刺术抽吸感染关节不仅可以确诊 ABA，还可以降低初次手术干预的紧迫性[123]。一些儿童在初次抽吸（无论是否灌洗）后，临床和实验室检查结果迅速改善，以至于可能不需要后续手术干预[55, 102, 124]。最近一项针对西班牙膝关节 ABA 儿童的研究发现，年龄<3岁且CRP<20毫克/升可预测单纯抽吸治疗的成功率[125]。已有报道报道了经皮抽吸、冲洗和管引流的成功案例[126]。对感染的髋关节进行反复抽吸（而不是关节切开术）也取得了成功[127]。

进行关节穿刺术的临床医生需要考虑受累关节邻近骨骼存在骨髓炎的可能性[89, 128]。当 ABA 合并邻近骨髓炎时，临床病程更为复杂，预后更差[87, 129, 130]。一项针对髋部 ABA 患儿的回顾性研究表明，在某些情况下，即使 MRI 未显示骨骼受累的证据，股骨颈穿刺也能发现邻近骨髓炎[120]。对于伴有邻近骨髓炎的 ABA 患儿，可能需要在进行关节引流的同时，进行邻近骨骼和软组织的清创手术。应取材于受累组织进行培养和组织病理学检查。

在北美，当疑似或确诊为 ABA 时，通常会通过关节镜检查或关节切开术对感染关节进行引流和冲洗。引流的目的是减压关节并清除炎性碎片。关节切开术或关节镜检查可以作为关节穿刺术的替代手术，也可以在关节穿刺术后进行。关节穿刺术后是否立即进行上述操作，取决于关节液的大体外观、关节液白细胞计数和分类，并结合临床表现和感染的具体关节。如果认为无需进行开放性或关节镜检查，则应密切观察患儿是否需要进一步引流感染关节。但是，如果认为其他操作很重要，但由于资源匮乏而无法进行，则应考虑将患儿转诊至拥有适当资源的医疗机构[参见问题 VI]。目前尚无北美研究前瞻性地比较过反复针吸活检与正式关节切开冲洗对常见 ABA 病原体感染的各种关节（例如髋关节或肩关节）的疗效差异。马拉维的一项研究将 61 名儿童随机分为关节穿刺术组和关节切开术组，以治疗肩关节 ABA，结果发现两组预后无差异。该研究中，非伤寒沙门氏菌属占关节液培养阳性病例的 80%，因此这些结果可能不适用于其他人群[131]。

由合格的外科医生实施关节镜引流术，对髋关节、膝关节、踝关节、肩关节、肘关节和腕关节等多种关节均安全有效[132-137]。据报道，关节镜手术相较于开放引流术具有以下潜在优势：微创、住院时间更短以及关节间隙可视化程度更高，便于评估关节面预后。最近一项澳大利亚研究比较了关节镜和开放引流治疗儿童膝关节 ABA 的疗效，结果表明，关节镜手术的重复冲洗次数更少，且达到关节活动度和负重所需的时间更短[138]。

历史上，由于关节囊内压升高导致缺血性坏死的风险，髋关节和肩关节 ABA 患者通常推荐进行关节切开术。南非一项针对髋关节 ABA 患儿的研究报告称，如果在症状出现后 5 天内接受抗生素治疗并进行关节切开术，患者恢复情况良好（尽管这项小型研究中的许多患儿在感染早期并未就医），但如果关节切开术延迟，则会导致严重且永久性的髋关节损伤[139]。近年来，髋关节和肩关节镜下引流术取得了良好的疗效[133, 134, 140]，并且如上所述，与开放引流术相比，它具有诸多优势。

无论最初采用何种方式采集关节液，都应将足量的关节液送至实验室，而非仅仅送检培养拭子。应进行滑液白细胞计数和革兰氏染色，并快速获取结果。白细胞计数是区分感染与其他病理过程的重要工具[141]，但它只是一个粗略的指导，应结合临床和其他实验室数据进行解读。在 ABA 患者中，关节液白细胞计数通常大于 50,000/µl，常超过 100,000/µl，以中性粒细胞为主[142]；而在暂时性非细菌性滑膜炎中，白细胞计数通常为 5,000-15,000/µl，常以单核细胞为主。在 JIA 患者中，白细胞计数通常小于 50,000/µl。

莱姆关节炎的细胞特征可能与脱落酸（ABA）相似，以多形核细胞为主[96, 143]，超过半数儿科病例的白细胞计数超过 50,000/µl[97, 110]。在莱姆病流行地区的一项研究中，髋关节液中白细胞计数中等（25,000 至 75,000 个细胞/立方毫米）的儿童最有可能患有脱落酸，其次是莱姆关节炎，然后是短暂性非细菌性滑膜炎[144]。最近的两项小型研究表明，滑液尿液试纸白细胞酯酶检测结果可能具有中等效用，可作为区分感染与其他原因引起的关节炎的快速方法[145, 146]，但还需要进一步验证。

在一些脱落酸培养阳性的病例中，革兰氏染色结果可能为阴性[147]，这可能是由于病原体浓度较低所致。然而，当革兰氏染色结果呈阳性时，革兰氏染色可以提供及时的信息，指导抗菌药物的初始选择[148, 149]。一般而言，不建议仅根据革兰氏染色结果来缩小抗菌治疗范围；然而，识别出意外的病原体可能为快速启动额外的病原体靶向治疗提供机会。

需氧菌培养是常规操作，此外，实验室应使用巧克力（裂解羊血）琼脂培养基，以提高淋病奈瑟菌和 b 型流感嗜血杆菌的检出率。目前，对于幼儿，通常将关节液样本直接接种到需氧血培养瓶中，以提高金氏卡那霉素球菌等营养要求较高的细菌的检出率[150, 151]。最近的研究表明，这种方法也能提高其他病原体的检出率[106, 152]。厌氧菌、真菌和分枝杆菌培养不应常规用于原发性脱落酸杆菌（ABA）的健康儿童，因为其检出率极低，但对于免疫功能低下、关节穿透性损伤或初级治疗失败的儿童，则应进行此类培养[70]。对于疑似脱落酸杆菌感染的儿童，不再推荐常规进行关节液的其他检测（例如 pH 值、蛋白质、乳酸脱氢酶、乳酸）。

确定 ABA 的微生物病因有助于制定适当的抗生素治疗方案，并有助于指导其他治疗决策。我们对文献进行了系统综述，共纳入 19 项研究，这些研究报告了 2005 年至 2022 年儿科 ABA 研究中，滑液培养比单纯血培养在病原体鉴定方面具有更高的诊断率[12, 24, 50, 52-59, 61-68]。这些研究共纳入 2,090 例疑似或确诊 ABA 的患者（每项研究纳入 18 至 268 例患者）。在我们的分析中，我们分别分析和报告了两组病例：第一组为疑似或确诊的原发性 ABA[12, 24, 50, 52-59, 66-68]；第二组为无法区分原发性 ABA 患者和邻近骨髓炎患者的研究[61-65]。这些研究中，那些可以明确诊断为患有 ABA 且伴有邻近骨髓炎的患者被排除在这些分析之外 [37]（见表 1 定义）。除血液培养外，对滑液进行培养时，两个分析亚组均显示出相似的病原体鉴定率增加：在 14 项研究中，包括 1,545 名原发性 ABA 患者，风险差异 (RD)（产量增加）为 26.8%（95% CI：20.1 至 33.5%），在 5 项研究中，包括 545 名原发性 ABA 或伴有邻近骨髓炎的 ABA 患者，风险差异为 28.3%（95% CI：19.0 至 37.7%）（见补充材料图 IIIa ）。

我们对文献进行了系统回顾，共纳入了 34 项研究，报告了 2005 年至 2022 年儿童 ABA 滑液培养的阳性率[12, 25, 28, 50-66, 68, 69, 76, 90, 112, 121, 147, 153-159]。这些研究共纳入 2,936 例儿童 ABA 患者（每项研究纳入 14 至 302 例患者）。患者队列也根据最终诊断进行类似分层。在 25 项研究 [12, 50-59, 66, 68, 69, 76, 112, 121, 147, 153-159]（共 2,001 例原发性 ABA 患者）中，常规需氧细菌培养的产率平均为 40.1%（95% CI：33.5 至 46.7%），在 9 项研究 [25, 28, 60-65, 90]（共 935 例 ABA 患者或伴有邻近骨髓炎的 ABA 患者）中，常规需氧细菌培养的产率平均为 41.7%（95% CI：32.8 至 50.7%）（见补充材料图 IIIb） )。这些分析可能低估了滑液培养（或随后的分子检测）的价值，因为许多研究包括疑似 ABA 病例，这些病例 1) 由于之前使用过抗生素，培养结果呈阴性，2) 未进行分子检测，或 3) 在疾病后期确认了其他诊断（例如炎症或反应性关节炎）。

在过去十年中，基于 PCR 的检测越来越多地使用单一或多种病原体靶向 PCR（例如，特异性检测 K. kingae ）和 16S 核糖体核糖核酸（16S rRNA）基因扩增和测序，尤其是在未确诊病原体的病例中。我们对文献进行了系统回顾，共纳入了 11 项研究[28, 53, 54, 61, 66, 68, 112, 153, 155, 157, 159]，这些研究报告了在 2005 年至 2022 年期间，除了培养外，基于 PCR 的滑液检测在儿科 ABA 中的附加价值。所有研究都包含 16s rRNA 或 DNA 扩增和测序。这些研究共纳入 762 例儿科 ABA 患者（每项研究患者数量从 14 例到 268 例不等）。患者数据分为两层进行分析：一层为原发性 ABA 患者，另一层为伴有邻近骨髓炎的 ABA 患者。在滑液培养的基础上进行 PCR 检测时，两组亚组的病原体鉴定率均显著提高：9 项研究（共 672 例原发性 ABA 患者）[53, 54, 66, 68, 112, 153, 155, 157, 159]显示，风险差异为 18.7%（95% CI：12.1% 至 25.3%）；2 项研究（共 176 例患者，未区分原发性 ABA 和伴有邻近骨髓炎的 ABA 患者）[28, 61]显示，风险差异为 17.5%（95% CI：5.8% 至 29.1%）（见补充材料图 IIIc） 。 )。最初获取滑液时，最好保留液体进行 PCR 和其他分子检测，以便在革兰氏染色和培养未显示病原体的情况下稍后进行检测；这项技术对于显示 K. kingae 通常无法通过常规培养 [27, 29, 61] 或在获取滑液之前已进行抗菌治疗 [153] 来生长。

PCR 技术也已开发用于检测金黄色葡萄球菌的耐药性标记物（例如 mecA 和 erm 基因 ）。这些分子检测在儿科肌肉骨骼感染中的应用已有描述 [160, 161]。在这些研究中，与传统的微生物学方法相比，在检测甲氧西林和克林霉素耐药性方面具有极好的一致性。靶向富集多重聚合酶链反应 (TEM-PCR) 技术可以检测多种骨和关节病原体以及耐药基因（例如 mecA、ermA、ermC ）和毒力标记物潘顿-瓦伦丁白细胞毒素 [161]。即使在培养阳性的肌肉骨骼感染中，通过 PCR 快速鉴定耐药性也可以支持更有针对性的抗菌药物使用。一项研究预测，肌肉骨骼诊断小组可以减少病原体鉴定时间（减少 7 小时）、确定抗生素治疗时间（减少 22 小时）和住院时间（减少 26 小时）[162]。

较新的分子技术包括宏基因组下一代测序 (mNGS)，该技术可以在血浆或骨关节组织和滑液中检测微生物病原体的非人类核酸序列，并与已发表的病原体全基因组序列进行匹配以检测匹配序列。该技术几乎可以识别所有引起骨关节感染的细菌病原体，而大多数 PCR 技术每个 PCR 引物只能识别一种特定病原体。最近，在健康儿童的骨关节感染中进行了这项技术的前瞻性研究，其中纳入了 21 名临床诊断为脱落酸杆菌 (ABA) 的儿童[112]。只有 25% 的滑液细菌培养呈阳性，但 mNGS 可在 50% 中鉴定出病原体，与通过培养加 PCR 分析的儿童金埃克森氏菌和伯氏疏螺旋体中的诊断率相似。两种分子技术（PCR 和 mNGS）均能在培养呈阴性的儿童中诊断出金埃克森氏菌感染。

建议理由

本建议高度重视确认微生物学诊断，以便优化抗菌治疗的谱和疗程。间接证据表明，明确病原体可能有助于改善患者的重要预后，从而采用最窄谱、毒性最小的抗生素进行有针对性的治疗，并缩短微生物学和临床有效疗程。

通过关节穿刺或其他操作获取样本进行培养和分子检测，可提高病原体鉴定和药敏数据获取的可能性。导致关节滑液综合征 (ABA) 的病原体种类繁多。了解病原体及其药敏模式通常可以简化治疗决策，使抗菌治疗能够集中于特定病原体，并可过渡到针对病原体的口服药物以完成整个抗菌疗程。尽管这些侵入性操作可能存在危害和费用，但人们认为，了解病原体相关信息的益处大于操作的不良影响。选择何种操作来获取滑液取决于患者和机构的具体考虑因素、资源和经验。

  研究需求

需要开展前瞻性研究，评估侵入性采集的关节组织和滑液：1) 先进分子检测（包括下一代细菌基因组测序）的敏感性和特异性，以识别微生物病因；2) 此类检测提供易感性数据的能力。研究血清和滑液中的炎症标志物或生物标志物，以区分感染性和非感染性关节炎病因，将大有裨益。

IV. 发病时，是否可以推迟到获取关节标本后再进行肠外抗菌药物治疗？

  建议：

1. 对于疑似 ABA 且病情较重或感染进展迅速的儿童，我们建议立即开始经验性抗菌治疗（如果可能，在进行血培养后进行），而不是在进行侵入性诊断操作之前停止使用抗生素（强烈推荐， 中等质量证据 ）。 评论： 即使已经使用过抗生素，也应尽快进行侵入性诊断操作。
2. 对于疑似 ABA 但临床症状未出现异常的儿童，我们建议在密切观察下暂停抗菌治疗，直至收集到用于诊断的初始关节穿刺液（有条件推荐， 证据质量极低 ）。 评论： 在侵入性诊断操作前是否启动抗菌治疗取决于临床表现的严重程度、当地专家和资源的可及性，或在适当情况下，转诊至更高级别护理机构进行进一步诊断或清创操作所需的时间。通过分子诊断技术诊断病原体的能力表明，关于病原体身份的关键信息现在不再依赖于在开始抗菌治疗前获取细菌培养物。

  证据摘要

为了最大限度地通过培养对细菌病原体进行鉴定和药敏试验，所有细菌感染的标准治疗方案都是在给予抗生素治疗前进行培养。然而，患儿的临床状况对经验性抗生素治疗的首剂给药时机也有重要影响。对于伴有脓毒症的脱落酸杆菌感染 (ABA) 儿童，根据开始使用适当抗生素的时间推断儿童脓毒症（无关节炎）的预后数据是合理的，因为尚未发表针对 ABA 脓毒症的具体数据。对于临床上表现为脓毒症且病情进展迅速的病弱儿童，早期抗生素治疗与预后改善相关。一项回顾性多中心研究纳入了 130 例脓毒症 (21%) 或脓毒性休克 (79%) 儿童，发现发病后 > 3 小时给予抗生素治疗与死亡风险增加 4.92 倍 (95% CI: 1.3 至 18.6) [163]。一项对 54 家医院的 1,179 名脓毒症儿童进行的研究表明，完成脓毒症集束化治疗（包括发病后 1 小时内使用广谱抗菌药物进行经验性治疗）与院内死亡风险降低相关（比值比 [OR]：0.59；95% CI：0.38 至 0.93，p 值 = 0.02）[164]。

已发表的脓毒症成年患者数据证明了立即治疗（而非延迟治疗）的优势 [71]。一项大型回顾性队列研究表明，对于脓毒症休克成年患者，在出现低血压后一小时内进行适当治疗可使生存率达到 80%，但在休克后的最初 6 小时内，每延迟 1 小时，生存率就会下降 7.6% [165]。一项大型回顾性研究纳入了来自欧洲、美国和南美洲 165 个 ICU 的 18,000 名脓毒症成年患者，结果证实，在脓毒症诊断后的最初 6 小时内，首次使用抗菌药物的时间每增加 1 小时，死亡率就会增加 [166]。早期抗菌治疗还可以改善其他对患者重要的结局指标，例如重症监护病房 (ICU) 住院时间和总住院时间 [167]。如果在就诊时无法立即获得从受感染关节中采集液体的侵入性样本，这些数据间接支持对患有脓毒症和疑似 ABA 的儿童尽早使用抗菌药物的建议。

对于感染较为缓慢的儿童，在有资格操作的人员采集关节液之前停止使用抗生素是否有益，这个问题至关重要，尤其是在考虑到病原体鉴定和培养药敏试验的益处时。对于需要转诊至更高级别医疗机构的儿童，可能需要延迟数小时才能采集感染关节的样本。

在我们的文献系统综述中，我们未能找到前瞻性收集的数据来探讨对疑似 ABA 患儿延迟开始经验性抗生素治疗的风险和益处。我们确实发现了六项回顾性观察研究，这些研究评估了在疑似 ABA 患儿关节积液采集前进行经验性抗生素治疗的影响（见表 3）。 和补充材料图 IV ) [54, 62, 66, 112, 154, 155]。这六项研究的样本量均较小，且仅报告了未校正的分析结果。这些研究通常未提供关键信息，例如所用抗生素的具体情况、其适用性或抗生素预处理的持续时间。

六项研究均报告了无论是否接受抗生素预处理，滑液培养阳性率的检出率，但只有一项研究报告了患者重要结局指标，包括并发症、是否需要再次关节清创以及从症状出现到首次关节清创的时间[154]。六项研究的汇总分析表明，无论是否接受抗生素预处理，滑液培养阳性率均相当（RD：阳性率增加 1.2%（95%CI：-12.0% 至 14.5%））。

这些患者重要结局指标的分析主要来自回顾性数据回顾，结果表明，将抗生素治疗延迟至关节积液采集后可能会或可能不会降低并发症的发生率（RD：-12.0%，95%CI：-33.0% 至 9.0%）以及重复冲洗和清创（“冲洗”）的需求（RD：-4.0%，95%CI：-25.3% 至 17.3%）。然而，证据的确定性被判定为非常低，原因是：1）存在非常严重的偏倚风险（回顾性研究设计，缺少关于适当性、经验性治疗前抗生素治疗时机和临床反应的关键信息，所有这些都可能影响测量结果）；2）使用未调整的分析（临床结果未分层或根据年龄和病原体等关键变量进行调整）；3）基于少量事件、小样本量和未达到统计学意义的估计值而导致的不精确性。

如果不进行分子诊断检测，关节液细菌培养的产量可能不足以用于病原体的鉴定。例如，在我们分析的 5 项研究中，不到 1% 的病例（在接受病原体评估的 312 名儿童中，有 3 例报告了金氏克雷伯菌 ）。然而，不同研究地点的分离率各不相同，从未报告金氏克雷伯菌到西雅图一家机构报告的 12% 的分离株被鉴定为金氏克雷伯菌 ，该机构除了使用培养外还使用 PCR 进行微生物学诊断 [54]。这些数据表明，与标准微生物学技术相比，对儿童进行抗生素预处理不太可能影响通过分子技术进行的病原体诊断，尽管尚未前瞻性地评估先前抗菌治疗对基于分子的病原体检测阳性率的影响。然而，与标准微生物培养相比，接触抗菌药物后通过 PCR 或下一代测序检测到病原体核酸的时间范围可能更长，这在生物学上是合理的（见问题 III）。

延迟抗菌治疗的潜在并发症包括由于缺乏有效治疗导致关节炎症持续存在/加重，这可能会增加软骨溶解的风险。软骨溶解的程度可能因儿童年龄、受累关节和感染病原体的致病性而异，但目前尚无已发表的数据来量化这种风险（如果存在）。在感染关节引流之前进行早期抗菌治疗也有可能因关节液中病原体的溶解而加重关节炎症，并有进一步软骨损伤的风险，但如上所述，尚未发表量化这种风险的数据。

对于没有经验或资质的人，进行关节抽吸手术出现并发症的风险尚未进行前瞻性评估，但可能取决于所涉及的关节、儿童的年龄以及执行此操作的人员的培训水平。

建议理由

对于脓毒症患儿，在手术采集关节液样本前进行早期抗菌治疗的益处可能大于因不了解病原体或易感性而可能造成的任何危害。疑似患有 ABA 的婴儿和儿童可能在各种环境（农村、郊区或城市）的初级保健医生、紧急护理诊所或急诊科就诊，因此他们可能就诊于缺乏儿科骨科专业知识的机构。如上所述，对低质量数据的回顾性分析并未证实在采集关节液样本前进行抗菌治疗可降低培养分离率。如果培养结果为阴性，在抗菌治疗后采集关节液时，分子检测仍可能检测到病原体。

对于无脓毒症症状的儿童，理论上，在采集关节液样本后再进行抗生素治疗，可以更好地分离病原体并进行药敏试验，尤其是针对那些较为难处理的病原体。此外，等待一位熟练掌握关节液采样操作的人员到场，即使需要转诊至更高级别的医疗机构，也可能对儿童有益，因为相比之下，由一位不熟练的人员紧急进行采样可能会导致并发症。然而，目前尚无数据支持在开始有效抗生素治疗之前，延迟多少小时才算无风险。

  研究需求

前瞻性收集的数据对于解答有效的经验性抗生素治疗对 ABA 患儿相关结局的影响至关重要。在未来的研究中，应控制可能影响儿童 ABA 结局的协变量（受累关节、婴儿或儿童的年龄以及导致感染的病原体），以评估在侵入性采集关节液样本前对儿童使用抗生素的正面或负面影响（以及影响程度）。应前瞻性地研究分子诊断技术，包括针对儿童 ABA 病原体的 PCR、mNGS 或病原体特异性分子抗原检测，并与关节液培养同时进行，以评估诊断特定病原体（尤其是难处理菌）的能力。

V. 对于疑似患有 ABA 的儿童，应提供哪种经验性抗菌药物？

  建议：

1. 对于疑似 ABA 的儿童，我们建议使用针对金黄色葡萄球菌的经验性抗生素治疗（强烈推荐， 中等质量证据 ）。 注释： 应根据当地药敏数据和疾病严重程度考虑使用具有抗社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（CA-MRSA）活性的抗生素。当根据免疫接种、暴露史、临床表现或体格检查的相关方面怀疑存在其他病原体时，可能需要在覆盖金黄色葡萄球菌的基础上，再增加针对其他病原体的经验性抗生素治疗。
2. 对于疑似 ABA 的婴儿和学龄前儿童（6 至 48 个月），我们建议选择包含针对金黄色葡萄球菌的经验性治疗，而非仅针对金黄色葡萄球菌 （有条件推荐，证据质量极低）。 备注： 近期研究报告金黄色葡萄球菌是该年龄段最常见的病原体，如果针对金黄色葡萄球菌的经验性治疗对金黄色葡萄球菌无效，则建议进行额外治疗。

  证据摘要

与所有感染一样，疑似 ABA 的经验性治疗旨在针对导致关节损伤的最常见病原体提供有效治疗。金黄色葡萄球菌历来被认为是导致所有年龄段 ABA 的常见病原体[91, 168-177]。我们对文献进行了系统性回顾，发现 32 项确诊原发性 ABA 的研究（发表于 2005 年至 2022 年），共计 1,729 名儿童，其微生物学病因通过组织和/或血液培养或 PCR 阳性确定（参见补充材料表 V） 。 ) [12, 23, 25, 50-59, 66-69, 76, 94, 112, 119, 121, 141, 147, 154, 157, 158, 168, 178-181]。总体而言，金黄色葡萄球菌历来是所有年龄组中最常见的引起血源性脱落酸（ABA）的病原菌。在无骨髓炎的脱落酸患者中，金黄色葡萄球菌感染的汇总率为 42.6%（95%CI：35.1% 至 47.2%），但在伴有骨髓炎的患者中，金黄色葡萄球菌感染率显著更高（6 项研究中的 n=211，69.9%（95%CI：47.9% 至 78.2%））[12, 23, 119, 121, 178, 181]。事实上，我们的分析表明，与原发性 ABA 患者相比，金黄色葡萄球菌成为 ABA 和邻近骨髓炎患者的病原菌的可能性高出两倍多（OR：2.44，95%CI 1.81 至 3.27）。

在过去的几十年中，ABA 中 CA-MRSA 的比例在不同地区和不同时间点存在很大差异，但一些报告显示，CA-MRSA 的比例高达所有金黄色葡萄球菌分离株的 50%-60% [70, 179]。值得注意的是，自 2018 年以来，北美报告的 CA-MRSA 导致骨和关节感染的发病率似乎正在下降，如果这种趋势持续下去，可能会影响经验性治疗的决策 [182, 183]。

在选择经验性治疗时，了解儿童感染关节中除金黄色葡萄球菌外的其他细菌病原体的比例（通过培养或 PCR）也很重要，根据我们的文献分析，该比例从 15.4% 到 92.1% 不等（见补充材料表 V ）。本表的数据摘录自已发表的文献 — — 主要是回顾性综述。病原体的分离取决于对发炎关节进行取样的频率；取样频率取决于每个中心如何处理出现在不同关节（例如髋关节还是膝关节）的炎症（不同程度）儿童。是否对关节液进行取样和分析通常由外科医生决定。对滑液进行取样的手术技术（抽吸、关节镜检查、开放手术）尚未标准化。在 2010 年之前的大多数出版物中，用于病原体鉴定的技术主要基于标准微生物培养。过去 20 年来，对滑液进行分子检测以用于研究或临床护理的决定已经发生了变化；文献中用于诊断的分子技术在各机构之间尚未标准化。欧洲和北美的报道已证实，K. kingae 是婴幼儿脱落细胞白血病 (ABA) 的常见病原体，并且在某些病例中是最常见的病原体 [25, 28, 29, 53, 58, 94]。近期报道的 K. kingae 检出率高可能是由于高灵敏度分子技术的应用日益广泛，从而提高了检测效率（参见问题 III）。 A 组链球菌是儿童 ABA 中相对常见的病原体，在一些研究中占已确诊病原体的 14% [70]。

在广泛接种针对肺炎球菌和 Hib 的结合疫苗之前，这些多糖荚膜病原体是婴儿脱落细胞白血病 (ABA) 的常见病因，但现在在高度免疫的人群中已不常见。同样，脑膜炎球菌可作为侵袭性感染的一部分引起关节感染，尽管比肺炎球菌或 Hib 少见得多。检测疫苗无效的病原体也可能与年龄有关（例如，非常年幼的婴儿中的 B 组链球菌和大肠杆菌 ）。应获取环境接触史和可能受污染的食物，因为在这些情况下可能会感染某些病原体，例如沙门氏菌和布鲁氏菌；可能适合采取针对这些病原体提供额外活性的经验性疗法。对于青少年来说，性接触是淋病奈瑟菌化脓性关节炎/腱鞘炎的危险因素。总体而言，在我们对近期文献的回顾中，除金黄色葡萄球菌 、金氏卡那霉素和 A 组链球菌外，任何研究中的 ABA 病例中，除 5% 以上为其他病原体（见补充材料表 V） ）。

总体而言，急性脱落细胞白血病 (ABA) 的急性性质与分枝杆菌（包括结核分枝杆菌 ）或真菌引起的急性脱落细胞白血病 (ABA) 不同，本指南未涉及这些病原体。同样，关节或周围结构的穿透性创伤也与其他或不常见的病原体相关，在选择经验性治疗时需要考虑这些病原体，但本指南不会讨论这些病原体。

经验性治疗决策最好通过审查临床医生所在地区发现的 ABA 病原体的最新数据来告知，特别是关于金黄色葡萄球菌分离株的敏感性。金黄色葡萄球菌的治疗方法发展于 20 世纪 40 年代，最初是青霉素的发现和使用，随后是抗葡萄球菌青霉素和头孢菌素的发明，这些药物可有效对抗耐青霉素的金黄色葡萄球菌菌株。可以理解，几十年前，临床医生在没有进行随机安慰剂对照试验的情况下使用这些抗生素治疗儿童确诊和疑似金黄色葡萄球菌感染。最初，通常通过将接受这些抗生素治疗的患者的结果与抗生素时代之前的历史对照结果进行比较来评估疗效。自 CA-MRSA 感染出现以来，尚无儿科 ABA 前瞻性对照研究评估过经验性方案的疗效和安全性，这些方案比较了抗 MRSA 方案和仅对 MSSA 有效的方案。虽然目前分离出的金黄色葡萄球菌菌株几乎全部对青霉素耐药，但许多菌株仍然对抗葡萄球菌青霉素 (ASP) 敏感，例如甲氧西林（美国已停产）、苯唑西林和萘夫西林，以及第一代头孢菌素，例如头孢唑林和头孢氨苄。基于回顾性、非对照的儿童研究，头孢唑林和萘夫西林/苯唑西林在儿童急性白血病 (ABA) 以及骨髓炎治疗中被认为具有治疗等效性；然而，目前尚无 ASP 与头孢唑林的比较数据。

在 CA-MRSA 关节炎发病率较低（低于约 10%）的地区，一些专家会首先使用苯唑西林/萘夫西林或头孢唑林治疗轻度至中度患儿，并密切观察治疗反应。在甲氧西林耐药率估计为 10-20%或更高的地区，应考虑在经验性治疗中使用已获得体外和前瞻性临床数据的抗菌药物，这些药物对侵袭性 CA-MRSA 感染具有活性。对于这些药物，即使尚未进行滑液浓度的专门研究，也预计其关节暴露量充足。预计 CA-MRSA ABA 的有效经验性治疗包括克林霉素（除非当地克林霉素耐药率较高）、万古霉素、达托霉素、头孢洛林和利奈唑胺。克林霉素耐药性在 MRSA 和 MSSA 中均有发生，鉴于某些地区已记录到相当多的耐药性（占所有金黄色葡萄球菌分离株的 5%至 40%），应将其作为选择经验性治疗的一个考虑因素。出于药物安全考虑，当怀疑感染菌株对克林霉素和万古霉素均敏感时，经验性使用克林霉素（有静脉注射和口服两种剂型）优于万古霉素。

对于疑似感染金黄色葡萄球菌 ABA 的儿童，由于担心抗生素耐药性或耐受性差而无法使用抗真菌药物（ASP）、万古霉素或克林霉素，可考虑使用替代疗法。前瞻性儿科试验已研究了肠外达托霉素、肠外头孢洛林和肠外/口服利奈唑胺治疗复杂性葡萄球菌皮肤感染（包括 MRSA）的效果，并基于体外药敏试验提供了额外的治疗选择。达托霉素在儿童骨髓炎中的应用也进行了前瞻性研究[184]。此外，对于由对万古霉素相对不敏感的菌株（MIC≥2µg/mL）引起的 MRSA 感染，应考虑使用万古霉素的替代疗法，因为可能需要更高的万古霉素剂量才能达到药效学目标血清暴露量[185]。

甲氧苄啶/磺胺甲恶唑 (TMP/SMX) 在体外对大多数金黄色葡萄球菌菌株（包括 CA-MRSA）具有活性，并已被证明可有效治疗 CA-MRSA 引起的无并发症皮肤感染。然而，目前尚无关于使用 TMP/SMX 治疗 CA-MRSA 引起的脱落酸感染 (ABA) 的对照比较数据，尽管一些专家建议使用 [186]。假设分离株对 MRSA 敏感，则尚无对照比较数据显示上述任何一种药物在治疗儿童侵袭性 MRSA 感染方面优于其他药物。

虽然联合抗菌治疗因其潜在的协同作用，是治疗严重 CA-MRSA 感染的常见做法，但目前尚无可控数据作为此类联合治疗改善疗效的推荐依据。然而，对于严重感染，尤其当需要覆盖金黄色葡萄球菌以外的革兰氏阴性病原体时，联合使用多种药物以扩大经验性治疗的抗菌谱是合适的。

肺炎链球菌仍然是 ABA 的偶然病因，尤其是在未接种肺炎球菌结合疫苗(PCV)的儿童中[187]。具有抗金黄色葡萄球菌活性的抗生素通常对肺炎球菌有效，尽管某些β-内酰胺类抗生素可能对对肠外青霉素敏感性降低的肺炎球菌菌株无效(MIC > 2 mcg/ml)。在某些儿童群体中，高达 10%的肺炎球菌菌株对克林霉素耐药[188]。

化脓性链球菌通常对抗 CA-MRSA 或 MSSA 有效的药物敏感，但据报道其对克林霉素有耐药性[189]。

对于金氏克雷伯菌和其他革兰氏阴性病原体，许多针对 CA-MRSA 的药物（包括抗结核分枝杆菌、万古霉素、 克林霉素、达托霉素和利奈唑胺）均无法提供足够的抗菌活性，因此，如果使用这些抗生素，则需要额外经验性地使用氨苄西林或头孢菌素进行抗菌覆盖[190]。目前，全球针对金氏克雷伯菌的流行病学研究表明，β-内酰胺酶阳性（氨苄西林耐药）率约为 25%，尽管大多数β-内酰胺酶阳性菌株是定植菌株，而非侵袭性菌株[32, 191-193]。

目前尚无关于未经治疗的 K. kingae 感染（包括心内膜炎）儿童并发症发生率或预后的对照数据。然而，回顾性报告的 ABA 培养阴性儿童（作者认为包括未确诊的 K. kingae 感染儿童）数据表明，可能并不总是需要积极的抗生素治疗。在 89 名培养阴性且无骨髓炎的关节炎儿童中，55 名年龄不到 5 岁；仅 13% 接受了针对 K. kingae 的经验性活性治疗。出院时口服治疗时，仅 18% 接受了针对 K. kingae 的抗生素活性药物。出院 6 个月后，未发现任何儿童出现长期残疾 [24]。虽然针对 K. kingae 的抗生素治疗可能有一定的益处，但尚无已发表的数据证明与未接受积极抗生素治疗的患者相比，其益处程度或不良后果的风险。

对于临床稳定的患儿，已接受克林霉素、万古霉素、达托霉素或利奈唑胺经验性治疗，如果临床反应不明显或培养或分子检测结果阳性，怀疑感染金氏克雷伯菌 ，可考虑加用头孢菌素类（头孢唑啉、头孢呋辛或头孢噻肟/头孢曲松）或氨苄西林。头孢洛林除具有抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）活性外，还表现出与头孢噻肟/头孢曲松相似的抗革兰氏阴性病原体（包括 Hib 、 大肠杆菌和金氏克雷伯菌） 的体外活性，如果需要更广谱的抗菌活性，可考虑用于经验性治疗[194]。

对于绝大多数 ABA 表现，经验性肠外抗菌治疗是适当且必要的。少数情况下，经仔细考虑后，可以从一开始就使用口服方案。（参见问题 XI）。

建议理由

现有关于儿童金黄色葡萄球菌 、金氏卡那霉素和其他病原体 ABA 抗菌治疗的文献存在局限性，包括已发表数据的回顾性、方法学不一致、报告人群差异、手术治疗不规范以及用于治疗时或住院后随访的临床和实验室疾病评估的患者数据集有限。所有这些局限性都给根据已发表数据得出的结论增加了一些不确定性。目前尚无高质量的前瞻性比较数据可用于评估不同 ABA 病原体引起的疾病负担或预后，尤其是在使用不同抗菌药物治疗的情况下。

尽管缺乏高质量数据，但过去 40 年来，临床使用多种体外抗金黄色葡萄球菌的抗菌药物治疗儿童 ABA 均有效。此外，积极治疗金黄色葡萄球菌 （而非不治疗）以减少关节破坏的益处被认为远大于抗菌治疗的潜在危害。基于这些间接证据，指南小组一致认为，使用经验性抗金黄色葡萄球菌抗菌治疗的利弊权衡的确定性很高，并且所有其他考虑因素（例如患者的价值观和偏好、费用和可行性）都明显支持这种治疗方案，因此支持强烈推荐。

对于 K. kingae ，假设所有儿童均接受手术抽吸/清创和感染关节冲洗，则没有关于某种抗生素与另一种抗生素的影响或抗菌治疗与不抗菌治疗的影响的前瞻性比较数据。现有的间接证据主要由数量相对有限的回顾性报告组成，表明经验性增加对 K. kingae 的覆盖可能但临床效果甚微。因此，即使有效的抗生素治疗将改善儿科 ABA 的结果在生物学上是合理的，指南小组也一致认为，利弊平衡的确定性非常低。该协议基于现有证据，涉及扩大经验性治疗的范围，以包括针对婴儿、幼儿和学龄前儿童（6 至 48 个月大）的 K. kingae 活性。因此，仅提出了有条件的建议。

经验性治疗的合理选择应以当地抗生素耐药模式（CA-MRSA）和/或医院抗生素谱以及疾病严重程度和免疫状况为指导。尽管许多抗生素可能在体外显示出对引起 ABA 的细菌病原体的活性，但目前缺乏使用这些替代方案治疗 ABA 儿童的已发表数据，因此不建议将其作为常规治疗方案。同样，对于病情相对较轻的儿童，目前尚无关于治疗开始时口服疗法（而非肠外治疗）疗效的前瞻性数据。因此，我们的委员会不建议以口服给药方式开始治疗。

  研究需求

应将具有抗金黄色葡萄球菌活性的较新的肠外给药抗菌药物，包括针对 CA-MRSA 的药物（如头孢洛林、达托霉素、利奈唑胺、奥利万星、达巴万星、特拉万星）与 MRSA 感染的标准抗菌疗法（万古霉素和克林霉素）进行比较。应将具有抗金黄色葡萄球菌活性的口服药物，特别是具有抗 CA-MRSA 活性的药物（克林霉素、利奈唑胺、特地唑胺、TMP/SMX），作为 ABA 的恢复期口服疗法，进行比较其有效性和安全性。需要具有更强抗金黄色葡萄球菌活性的较新的药物，特别是那些吸收性好、耐受性好、关节抗生素暴露量高的药物。对重症疾病的联合抗生素治疗进行评估将提供有用的信息，以确定是否可以更快地对关节腔进行消毒，从而改善长期结果。应研究单纯药物治疗与开放手术引流/抽吸/关节镜引流联合药物治疗的效果，以评估 ABA 治疗后关节消毒的时间进程、临床反应和远期并发症发生率。需要收集确诊为金氏金氏杆菌感染的学龄前儿童 ABA 治疗的疗效对照数据，以及收集积极抗金氏杆菌治疗益处的对照数据，尤其是在已充分控制感染源的儿童中。

VI. 对于疑似或确诊的儿童细菌性关节炎，何时应进行高级影像学检查和/或重复侵入性操作？

  建议：

1. 对于疑似或确诊为急性淋巴细胞白血病 (ABA) 的儿童，在初始侵入性操作（开放手术或关节镜手术）和开始适当的抗菌治疗后，48-96 小时内临床和实验室反应不佳（持续发热、持续性菌血症和/或 CRP 升高），我们建议进行 MRI 检查（如果之前未进行过 MRI 检查）（有条件推荐， 证据质量极低 ）。 注释： MRI 检查用于评估邻近的急性淋巴细胞白血病 (AHO)、化脓性肌炎或脓肿，这些可能是感染源控制无效的潜在指征，从而为确定是否应考虑进行其他侵入性操作提供依据。
2. 对于疑似或确诊为原发性 ABA 的儿童，如果在初始侵入性操作后 48-96 小时内临床和实验室反应不佳（持续发热、持续性菌血症和/或 CRP 升高），且有证据表明感染灶持续存在（感染源控制无效），我们建议进行额外的侵入性操作以确保充分控制感染源（有条件推荐， 证据质量极低 ）。 注释： 当 ABA 与邻近骨髓炎相关时，治疗应遵循骨髓炎指南[37]。

  证据摘要

有关初始侵入性操作类型和时机的考虑，请参阅问题三。许多儿童即使接受了初始侵入性操作来治疗活动性肢体瘫痪 (ABA)，即使放置了引流管，关节腔内仍会出现积液。对于临床症状正在好转的儿童，积液再积聚无需过度担忧。持续观察并进行临床再评估通常是合适的。通过有效的抗生素和手术治疗，大多数原发性活动性肢体瘫痪 (ABA) 的儿童会迅速康复。如果持续出现全身性疾病或持续性菌血症，则应评估关节内外局部病变。

虽然尚无高质量数据来指导何时需要再次进行侵入性外科手术（例如关节镜检查或关节穿刺后关节切开术），但对于临床症状未改善或恶化的儿童，外科医生应考虑对患侧关节进行进一步手术 [195]。对髋关节脱落性关节炎 (ABA) 儿童的回顾性研究发现，以下因素有需要再次手术的风险：术前体温较高、ABA 的初始误诊、从出现症状到手术的时间较长、CRP > 100 mg/L（正常值 < 10）、ESR > 40 mm/小时、邻近关节活动受限 (AHO) 以及术中 MRSA 培养阳性 [196, 197]。这些重复手术可以更好地控制感染源，并可能从关节液或活检中获得新的数据，以支持其他非感染性诊断。同样，对于担心邻近骨髓炎的患者，应考虑进行骨活检或刮除术。

重复手术（开放手术、关节镜手术、反复针吸活检）的方法选择主要取决于骨科医生的经验。然而，如果初次（或连续）针吸活检不成功，通常需要更广泛的方法（关节切开术或关节镜检查）。马拉维的一项研究表明，随机接受针吸活检的儿童中约有 10%需要再次针吸活检，但其临床结果与随机接受关节切开术的儿童相当[131]。虽然尚无其他研究前瞻性地比较过重复针吸活检与正式关节切开术加冲洗对受常见脱落酸（ABA）病原体感染的各种关节（例如髋关节或肩关节）的疗效差异，但一些研究者报告称，连续针吸活检可获得良好的 ABA 疗效，4%至 20%的患者需要连续针吸活检[102, 126, 127, 198]。一项小型病例系列研究显示，与年龄较小的儿童相比，10 岁以上儿童反复抽吸的失败率可能更高[199]。

对于初次接受关节镜治疗的患者，可能也需要进行连续关节镜检查，以解决关节液再积聚或持续症状。两项小型病例系列研究纳入了幼儿和髋关节 ABA 患者，报告称约 10%-15%的患者需要进行连续关节镜检查[200, 201]。其中一项小型系列研究发现，接受关节镜治疗的膝关节 ABA 患儿均无需再次手术，而接受开放关节切开术治疗的患儿则有 39%需要再次手术，并且关节镜组的关节活动度和负重恢复情况改善更快[138]。然而，总体而言，大多数专家倾向于对髋关节 ABA 治疗期间症状持续的患儿进行正式的关节切开术并进行冲洗引流。

在对感染关节进行初步冲洗和引流后，外科医生可能会放置引流管，以便在术后早期抗生素治疗期间持续疏通关节。目前尚无完善的研究来指导引流管类型的选择或留置时间。通常情况下，当引流管的排出量减少时，通常在术后几天内，在床边移除引流管。移除引流管后，持续存在的中等量关节炎可能会产生关节液，其速度超过其重吸收的速度，但随着抗生素治疗后病情好转的儿童炎症逐渐减轻，大多数情况下，关节肿胀最终会得到缓解。

建议理由

此有条件建议基于非常低确定性的证据，并高度重视患者价值观和偏好、可行性、可接受性、公平性和成本的考虑，建议患有原发性 ABA 且在初次手术后症状恶化的儿童进行高级成像，并根据需要重复手术以控制源头。

  研究需求

未来的研究需要开展全面的前瞻性研究，以开发对 ABA 患儿初次就诊时病情严重程度进行分层的方法，从而预测哪些患儿更有可能需要重复侵入性操作。按病原体和受累关节进行分层将有助于此类研究的临床应用。比较不同类型的感染源控制操作（针吸活检、关节切开术、关节镜检查）、按关节和按病原体进行的结果将很有帮助，同时也有助于确定重复操作的必要性和结果。

VII. 对于疑似或确诊为 ABA 且需要手术治疗的儿童，除了全身抗菌治疗外，是否还应常规使用手术给药（关节内）抗菌药物？

  推荐：

对于疑似或确诊为 ABA 且需要手术治疗的儿童，我们建议不要常规使用关节内注射抗菌药物（强烈推荐， 证据质量极低 ）。 评论： 本建议高度重视避免与此类干预相关的不必要伤害和费用。

  证据摘要

在儿童中，全身性抗生素治疗和感染关节液引流可获得较高的治愈率，无需手术部位（即关节内）注射抗生素。（参见问题 XV）。关节内给药的一个潜在理想效果是局部抗生素浓度高，同时全身暴露量和相关毒性降低。然而，大多数抗生素在肠外或口服给药后，在滑液中即可达到良好的浓度 [202, 203]。此外，理论上存在担忧（但尚无明确的正式证据），即关节内注射抗生素可能产生化学刺激和炎症。由于缺乏关于关节内抗生素应用的儿科数据，因此信息必须主要从成人慢性骨髓炎和人工关节感染的数据中获取。

少数病例系列研究报道了成年慢性骨髓炎患者接受单期手术治疗的疗效，患者使用可生物降解的妥布霉素浸渍硫酸钙颗粒（OSTEOSET(®)-T）联合全身抗生素治疗[204, 205]。少数回顾性儿童慢性骨髓炎（非 ABA）病例系列研究报告了有限数量患者的初步结果，且随访时间相对较短[206, 207]。这些研究中的患者群体在年龄、骨定位部位和慢性感染类型方面构成异质性群体。这些非对照研究表明，单期手术在局部使用手术置入抗生素联合全身抗生素治疗可获得满意的疗效，并可能降低慢性骨髓炎复发的风险[206, 207]。关于局部置入抗生素治疗骨髓炎或 ABA 的前瞻性数据尚未发表。一篇评论文章介绍了局部和靶向输送抗生素（包括可生物降解材料中的抗生素）在治疗骨髓炎方面的进展，但并不针对儿科人群或 ABA [208]。

需要考虑与术中放置氨基糖苷类或糖肽类药物相关的潜在毒性、费用以及与需要进行第二次手术相关的其他潜在危害（当使用不可生物降解的植入物时），包括全身麻醉、出血、手术部位感染等风险。在一项新生儿骨髓炎研究中，局部应用庆大霉素产生的血清浓度在较长时间内接近最低治疗浓度[209]。虽然没有肾衰竭的临床证据，并且在庆大霉素治疗期间血清尿素和肌酐水平保持正常，但该研究报告了基于尿液生物标志物的肾小管亚临床损伤。值得注意的是，参与者没有听觉功能障碍。关于新生儿毒性的数据可能不容易推断到年龄较大的儿童，因为年龄较大的儿童具有更高的肾脏氨基糖苷类药物清除率，这可能导致全身暴露量较低。在一系列病例中，21 名患者在外伤后使用可生物降解的硫酸钙/妥布霉素混合物作为胫骨慢性骨髓炎的辅助治疗，其中 52% 出现了伤口并发症[205]。

假体关节感染 (PJI) 的病例系列研究同样仅限于成人。一项回顾性分析纳入了 51 例培养阴性的 PJI 成人患者，这些患者接受了直接在关节腔内放置万古霉素和亚胺培南的治疗，结果显示治愈率较高。[210] 结果表明，即使对于培养阴性的 PJI，关节内注射抗生素也可能允许进行单期修复。然而，值得注意的是，PJI 的病理生理学与儿童的脱落酸脱氢表雄酮 (ABA) 不同，部分原因是假体上生物膜的形成以及不同的细菌病原体。

建议理由

此项建议的主要理由是，一般而言，对于接受适当治疗的儿童，ABA 的疗效并未证实通过加用特定部位的抗生素得到改善。治疗的潜在额外风险和费用使得我们无法推荐常规手术放置抗生素。尽管证据质量极低，但我们强烈建议不要这样做，因为其益处尚不确定，且存在一定的危害和成本。

  研究需求

更好地定义和调查哪些 ABA 人群可能受益于局部抗生素治疗将大有裨益。这类人群可能包括因特殊感染原因而可能未获得足够抗感染药物的患者（例如，高度耐药的革兰氏阴性病原体、真菌或分枝杆菌病原体感染者、PJI 患者以及血流不足的部位患者）。

VIII. 对于疑似或确诊为 ABA 的儿童，辅助性皮质类固醇的作用是什么？

  推荐：

对于疑似或确诊为 ABA 的儿童，我们建议不要使用辅助性皮质类固醇治疗（有条件推荐， 证据质量极低 ）。评论： 尽管该建议可能带来的益处微乎其微，但它高度重视避免潜在的严重危害。

  证据摘要

我们对文献（2005 年至 2022 年）进行了系统回顾，发现有一项随机对照试验 [211] 和两项非随机研究 [212, 213] 评估了皮质类固醇作为 ABA 儿童标准抗生素治疗辅助手段的疗效（见补充材料表 VIIIa ）。此外，三项荟萃分析[214-216]将我们找到的 RCT 估计值[211]与之前发表的 RCT（早于我们最初的出版年份标准）[217]进行了合并。被判断为对决策至关重要的患者重要结局包括：感染复发或功能性后遗症（12 个月时）、症状复发（第一周内）、关节功能恢复正常时间以及严重不良事件，而被判断为重要但不重要的结局包括：退热时间、CRP 恢复正常时间、抗生素用药时长以及住院时长。

现有最佳证据是一项 RCT，其中 49 名 ABA 儿童被随机分配接受为期四天的肠外地塞米松治疗（0.15 mg/kg，每 6 小时一次）加抗生素治疗（n=24）或安慰剂加抗生素治疗（n=25）[211]。两组患者的基线特征似乎相当。平均年龄为 33 个月，最常受累的关节是髋关节（42.9%）和膝关节（36.7%）。仅 35% 的患者分离出病原体，最常见的是金黄色葡萄球菌（K. kingae）（n=7）和 MSSA（n=3）。鉴于金黄色葡萄球菌感染的比例很小，结果可能不具有普遍性。侵入性操作包括经皮穿刺抽吸和髋关节手术引流。样本量计算基于预期减少 3 天的肠外治疗。这导致样本量要求非常小，这可能是导致各治疗组在重要协变量（致病菌、受累关节、侵入性操作类型）方面不平衡的原因。其他严重的方法学问题包括：一年后的失访率很高，在 49 例患者中，只有 29 例（59%）在当时接受研究人员评估；以及住院时长数据缺失，尽管这是主要终点之一。

两项非随机研究为上述 RCT 中未报告或报告不完整的结局指标提供了补充证据，特别是一周内症状复发和住院时长。其中一项研究评估了 60 例患者，其中 30 例接受了手术，并接受了三周的静脉抗生素治疗以及生理盐水安慰剂；另外 30 例患者接受了相同的治疗，并额外接受了 4 天的甲泼尼龙 0.15 mg/kg/day 治疗 [213]。由于参与研究的医院未报告细菌培养结果，也未报告长期随访结果数据，因此尚不确定该研究结果是否具有普遍性。此外，合并脓毒症的患者被排除在外。

第二项观察性研究回顾性评估了 116 名 2 个月至 18 岁的 ABA 患儿：90 名患儿仅接受抗生素治疗，26 名患儿还根据主治医生的建议接受了为期 4 天的地塞米松治疗，这可能导致适应症偏倚[212]。仅 22%的患者进行了微生物学确认，其中最常见的是金氏卡氏杆菌(K. kingae) 和 MSSA。除地塞米松组膝关节受累发生率较高外，两组患者的基线情况相似。对照组 90 名患者中有 19 名，皮质类固醇组 26 名患者中有 1 名接受了非甾体抗炎药(NSAID)治疗，这可能会干扰皮质类固醇的疗效。

纳入两项 RCT [211, 217] 的荟萃分析 [214] 也得出结论，添加地塞米松可能会增加 12 个月时无疼痛和关节功能正常的患者比例，并减少抗生素治疗的天数，但由于证据质量低，无法得出可靠的结论。因此，证据表明，与未接受地塞米松治疗的组相比，接受皮质类固醇治疗的组恢复正常关节功能的时间、退热时间、CRP 正常化时间和静脉注射抗生素治疗持续时间可能略有减少，但在统计学上并不显著。添加地塞米松后住院时间可能会缩短，但由于未调整的混杂因素和纳入研究的样本量小，这种影响被认为非常不确定。报告的患者的微生物学情况可能也不具有普遍性，因为在这些报告的研究中，金黄色葡萄球菌 （一种更严重感染的常见原因）只占检测到的病原体的少数。接受地塞米松治疗的组在一周内出现症状复发的发生率较高，但由于严重担心偏倚风险（如上所述）和不精确性（样本量非常小），证据再次被认为非常不确定（见补充材料表 VIIIa ). 两组均未报告 12 个月时感染复发或功能性后遗症。

与使用皮质类固醇相关的严重不良事件对于决策至关重要。尽管我们分析的三项研究均未报告不良事件，但一项评估儿童短期口服皮质类固醇毒性的文献系统综述纳入了 38 项研究 [218]，共报告了 3,200 名儿童，其中 850 例药物不良反应 (ADR)。最常见的三种 ADR 是呕吐 (5.4%)、行为改变 (4.7%) 和睡眠障碍 (4.3%)。感染是一种严重的但罕见的 ADR：五项 RCT 报告治疗期间的感染汇总患病率为 0.9%，但在 3 名感染水痘带状疱疹的儿童中，1 名死亡，2 名因严重并发症入住 ICU。经测量，369 名患者中有 144 名出现血压升高；75 名患者中有 21 名出现体重增加； 53 名患者中有 43 名检测到生化下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制。

使用皮质类固醇的另一个问题是改变体温曲线（即“掩盖发热”）和/或使局部炎症体征暂时改善，造成临床症状改善，而感染本身仍在持续进展。如果诊断不明确，皮质类固醇也存在问题，因为它们最终可能会延误白血病等疾病的诊断。皮质类固醇也可能用于经验性治疗自身免疫性疾病，例如幼年特发性关节炎 (JIA) 或风湿热相关关节炎。类固醇的其他已知常见副作用包括伤口愈合延迟和/或血糖水平受损。

建议理由

过去，非皮质类固醇的抗菌治疗标准在 ABA 患儿中取得了优异的疗效。鉴于目前的数据范围有限，患者数量较少，且指南小组认为，在已知使用皮质类固醇的危害背景下，抗菌治疗的获益微乎其微，因此目前尚无将此类药物常规用于儿童 ABA 治疗的必要性。目前的文献可能不适用于北美患者群体，因为金黄色葡萄球菌 （尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）是该群体中常见的病原体。

  研究需求

对特定病原体和关节的皮质类固醇进行对照研究可能会在未来就可能的益处和危害提供更明确的建议。

IX. 对于疑似或确诊为 ABA 且对初始经验性治疗有反应的儿童，应如何选择药物进行确定性的肠外和口服治疗？（有关口服和肠外治疗的讨论，请参阅第 XI 节。）

  建议：

1. 对于确诊为 ABA 的儿童，确定性抗菌方案的选择应基于选择针对已确定病原体的有效药物的原则，该药物应具有最窄的谱、最低的不良反应和最良好的患者耐受性（ 良好实践声明 ）。
2. 对于疑似患有 ABA 但未发现病原体的儿童，应根据以下原则选择确定性的抗菌方案：根据最可能的致病菌选择有效药物，抗菌谱应与患者最初有反应的经验疗法相当，且不良反应最少，患者耐受性最好（ 良好实践声明 ）。

  证据摘要

确诊 ABA 的抗菌治疗

临床医生应使用针对病原菌的抗菌药物治疗脱落酸杆菌感染 (ABA)，其剂量、途径、给药频率和疗程应足以根除病原菌。药物的选择应基于体外药敏试验和已发表的临床试验数据，尽管后者目前非常有限。一般而言，静脉注射和后续口服治疗均应使用窄谱抗生素。正如专业协会和美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的政策声明所述，窄谱治疗可为住院患者和门诊患者带来诸多益处。这些潜在益处包括降低个体患者的抗菌药物耐药性、减轻环境的抗菌药物压力、降低毒性以及通常降低成本 [219- 221]。 表 4 列出了针对特定病原菌的首选和替代抗菌药物（以及建议的疗程）。 . 表 5 列出了特定药物的推荐剂量 。

对于 MSSA 引起的 ABA 患儿，β-内酰胺类药物是首选，用于初始肠外治疗（头孢唑啉、萘夫西林或苯唑西林），以及最终口服治疗（头孢氨苄）。“高剂量”头孢氨苄（100 mg/kg/d，分 4 次服用）首次通过测量滑液浓度进行研究，并于 20 世纪 70 年代末推荐用于治疗 MSSA 引起的儿童细菌性关节感染[3, 222, 223]。当时尚无前瞻性随机研究，但在过去 40 年中，没有头孢氨苄治疗 MSSA ABA 失败的报道，这证实了该剂量足以用于初始肠外治疗和手术治疗后的恢复期治疗。最近，对儿童头孢氨苄给药进行了计算机建模，使用 40% T>MIC 作为药效动力学驱动因素，该驱动因素被认为是 β-内酰胺类药物在动物模型中治疗急性感染的依据，并在成人中进行了回顾性验证，结果表明，对于 MIC 为 2 和 4 mg/L 的菌株，可能需要更高的剂量 [224]。MSSA 的 MIC90 为 4-8 mg/L [225-227]，这表明口服疗法应仅在初始肠外治疗、手术清创和临床治疗反应之后使用。在口服转换疗法时，细菌接种物通常会显著减少，先天性和适应性免疫反应都应在帮助宿主清除感染方面发挥重要作用。因此，“恢复期”口服疗法不太可能要求 40% T>MIC 才能根除微生物。对于 MIC 分别为 0.25、2 和 4 mg/L 的 MSSA 儿童，需要更高的剂量（120 mg/kg/天，每 8 小时一次）才能在 100%、90% 和 80% 的儿童中达到该药效动力学目标 [224]，但对于口服过渡疗法后的良好患者结果而言，似乎不需要更高的剂量。 使用相同的高药效动力学目标，进一步的建模支持以下建议：对于 MIC 为 1 mg/L 的 MSSA，头孢氨苄的推荐剂量（每 8 小时给药一次）：45 mg/kg/天；对于 MIC 为 2 mg/L 的 MSSA，头孢氨苄的推荐剂量（每 8 小时给药一次）；以及 135 mg/kg/天；对于 MIC 为 4 mg/L 的 MSSA。这些剂量建议用于体重 10-15 kg 的儿童，对于体重较大的年龄较大儿童，建议剂量略低[228]。正如作者指出的，这些研究基于血清浓度，而不是感染部位滑液中的浓度。

当无法使用β-内酰胺类药物时，克林霉素是敏感 MSSA 分离株的替代药物。在芬兰进行的一项前瞻性、准随机试验中，252 例骨关节感染患儿接受治疗[229]，其中 130 例（52%）患有脱落性骨髓炎（ABA），但未患骨髓炎。奇数日出生的患儿接受克林霉素治疗，双数日出生的患儿接受头孢菌素类药物治疗。克林霉素以 40 mg/kg/d 的剂量给药，分 4 次服用；头孢菌素类药物（头孢拉定、头孢氨苄或头孢羟氨苄）以 150 mg/kg/d 的剂量给药，分 4 次服用，2-4 天后口服给药。两组在再感染率和永久性后遗症方面均无差异。令人惊讶的是，每种抗生素的高剂量耐受性都很好，接受克林霉素治疗的患者中仅有 1% (95% CI: 0 至 4%) 出现稀便，接受头孢菌素类治疗的患者中仅有 7% (95% CI: 4 至 14%) [229]。另一项回顾性研究纳入了 215 名儿童口服克林霉素治疗，结果显示，190 名接受 30 mg/kg/天剂量（每 8 小时分次服用）治疗的儿童与 25 名接受 40 mg/kg/天剂量治疗的儿童的再入院率相似，分别为 2.6% 和 4% (p 值=0.4) [230]。

对于敏感耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株的肠外治疗，克林霉素和头孢洛林优于万古霉素，因为它们在治疗 MRSA 感染方面总体安全性更高[186, 231]。克林霉素生物利用度高，易于从肠外治疗转换为口服治疗。头孢洛林是一种β-内酰胺类抗生素，已获 FDA 批准用于儿童和新生儿急性细菌性皮肤及皮肤结构感染，包括 MRSA 引起的感染。鉴于β-内酰胺类药物的安全性和有效性，尤其是在担心血管内感染的情况下，头孢洛林可比克林霉素更适合用于治疗[186]。这两种抗生素的抗菌覆盖范围均超出 MRSA：克林霉素对厌氧菌有效，而头孢洛林对革兰氏阴性菌的覆盖范围与第三代头孢菌素头孢曲松相似。

对于需要初始肠外治疗的克林霉素耐药 CA-MRSA 感染，头孢洛林和万古霉素是首选抗菌药物。其他 MRSA 活性药物，例如达托霉素或利奈唑胺，可考虑作为 ABA 的替代方案，尽管关于这些抗菌药物的治疗结局、安全性、耐受性或 ABA 剂量的已发表数据很少。

IDSA 最初针对严重 CA-MRSA 感染的万古霉素给药指南建议，目标血清谷浓度 > 15 μg/ml [185]。达到这一目标所需的高剂量与急性肾损伤有关，与较低剂量相比，并不会改善骨髓炎患儿的预后 [220, 232]。ASHP/IDSA/PIDS/SIDP 关于严重 CA-MRSA 感染的万古霉素给药指南建议，实现一种结合给药间隔内万古霉素暴露量（“时间下面积 vs. 万古霉素血清浓度曲线” *AUC+）和感染性 MRSA 菌株的 MIC 的暴露量，以使 AUC/MIC 达到 400 [185, 233]。将万古霉素暴露量 (AUC) 作为 mg/kg 剂量的函数与 MIC 联系起来，可以使推荐剂量随着 MIC 的增加而增加。如果 MIC 为 2 微克/毫升或更高，达到 AUC/MIC 暴露量 400 所需的万古霉素剂量通常会导致肾毒性。然而，当 MIC 为 1.0 毫克/升或更低时，通常可以在谷浓度明显低于 15 微克/毫升的情况下达到 AUC/MIC>400。

对于 CA-MRSA ABA 的口服治疗，与肠外治疗一样，克林霉素是敏感 MRSA 菌株的首选药物。利奈唑胺[234]和 TMP/SMX，以及多西环素或米诺环素的数据有限。

金氏克雷伯氏菌通常对青霉素类（抗葡萄球菌青霉素除外）、头孢菌素类、氟喹诺酮类药物以及 TMP/SMX 敏感。金氏克雷伯氏菌菌株对万古霉素耐药，并且通常对克林霉素和利奈唑胺耐药[32, 190]。

对于青霉素敏感的肺炎链球菌分离株和化脓性链球菌 ，青霉素或氨苄西林是首选的肠外β-内酰胺类药物，口服治疗可选用苯氧甲基青霉素或阿莫西林。对于已报道的青霉素不敏感的肺炎球菌分离株，高剂量肠外青霉素已用于治疗青霉素 MIC 高达 8.0 毫克/升的肺炎球菌性肺炎，但目前尚无青霉素治疗由高 MIC 肺炎球菌引起的 ABA 的数据。对于口服治疗，一般而言，青霉素或氨苄西林 MIC 为 2 毫克/升的肺炎球菌被认为对 ABA 治疗敏感，对耐药性更强的菌株可使用高剂量青霉素或阿莫西林。如果实验室报告肺炎球菌分离株敏感（除脑膜炎外，MIC < 为 1 mcg/ml），头孢噻肟/头孢曲松应该有效，但其抗菌谱比青霉素或阿莫西林广得多。虽然目前尚无关于 ABA 治疗的前瞻性数据支持相关建议，但体外试验可能揭示肠外和口服治疗的其他选择，包括克林霉素、利奈唑胺、头孢洛林、左氧氟沙星或达托霉素。值得关注的是，一项单中心研究显示，2010 年至 2015 年从骨关节感染儿童中分离出的 24 株肺炎球菌中有 5 株（21%）对克林霉素耐药[187]。

在常规使用 Hib 结合疫苗的国家， Hib 目前是 ABA 的一种罕见病因，但流感嗜血杆菌 （Haemophilus influenzae ）的无荚膜菌株和有荚膜菌株仍可导致侵袭性疾病，尤其是 a 血清群，但也包括 f 和 e 血清群。β-内酰胺酶阳性率（例如耐氨苄西林）各不相同，但似乎与 b 血清群相似[235-237]。对于β-内酰胺酶阴性菌株，可使用肠外氨苄西林。肠外第二代头孢菌素（头孢呋辛）或第三代头孢菌素（头孢噻肟/头孢曲松/头孢他啶）可作为替代药物或用于产β-内酰胺酶的分离株。对于β-内酰胺酶阴性菌株的口服恢复期治疗，应使用阿莫西林。口服第二代头孢菌素（头孢呋辛）和第三代头孢菌素（头孢地尼、头孢泊肟、头孢布烯）或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合（例如，阿莫西林-克拉维酸钾）应能提供有效的治疗，尽管尚未对它们用于儿童 ABA 进行前瞻性研究[235-237]。

脑膜炎奈瑟菌可单独引起 ABA，也可作为全身侵袭性感染（如脓毒症、脑膜炎）的一部分引起 ABA[238-240]。反应性关节炎也可能与侵袭性脑膜炎球菌病相关[239]。由于北美绝大多数菌株对青霉素和第三代头孢菌素敏感，因此这两种药物均常规用于疑似或确诊脑膜炎球菌 ABA 的肠外给药治疗。然而，美国疾病控制与预防中心(CDC)最近报告称，美国出现了对青霉素（及其他药物）的耐药现象，这支持了一些专家的建议，即在获得药敏结果之前，将第三代头孢菌素作为疑似脑膜炎球菌 ABA 的经验性治疗[241]。虽然口服药物常用于脑膜炎球菌 ABA 的恢复期治疗，但目前尚无关于口服药物与完整疗程的肠外给药治疗进行比较的前瞻性数据。当不使用头孢曲松治疗时，应为患者提供适当的预防方案以根除鼻咽携带者。

淋病奈瑟菌在患有急性淋病性腺炎 (ABA) 的青少年中并不少见[242]。应开始使用第三代头孢菌素（通常为头孢曲松）进行肠外治疗。通常仅在获得抗生素敏感性数据后才应考虑口服治疗。由于阿奇霉素耐药性不断增加，阿奇霉素与头孢曲松的联合治疗不再常规推荐[243]。口服治疗方案可能包括高剂量口服头孢克肟或氟喹诺酮类药物（如果已证实存在敏感性）[244]。虽然由于担心潜在毒性，通常不建议常规使用氟喹诺酮类药物治疗 18 岁以上儿童的感染，但在这种情况下使用是合适的。当确诊为淋球菌感染时，有必要评估其他性传播感染，包括 HIV 和梅毒[243, 244]。

沙门氏菌最常见于脾功能障碍儿童，通常伴有血红蛋白病，但也可能见于免疫功能正常的儿童，常伴有骨髓炎[245-247]。一项研究纳入了 12 例沙门氏菌肌肉骨骼感染并取得成功的儿童，其治疗持续时间与 MSSA 感染的对照组儿童并无差异[247]。关于沙门氏菌引起的脱落酸 (ABA)的治疗持续时间的数据有限。疗程可能需要超过 10 至 14 天，具体取决于个别儿童的临床和实验室反应，治疗时间最长可达 4 至 6 周，尤其是伴有骨髓炎的儿童。

布鲁氏菌属细菌在接触未经巴氏消毒的乳制品或其他感染动物的体液或组织后，可引起脱落性芽孢杆菌感染 (ABA)。当患有脱落性芽孢杆菌感染的儿童经培养或血清学检测确诊布鲁氏菌病时，应遵循布鲁氏菌感染的一般推荐治疗方案，通常对 7 岁以上儿童使用多西环素联合利福平，对≤7 岁儿童使用 TMP/SMX 联合利福平（见表 4 和表 5），尽管目前正在重新评估多西环素对≤7 岁儿童的安全性。建议疗程至少为 6 至 12 周，通常在治疗的前 1-2 周加用庆大霉素[248]。

莱姆关节炎是一些地方性流行地区最常见的细菌性关节炎。应根据美国牙科协会（IDSA）莱姆病预防和治疗指南进行治疗[111]。

未发现病原体的疑似脱落酸感染的抗菌治疗

在缺乏阳性培养结果的情况下，儿童 ABA 治疗没有“金标准”。如问题三所述，对于临床表现符合 ABA 的儿童，很大一部分微生物病因无法通过培养或 PCR 检测确定。此外，在与 ABA 不符的临床情况下进行培养的情况，在本讨论中也被视为疑似 ABA。对于培养结果和分子微生物学检测结果阴性的儿童，是否继续进行疑似 ABA 的抗菌治疗，取决于临床表现、对抗菌治疗的明显反应以及相关的实验室检测结果。

与确诊为金黄色葡萄球菌等化脓性病原体感染的患儿相比，疑似 ABA 感染的患儿往往全身炎症反应较轻、发热持续时间较短、住院时间较短，尽管两者的临床表现存在较大重叠[24, 29, 65, 179]。值得注意的是，确诊为金氏克雷伯菌性关节炎的患儿，其临床和实验室检查结果往往与疑似 ABA 感染但未发现病原体的患儿更为相似，而非确诊为其他病原体的患儿[29]。

对于具有典型 ABA 临床表现的儿童，培养结果（以及任何分子检测结果，如果进行）为阴性的原因包括：

• 存在苛刻、难以分离的微生物，如金氏克雷伯菌 、淋病奈瑟菌或脑膜炎奈瑟菌
• 关节穿刺前接受抗生素治疗
• 抗菌因子抑制化脓性关节液中的细菌生长
• 微生物密度低于培养或 PCR 检测的检测水平
• 非感染性关节炎病因：模仿脱落酸（ABA）的反应性过程引起的无菌性炎症，如短暂性非细菌性滑膜炎或反应性关节炎（包括链球菌感染后反应性关节炎，或其他感染后或风湿病/自身免疫性疾病[141]）

部分疑似 ABA 的儿童存在细菌性病因，但比例不详。一项病例系列研究纳入了 89 例关节炎症（无相关骨髓炎）患儿，其中 8 例（9%）在接受抗生素治疗后临床症状未见改善，促使医护人员更换抗生素。治疗结束后 6 个月的评估中，无一例患儿出现长期残疾[24]。PCR 检测阴性结果并不能排除细菌感染。少数培养阴性病例可能由不常见的细菌病原体（例如伯氏疏螺旋体）、分枝杆菌或真菌病原体（例如组织胞浆菌、芽生菌和球孢子菌 ）引起。

对于疑似 ABA 的儿童，如果在孵育 48-72 小时后进行培养，结果为阴性（并且任何分子微生物检测结果均为阴性），则有必要重新考虑诊断，并重新评估可能支持其他病因的病史和体格检查结果。然而，如果没有其他诊断，通常的做法是根据儿童的风险因素（例如年龄、地理位置、旅行史、当前特定病原体的局部爆发、合并症）继续使用针对最常见细菌病因的抗菌药物。完成疗程的潜在益处（即预防长期后遗症或复发）可能超过不必要的抗生素治疗的风险。对于那些在接受初始经验性肠外治疗时病情好转的儿童（参见问题 V），可以继续该方案治疗，直到准备出院，然后改用合适的口服药物（另见问题 XI）。

针对不良事件概况的抗菌药物管理

ABA 的治疗方案通常比骨髓炎的治疗方案更短，因此 ABA 中抗菌治疗引起的不良事件发生率可能低于骨髓炎。住院期间使用的可能具有肾毒性的抗菌药物(例如，万古霉素和庆大霉素)需要实验室监测血清肌酐和血清抗生素浓度[185]。

长期大剂量服用β-内酰胺类药物可能会抑制骨髓；每周或每两周（每2周）进行一次骨髓功能评估（例如，全血细胞计数及分类计数）尚未进行前瞻性研究，但可能有所帮助，尤其是在疗程超过3周的情况下。此类监测的潜在益处应与患儿及其家庭的疼痛、交通和费用负担进行权衡。

许多抗生素与腹泻有关。益生菌可能具有一定的保护作用[249]。克林霉素与成人艰难梭菌相关性结肠炎密切相关，需要对医护人员进行结肠炎症状方面的教育，并告知其在出现此类症状时必须通知医护人员。目前尚无关于接受克林霉素治疗 2 至 3 周 ABA 的健康儿童罹患艰难梭菌性结肠炎风险的前瞻性数据，但该风险可能低于成人[250]。2 岁以下儿童中艰难梭菌定植很常见，在腹泻幼儿中检测到艰难梭菌并不一定表明两者之间存在因果关系[251]。

在利奈唑胺上市前的前瞻性儿科评估中，出现了血液学异常，但利奈唑胺治疗组的发生率并不高于其他抗生素组[252]。接受超过 4 周利奈唑胺治疗的成人和儿童均有报道出现视神经和周围神经病变等长期不良事件[253]；对于原发性应用阿米巴原发性肢体残疾(ABA)患儿，如此长疗程的治疗并不常见。利奈唑胺是一种可逆性、非选择性单胺氧化酶抑制剂，正在服用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的患者应慎用。

氟喹诺酮类药物用于成人肠道外或口服治疗肠道杆菌（包括大肠杆菌 、 克雷伯菌属、肠杆菌属 ）或铜绿假单胞菌引起的骨关节感染；对于儿童，鉴于动物毒性研究中提到的对软骨/肌腱损伤的担忧，如果临床情况允许，优先选择非氟喹诺酮类口服抗菌药物（β-内酰胺类、TMP/SMX）。然而，对于恢复期治疗，口服氟喹诺酮类药物优于肠外非氟喹诺酮类药物治疗（例如，对于假单胞菌感染，口服环丙沙星优于静脉注射头孢他啶）[254]。对于接受氟喹诺酮类药物治疗脱落细胞白血病 (ABA) 的儿童，需要注意关节炎/关节痛的发生，主要发生在负重关节。应与家人讨论这一潜在的不良事件，并指示家人在治疗期间如果出现与持续性关节病或肌腱病一致的症状超过 2-3 天，应回来进行评估 [254]。

TMP/SMX 可能引起药物相关皮疹，包括 Stevens-Johnson 综合征、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹 (DRESS)，以及白细胞减少和血小板减少[255]。

建议理由

对于疑似或确诊为 ABA 且对经验性抗生素治疗有反应的患儿，最佳治疗方案是选择肠外或口服药物的确定性抗菌方案，其原则是选择有效药物，即抗菌谱最窄、不良事件最少且宿主耐受性最佳的药物。根据这些原则选择药物，预计益处巨大且明确。

  研究需求

需要对目前可用的肠外和口服药物进行研究，特别是那些具有抗 CA-MRSA 活性的药物（例如头孢洛林、利奈唑胺、TMP/SMX），以评估 ABA 的安全性和有效性，包括现实世界的疗效比较研究。针对原发性 ABA 患儿（不同于伴有邻近骨髓炎的 ABA 患儿）的研究将有所帮助。前瞻性收集与确诊或疑似 ABA 的口服药物和疗程相关的药物不良事件数据也将有所帮助。

X. 对于疑似或确诊患有 ABA 的儿童，应使用哪些临床和实验室标准来评估治疗反应？

  推荐：

对于疑似或确诊为急性肢体瘫痪 (ABA) 的儿童，无论是否接受手术干预的抗菌治疗，除了进行系列临床评估外，我们建议在初始评估时进行 CRP 检测，随后进行后续 CRP 监测以评估治疗反应，而不是仅仅依赖临床评估（有条件推荐， 证据质量低 ）。 备注： 评估发热反应、疼痛和肌肉骨骼功能的系列临床检查仍然是监测治疗反应的主要手段。

  证据摘要

一般情况下，在给予有效的抗菌治疗（无论是否进行患侧关节引流）后，临床症状会逐渐改善（发热在 2 至 4 天内消退，关节疼痛、肿胀和其他炎症体征减轻，患侧关节活动度/关节活动范围增加）[256]。临床病程可能受疾病初始严重程度、邻近骨髓炎、细菌病原体以及所需手术干预程度的影响。对于存在播散性感染而非单纯关节感染的 ABA 儿童，发热时间可能会延长 [257]。某些金黄色葡萄球菌菌株（例如 USA 300/CAMRSA）引起的 ABA 比非 USA 300 MSSA 菌株引起的 ABA 发热时间更长 [92]。然而，一项研究发现，CA-MRSA 引起的 ABA 与 MSSA 引起的 ABA 儿童的发热时间并无差异，尽管 CA-MRSA ABA 需要更多的手术干预 [258]。

ABA 通常伴有血清 CRP 浓度快速升高，在无并发症感染的情况下，通常在治疗后第 2-3 天达到峰值 [73, 259]。通过适当的治疗，CRP 浓度随后会逐渐下降，通常在约 9 至 12 天内恢复到正常范围 [73, 141, 260]。通常，CRP 的下降与发热消退、局部炎症体征的临床改善以及患者功能恢复正常相一致 [141, 259, 261-263]。然而，有时 CRP 持续升高可能提示疾病持续存在，需要进一步检查和干预。如果连续 CRP 水平没有下降趋势或恢复上升趋势，尤其是患者发热、疼痛或局部症状复发时，应仔细评估儿童是否患有持续性 ABA 或邻近骨髓炎，并可能需要进行 MRI 等高级影像学检查 [158]。有报道称，在临床反应良好且 CRP 下降 50% 或更多后，成功过渡到口服治疗 [178, 264]。

目前尚无明确数据表明治疗期间应以何种频率测量炎症标志物，或具体数值应如何影响治疗。指南小组的共识是，CRP 可每 2 或 3 天评估一次，直至浓度开始持续下降。CRP 浓度下降可作为临床病程（即发热曲线和体格检查）的补充信息，以确定确诊或疑似 ABA 的患儿何时可转为口服抗生素治疗和/或出院回家。

一旦在持续的临床改善背景下 CRP 浓度大幅下降，就无需进一步测量。在一个病例系列中，CRP 水平在抗生素治疗期间持续下降，作者得出结论，CRP 值较早恢复正常的患者的临床和放射学结果比未恢复正常的患者更好 [265]。住院治疗最初几天 CRP 未能显著下降可能是由于 1) 未解决的感染灶；2) 抗菌方案不充分（例如，剂量不足、未遵守抗生素方案或对经验性治疗产生抗菌素耐药性）或 3) 非感染性关节炎（例如，自身免疫性/炎症性关节炎或恶性肿瘤）。（见问题 XIV）如果临床体征或症状复发，或 CRP 水平稳定或升高，则可能存在持续存在的病灶未能解决，或存在不相关的、并发的病毒或细菌性疾病；对于转为口服门诊治疗后仍无反应的患者，也要考虑未遵守抗生素方案。

其他炎症标志物（如血清 PCT）在评估治疗反应或指导儿童 ABA 治疗持续时间方面的作用尚未确定。

ESR 作为 ABA 治疗决策的辅助因素，其效用有限。与 CRP 不同，ESR 的上升和下降更为缓慢，即使在适当的治疗下，在治疗的急性期也可能持续升高 [259]。芬兰一项针对主要感染 MSSA 的儿童的研究表明，ESR 平均需要 18 天才能恢复正常 [73]。一些医生会持续监测 ESR，直至其恢复正常，以此作为关节炎症消退的标志，提示患儿的远期预后良好 [266]。

治疗最初几天内，血液白细胞计数（以及中性粒细胞比例）恢复正常或大幅下降与治疗反应一致，但尚未对其进行充分的前瞻性评估，以作为康复的生物标志物。在 ABA 患儿中，住院治疗期间可能导致血液白细胞计数升高的炎症可能并非由活动性感染（例如手术创伤、坏死组织）引起。

通常不需要进行影像学研究来确认治疗效果，但当临床发现和实验室研究未显示预期的缓解或正常化时，可能需要进行影像学研究[158]。

建议理由

体格检查为临床决策提供了重要信息。血清 CRP 浓度测量广泛且及时，费用相对低廉，可以作为支持临床决策的客观数据点。静脉穿刺可能会引起疼痛、不适和额外费用。

CRP 相对快速的恢复正常被认为可为早期转为口服治疗、出院以及避免对无并发症的疾病进行长期抗生素治疗提供有用的临床指导。尽管较高的 CRP 峰值和恢复正常所需的时间通常与 ABA 患儿感染的程度和严重程度的各个方面相关，但对于特定病原体或各种感染关节，以及是否需要进行特定的临床/外科干预或决定治疗持续时间，尚未有明确的 CRP 浓度阈值得到充分验证。

随着感染得到适当治疗，发热逐渐消退，局部炎症体征开始消退，血清 CRP 浓度通常也随之下降。如果 CRP 浓度持续高于典型的无并发症病程预期水平，尤其是临床改善速度慢于预期，则可能需要调整治疗方案，包括：1) 进行更多影像学检查，以更好地明确感染范围及其并发症；或 2) 进行手术干预，以优化短期和长期预后；以及 3) 重新考虑关节炎的病因（例如，感染 vs. 自身免疫性疾病）。

在临床症状明显改善的情况下，CRP 持续升高的解释尚不明确。这种不一致可能引发对进一步评估或干预的担忧，但如果仅凭这些数据而不考虑康复的临床背景，可能会导致不必要的治疗和程序及其相关风险。这种不一致可能是由并发感染或其他与 ABA 无关的问题引起的。

鉴于上述局限性，指南小组建议对 ABA 患儿进行 CRP 序贯监测，作为辅助指标，并可与其他临床因素一起用于治疗决策。目前尚无数据支持在儿童 ABA 疗程中设定特定的 CRP 监测频率。在早期治疗过程中，每 2-3 天（而非每日）测量一次，之后每周或其他周期性测量，直至出现明显的恢复正常趋势，是一种可接受的方法[37]。

  研究需求

更详细地分析不同病原体和受累关节的血清 CRP 浓度及其他全身炎症生物标志物的临床效用将大有裨益。确定特定的 CRP 或其他生物标志物临界值将有助于确定特定病原体和特定临床情况，例如是否需要额外手术或持续观察。可能需要开展采用迭代方案的多中心研究，以深入了解其中一些问题[37]。

XI. 对于疑似或确诊为 ABA 的住院儿童，如果对初始静脉治疗反应良好、不再需要专业护理并被认为可以出院，是否应过渡到 a) 口服治疗或 b) 门诊肠外抗生素治疗 (OPAT)？

  建议：

1. 对于疑似或确诊为急性行为性行为障碍 (ABA) 的儿童，如果初始静脉抗生素治疗有效，且有合适的、耐受性良好的口服抗生素可供选择，并且该抗生素对确诊或疑似病原体有效，我们建议将其转换为口服抗生素方案，而非口服抗凝治疗 (OPAT)（强烈推荐； 证据质量低 ）。 评论： 本建议高度重视避免危害和成本，并考虑患者的价值观和偏好、可行性、可接受性和公平性。
2. 对于疑似或确诊为急性行为性肢体瘫痪 (ABA) 的患儿，如果初始肠外抗生素治疗有效，但无法进行口服抗生素治疗，我们建议从急症护理医院转至门诊治疗 (OPAT)，而不是全程住院治疗（有条件推荐， 证据质量极低 ） 。 评论： 本建议高度重视避免不必要的长期住院带来的损害和费用。是否实施本建议以及 OPAT 类型的选择（家庭、中级护理机构、诊所）可能会受到当地资源可用性的影响。

  背景

儿童 ABA 治疗曾被认为需要 21 至 28 天的抗生素治疗，其中至少 14 至 21 天需静脉给药[267, 268]。自 20 世纪 70 年代中期以来，一些出版物开始描述在较短的初始静脉治疗后改用口服方案，治疗方案也随之发生变化[3, 269-271]。自 20 世纪 80 年代以来，许多医疗中心的实践已逐步转向常规使用口服抗生素更换疗法，并缩短总疗程[12, 272-274]。

  证据摘要

尚未有前瞻性随机临床试验比较 ABA 儿童早期过渡至口服治疗与晚期过渡至或全静脉疗程的优劣。我们对 2005 年至 2022 年的文献进行了系统回顾，发现有一项关于此问题的回顾性研究，研究对象是 1985 年至 1995 年住院的 ABA 儿童[180]，这些儿童医院的实践操作已知存在局部差异（见表 6）。我们将 83 名接受早期过渡的患者（中位数为 7.4 天）的数据与 103 名接受晚期过渡的患者（中位数为 18.6 天）的数据进行了比较。患者的基线特征相似，但早期过渡组的平均 ESR 显著高于晚期过渡组（54.0 +/- 28.4 vs 45.4 +/- 30.1，p 值 < 0.05），这表明早期过渡组可能包括感染范围更广或持续时间更长的儿童。早期过渡组临床症状的缓解速度明显快于晚期过渡组（平均无症状天数 + SD（范围）11.8± 8.4（1-55）vs. 16.0± 15.3（1-73），p 值 <0.05）。缓解时间缩短 4.2 天（95%CI：0.5 至 7.9 天）可能反映了两家医院手术治疗策略的差异，而不仅仅是早期口腔过渡与晚期口腔过渡的差异。早期过渡组的开放性引流比晚期过渡组更常见（分别为 83% vs 68%；p 值=0.03）；相比之下，晚期过渡组的初始关节抽吸和多次关节抽吸均更常见（分别为 32% vs 17% 和 17% vs 0%）。尽管如此，早期过渡组的结果并不更差。 由于存在偏倚风险（主要是由于分析未经调整，以及管理策略的差异可能造成适应症混淆），证据的确定性被评为非常低，并且由于不精确性被评为严重（事件少，样本量小）（ 见表 6 ）。

芬兰开展的一项前瞻性随机临床试验（1983 年至 2005 年）评估了较短的总疗程（10 至 15 天）与 2 至 4 天的肠外治疗后转为口服治疗的较长疗程（30 天）的抗菌治疗。130 名儿童随访 12 个月，无复发或长期后遗症 [55]。长疗程组有一名儿童在初次感染 17 个月后复发。髋关节是最常见的感染关节（n=48，37%），其次是膝关节（n=32，25%）和踝关节（n=30，23%）。76 名（58%）儿童从关节或血液中分离出 MSSA，23 名（18%）儿童从 b 型流感嗜血杆菌中分离出，16 名（12%）儿童从化脓性链球菌中分离出，11 名（8.5%）儿童从肺炎链球菌中分离出。本研究的主要关注点是总治疗时长。连续监测血清 CRP 浓度（正常值为 < 20 mg/L）。根据提供的数据，130 名儿童中大多数在开始治疗后第 3 天或第 4 天（大约是转换口服治疗的时间）的 CRP 值高于 90 至 100 mg/L，实际上高于就诊时的数值。然后观察到 CRP 值在 3 至 5 天时从峰值下降。几乎所有儿童的 CRP 值在 10 至 14 天内都降至 20 mg/L 以下。值得注意的是，开始治疗两周后，31 名（24%）儿童出现不同程度的关节肿胀、活动受限和持续疼痛。3 名（2%）在 3 个月时有轻微残留关节症状，12 个月时无残留关节症状 [55]。后续分析未发现这种早期口服过渡方法对有无菌血症的骨关节感染儿童的结果有任何差异 [275]。没有儿童感染 MRSA 菌株。 因此，尚不清楚这些数据是否可以推广到由美国 MRSA 菌株中常见的、偶尔在 MSSA 菌株中发现的强毒 USA 300 脉冲型引起的感染。

法国的一项回顾性研究于 2009 年至 2014 年间对 95 名确诊或疑似 ABA 的儿童进行了至少 2 年的随访 [276]。静脉治疗持续时间中位数为 4.5 天（IQR：4 至 7 天），总持续时间中位数为 15 天（IQR：15 至 17 天），其中 10 例（11%）静脉治疗持续时间为 3~21 天。无一例患儿出现长期后遗症。40 例（42%）确诊为病因，其中 18 例为金氏库欣病菌感染，11 例为金黄色葡萄球菌感染，5 例为化脓性链球菌感染。转为口服治疗的标准是接受 48 小时静脉治疗、24 小时无发热、临床表现改善以及炎症标志物显著下降，包括 CRP 3~20 mg/L。

2001 年至 2007 年，澳大利亚开展了一项前瞻性、双中心研究，研究对象为急性骨关节感染儿童（N=70，其中 33 例患有 ABA），评估了最早在静脉治疗 3 天内转​​为口服治疗的标准 [56]。转诊标准包括临床症状改善（疼痛、活动范围和负重状态改善）、体温正常化和 CRP 稳定。27% 的 ABA 患者分离出金黄色葡萄球菌 ，50% 的患者分离出链球菌。18 例（54%）在 <4 天内转为口服治疗，27 例（82%）在 <6 天内转为口服治疗。在 70 例骨关节感染儿童中，CRP >100 mg/L 最能预测需要使用静脉抗生素 > 5 天（p 值=0.03）。随访 1 年时未发现后遗症。

美国一组研究人员回顾性报告了 2000 年至 2007 年间 194 例儿童骨关节感染（32 例单纯 ABA 感染，49 例骨髓炎合并 ABA 感染）的病例，以临床改善加 CRP 水平降至 20-30 mg/L（正常值≤9 mg/L）作为转为口服治疗的标准[178]。在单纯 ABA 感染的病例中，17 例（53%）被证实为 MSSA 病因，6 例（19%）被证实为 K. kingae 病因 ，无一例为 MRSA 感染。单纯 ABA 感染的儿童中未出现微生物学失败或长期后遗症。

新加坡的一个研究小组报告了 2007 年至 2013 年间 37 例骨关节感染（11 例仅接受 ABA 治疗）的回顾性数据，并根据 CRP 值下降 50%且临床症状改善的情况转为口服治疗[264]。其中 59%的患儿分离出金黄色葡萄球菌 （未进一步确定为甲氧西林敏感或耐药）。治疗 4 天内，34 例（92%）患儿的 CRP 值至少下降了 50%。其中 1 例随后出现并发症，但均无需转回静脉注射治疗。11 例仅接受 ABA 治疗的患儿未报告长期并发症。

三项回顾性研究为 ABA 的口服治疗提供了更多经验。2009 年至 2015 年间，在田纳西州纳什维尔，94 名单纯 ABA 儿童和 61 名 ABA 合并骨髓炎儿童在接受≤7 天的静脉治疗后转为口服治疗，未发现与口服治疗相关的治疗失败[67]。1998 年至 2002 年期间，一项对 47 名澳大利亚 ABA 儿童进行的研究表明，根据未指明的临床改善情况转为口服治疗[59]。中位住院时间为 9.6 天（范围为 3 至 26 天）。未提供其他与口服治疗相关的临床或结果数据。2003 年和 2004 年，智利的 42 名儿童中，35 名（83%）在接受 7 天的静脉治疗后转为口服治疗[277]。另外 7 名（17%）接受了更长的静脉治疗疗程。短期随访中无并发症。

来自骨髓炎儿童的间接证据也支持早期过渡至口服治疗对未伴有骨髓炎的 ABA 的有效性。四项回顾性队列研究的汇总结果比较了过渡至口服治疗的骨髓炎儿童（n = 1,989）与出院回家接受口服治疗（OPAT）的儿童（n = 2,237）的预后，发现两组的治疗失败率相当：口服治疗失败率为 4.6%，OPAT 治疗失败率为 6.2%（RR 0.79，95% CI：0.60-1.02；RD -1.3%，95% CI：-2.5-0.1）[37, 220, 278-280]。治疗失败的定义包括：在口服治疗期间需要手术或其他干预措施，或需要门诊治疗急性或慢性骨髓炎的持续症状。

尚无研究专门比较接受长期静脉注射治疗和早期过渡至口服治疗的 ABA 患儿的不良事件发生率。相关的间接证据来自三项针对骨髓炎患儿的回顾性队列研究[278-280]。两项纳入 4,049 名受试者的大型研究记录了 6.5%的过渡至口服治疗的患儿（n=1,953）的计划外就诊和再住院情况，而接受口服治疗的患儿（n=2,076）的计划外就诊和再住院情况为 16.2%，RR 为 0.43（95% CI：0.23-0.79）[279, 280]。

转为口服治疗的儿童的药物不良反应发生率也低于接受 OPAT 治疗的儿童：分别为 1.3%和 2.6%（RR：0.49；95% CI：0.27-0.88）[279, 280]。三项研究报告了共计 2,161 名接受 OPAT 治疗的儿童中，9.7%发生了导管相关并发症[278-280]。

对于患有 ABA 的儿童，有时临床上可能认为需要进行全程肠外治疗。我们对 2005 年至 2022 年的文献进行了系统回顾，未发现任何关于在特定情况下，对于接受 ABA 治疗的儿童，继续进行肠外抗生素治疗作为住院与门诊肠外抗生素治疗(OPAT)的利弊的比较研究。2018 年的一项系统回顾[281]针对许多其他儿科感染，探讨了这个问题，其中包括一项随机对照试验(RCT)和 18 项观察性研究。尽管 2018 年的系统回顾缺乏汇总分析，但在绝大多数纳入的研究中，治疗失败率、再入院率或不良事件发生率均无差异。在半数研究中，在家接受治疗的儿童的总疗程比在医院接受治疗的儿童更长。大多数研究中，家庭 OPAT 的相关费用明显较低，患者及其家属对 OPAT 的满意度较高。

疑似 ABA 症状转为口服治疗

我们对文献进行了系统回顾，发现只有一项研究侧重于 89 名儿童的 ABA，但未发现病原体 [24]。由于缺乏临床改善，8 名 (9%) 儿童在住院早期更换了抗菌治疗。这包括 54 名 5 岁以下儿童中的 6 名 (11%)。89 名儿童中有 60 名 (67%) 出院时接受口服治疗，最常见的 (85%) 是一种抗 MRSA 的单一药物，只有 18% (55 名中的 10 名) 的更小儿童接受了包括抗 K. kingae 活性药物的治疗方案。这些儿童在 6 个月的随访中均无残疾迹象，也均无骨髓炎的晚期迹象。中位住院时间为 4 天（IQR：4 至 6 天），抗菌治疗总持续时间为 24 天（IQR：22 至 26 天）。在 29 名出院的 OPAT 儿童中，5 名 (17%) 出现并发症，需要重新评估或再次入院。

最近一项按年龄划分的病原体阳性病例研究支持了在疑似 ABA 的情况下选择抗生素治疗的决策，并证实了在治疗 ABA 时，需要在整个儿童期和青少年期覆盖金黄色葡萄球菌 [66]。金氏卡那霉素球菌主要感染 4 岁以上的儿童，但并非仅限于此。肺炎链球菌最常感染 10 岁以上的儿童。 化脓性链球菌最常感染 4 至 10 岁的儿童，但可发生在所有年龄段。

建议理由

大多数急性肢体残疾 (ABA) 患儿在接受适当的初始住院抗生素静脉治疗，并结合任何必要的感染关节手术干预后，临床症状会相对迅速改善。我们的系统综述提供了合理的证据表明，在接受此类治疗后转为口服治疗的患儿，其预后与接受较长疗程肠外抗生素治疗的患儿相当。来自 AHO 患儿研究的间接数据也表明，早期转为口服治疗的患儿的微生物学和临床预后相似，且抗生素方案相关的不良反应更少。患者重要预后指标显示，口服抗生素优于口服抗感染治疗 (OPAT)，尤其是考虑到导管相关并发症的发生率以及由此导致的计划外复诊和再次住院。

如果两种替代方案在治疗失败率方面看似相同，且过渡至口服治疗的危害明显较小，且患者及其家属对过渡至口服治疗的接受度较高，则指南小组共识是强烈建议，尽管证据质量较低。即使微生物病因未通过实验室检测确诊，也应优先考虑过渡至口服治疗。

评估临床改善情况是决定何时转为口服治疗的最重要环节。临床改善表现如下：

• 如果出现发烧症状，在住院观察的最初几天内，发烧症状明显改善（发烧高峰和频率明显下降）
• 局部炎症症状明显改善，受影响关节的运动或功能即使不能完全恢复，也能部分恢复
• 如果最初出现脓毒症的临床体征和症状（低血压、心动过速、灌注不良、婴儿烦躁不安），则可改善

通过血清 CRP 评估全身炎症改善情况可作为决策的辅助指标。目前尚无明确的 CRP 阈值来指导 ABA 儿童转为口服治疗的时机。许多研究将 ABA 患者的结果与骨髓炎患者的结果相结合。我们认为，临床症状显著改善且 CRP 水平一定程度下降是 ABA 儿童转为口服治疗的合适标准。

除了根据抗菌谱选择治疗方案外，口服过渡的其他因素包括：1) 是否有口服生物利用度高、适口性和耐受性好的口服药物；2) 评估照护者是否有能力遵守治疗计划并进行随访。在可行的情况下，在出院前证明患儿有能力服用所选的口服药物是有益的。密切的门诊随访对于确认患儿对处方口服抗生素方案的依从性和耐受性至关重要。

问题 V 和问题 IX 讨论了具体的口服药物。问题 X 讨论了过渡到口服治疗和出院回家后的临床随访和实验室检查。问题 XII 讨论了抗菌治疗的总持续时间。

如果口服抗菌治疗不可行，那么从急症护理医院转至 OPAT 而不是让孩子留在医院完成所需的治疗过程，可能会减少不必要的长期住院带来的伤害和费用。

根据有限的数据和许多小组成员的丰富经验，指南小组一致认为，大多数疑似患有 ABA、未发现病原体且没有其他可能的关节炎病因的儿童，可以成功过渡到口服治疗，使用与已发现病原体的儿童相同的标准，选择与导致病情改善的静脉注射方案具有同等覆盖范围的口服方案。

  研究需求

指南专家组的共识是，现有的比较疗效和观察性研究的临床数据（包括短期和长期疗效及不良事件）数量庞大，支持常规转为口服方案以完成骨髓炎和脱落细胞白血病（ABA）的治疗。因此，将全疗程治疗与肠外治疗进行比较，并与早期转为口服治疗进行比较的随机对照试验 (RCT) 似乎不符合当前关于临床均势（假设不存在一种“更好”的干预措施）、随机组内风险不超过最低限度（更长时间的静脉治疗可能存在更高的不良反应风险且无额外获益）或公正性（使用公平和平等的医疗手段）的伦理标准。然而，需要数据来更好地了解细胞因子/趋化因子谱或各种生物标志物组的精确定量变化是否以及/或者哪些变化可以作为转为口服治疗最佳时机的可靠指标。可以开展口服转为治疗的比较研究，特别是针对较新的口服抗菌药物。如果数据按特定关节和特定病原体分层，并同时关注短期和长期结局，此类研究将非常有帮助。可能需要开展多中心合作，制定预先设定的治疗方案并收集数据。此外，还需要研究哪些情况适合口服疗法进行全程治疗。

XII. 对于疑似或确诊为 ABA 的儿童，建议使用抗菌药物治疗多长时间？

  建议：

1. . 对于确诊为原发性 ABA 且无邻近骨髓炎的儿童，如果在治疗第一周结束时临床症状迅速改善且 CRP 持续进行性下降，我们建议针对常见病原体（金黄色葡萄球菌 、化脓性链球菌 、肺炎链球菌和 b 型流感嗜血杆菌 ）的抗菌治疗总疗程（肠外加口服）短至 10 至 14 天，而不是 21 至 28 天的较长疗程（有条件推荐， 证据确定性低 ）。 评论： 对于临床反应较慢、感染源控制不充分或 CRP 持续升高的儿童，可能首选 21 至 28 天的疗程。当感染是由抗生素敏感性相对较低或毒力较大的病原体引起时，特别是肠道或非发酵革兰氏阴性杆菌和某些金黄色葡萄球菌菌株（例如 USA300 或类似毒力菌株，无论是 MSSA 还是 MRSA）时，可能更需要这种较长的疗程。患有邻近骨髓炎的 ABA 儿童应根据骨髓炎指南进行治疗[37]。
2. 对于疑似原发性脱落细胞白血病（ABA）且未伴有邻近骨髓炎的儿童，如果在治疗第一周结束时临床症状迅速改善，且 CRP 持续进行性下降，我们建议将抗菌治疗（肠外给药加口服）总疗程缩短至 10 至 14 天，而不是更长的疗程（有条件推荐， 证据质量极低 ）。 备注： 对于临床和实验室反应较慢的儿童，如上所述，可能更倾向于更长的疗程。

  证据摘要

这些治疗建议适用于 ABA 患儿（疑似或确诊），且未患邻近骨髓炎。如果存在骨髓炎，则针对骨髓炎的治疗建议（包括延长治疗时间）将取代这些建议[37]。

对于未伴有邻近骨髓炎的儿童，传统的 ABA 抗生素治疗疗程为：金黄色葡萄球菌至少 3 周，其他常见病原体至少 14 至 21 天。我们的文献综述揭示了一项 1983 年至 2005 年在芬兰进行的前瞻性多中心随机对照试验，该试验比较了短期（10 至 15 天）和长期（30 天）疗程抗生素治疗对培养阳性 ABA 的疗效，这些 ABA 对无骨髓炎证据的儿童有效（见表 7 ）。 )。本研究的两个组均包括两到四天的肠外抗生素治疗，然后在剩余的指定治疗时间内服用高剂量口服抗生素。当出现临床恢复的证据且 CRP 降至 < 20 mg/L（< 20 mg/L 被认为是正常的）时，短期组停用抗生素。感兴趣的结果是完全临床恢复（在随访期结束时没有 ABA 的体征或症状，自治疗完成后没有因骨关节指征再次使用抗生素治疗）以及在 2 周至 12 个月的随访期间停止抗生素治疗后没有疾病或后遗症 [55]。总共有 200 名年龄在 3 个月至 15 岁之间、出现疑似 ABA 症状的儿童被随机分组​​，并分析了 130 名儿童的结果（47 名因缺乏分离的微生物而被排除，23 名因邻近的骨髓炎而被排除）； 63 例儿童被分配至短期治疗组（总治疗时间中位数为 10 天，四分位距为 10-15 天），67 例儿童被分配至长期治疗组（总治疗时间均为 30 天）。两组儿童在转为口服治疗前均接受了平均 3 天的静脉注射抗菌药物治疗。 两组患者的基线特征相似，总体中位年龄为 6.2 岁。最常受累的关节为髋关节（36.9%）、膝关节（24.6%）和踝关节（23.1%）；主要病原体为甲氧西林金黄色葡萄球菌（MSSA）（58.5%；无 MRSA）、 Hib （17.7%）、化脓性链球菌 （12.3%）和肺炎链球菌 （8.5%）。侵入性操作包括大多数儿童（n=110）的经皮穿刺抽吸和针灌洗（n=7）。16 名儿童接受了外科手术（关节切开术（n=15）和关节镜检查（n=1））[55]。

经过初始关节抽吸和抗菌治疗后，两组的连续 CRP 水平遵循相似的曲线和恢复正常的时间，但短期组与长期组相比，2 周时完全临床康复的儿童更多（53/63（84.1%）vs 46/67（68.7%），p 值 0.04），这可能表明随机化失败程度一定或两组之间的手术治疗存在差异。在随后的随访中（3 个月和 12 个月），所有 130 名儿童均完全康复，无感染复发或后遗症的迹象。长期组中的一名患者经历了 2 次晚期复发，第一次是在初次发作后 17 个月。与治疗 30 天的患者相比，10 天的抗菌治疗有临床康复的证据，CRP 下降至 <20 mcg/L，结果相同（完全康复，感染复发和后遗症没有增加）。由于存在偏倚风险（由于排除了 70 名培养阴性或邻近骨髓炎患者，随机化可能失败）和不精确性（两组中不良结果事件极少，样本量相对较小），证据质量被评为低[55]。

一项前瞻性观察性研究纳入了 33 例单纯 ABA 患儿，研究对象为缩短的抗生素治疗方案。其中 27 例在 6 天内转为口服治疗。30 例（91%）接受了 3 周的总抗生素疗程，3 例接受了更长的总疗程。26 例（79%）确诊为微生物病原体，其中 7 例为金黄色葡萄球菌 ，13 例为链球菌属。治疗一年后，无一例出现明显后遗症[56]。

在一项回顾性观察研究中，95 名仅患有 ABA 的儿童接受了口服治疗，其中抗菌治疗的中位疗程为 15 天[四分位距：15 至 17 天] [276]。10 名（11%）儿童的总疗程超过 21 天。口服治疗过渡标准为至少 2 天的静脉注射治疗、24 小时内无发热、临床表现改善以及 C 反应蛋白（CRP）<20毫克/升。抗菌治疗的总疗程至少为15天，治疗医生可根据临床表现决定是否延长疗程。在至少两年的随访中，1名（1%）儿童因关节切开术后疤痕残留疼痛，但MRI结果正常。其他儿童均无后遗症。

跟踪连续的 ESR 值似乎对于确定 ABA 儿童的治疗持续时间没有什么价值，因为即使在临床恢复迅速的儿童中，ESR 值也常常会持续升高 3 至 4 周或更长时间 [55, 56]。

病原体具体信息

根据上述芬兰的数据[55, 195, 262]，如果金黄色葡萄球菌 、 化脓性链球菌 、肺炎链球菌或 Hib 引起的脱落酸中毒 (ABA) 临床症状迅速改善且 CRP 下降（例如，<20 mcg/L），则可治疗 10 至 14 天。对于诊断时已出现菌血症的儿童，无需延长治疗时间[275]，前提是：1) 菌血症迅速消退，且可归因于受感染的关节；2) 没有其他临床发现提示可能存在血管内感染（脓毒性血栓性静脉炎）或心内膜炎。

当原发性脱落酸中毒 (ABA) 是由毒性更强、临床侵袭性更强的金黄色葡萄球菌菌株引起时，这些短期病程数据可能不适用，因为这些菌株可能与播散性感染以及对手术和抗生素治疗的反应不佳有关。在过去的二十年中，此类金黄色葡萄球菌菌株通常被鉴定为属于 USA300 谱系（无论是 MRSA 还是 MSSA）[282]；在这些纵向多中心研究报告发布时，此类菌株尚未在芬兰传播[55, 195, 275]。确定毒性更强的病原体的克隆名称主要是一项流行病学和研究工作，而不是临床医生可获得的常规临床实验室报告的一部分。最终，临床病程（对干预措施的反应速度）加上支持性实验室数据是指导金黄色葡萄球菌引起的原发性脱落酸中毒 (ABA) 治疗持续时间的主要因素，而不是特定的抗生素敏感性表型。

原发性 ABA 的“单纯性”和“复杂性”病例的定义尚未标准化。因此，目前尚无前瞻性对照研究来确定特定病原体在特定关节引起的“复杂性”病例的适当疗程。目前尚无证据表明短期或长期治疗对“复杂性”ABA 的利弊，因此至少 21 至 28 天的较长疗程被认为是合理的，尤其对于那些由耐药性更强的病原体引起，且对手术和药物治疗临床及实验室反应较慢的病例。

K. kingae 越来越多地被报道为 ABA 的病因，最常见于 6 至 48 个月大的儿童 [191, 283, 284]。与其他常见的 ABA 病原体引起的感染相比，这些感染通常并不严重，其特点是发热较低（甚至无热），局部炎症体征较少，CRP 峰值较低 [95, 105]。治疗反应往往很快。尚未进行特定的前瞻性研究来确定体外证实对 K. kingae 有效的抗生素治疗的适当疗程，但鉴于缺乏抗生素治疗失败的报告数据，以及疾病可能在手术治疗后消退，而无需特定的抗生素治疗，针对其他常见 ABA 病原体报道的抗生素疗程（静脉注射加口服）似乎是有效的 [24]。大约 5% 的 K. kingae 菌株可产生 β-内酰胺酶，并且可能对氨苄西林或第一代头孢菌素不敏感，但我们尚未发现使用这些抗生素治疗失败的报道 [285]。

侵袭性脑膜炎奈瑟菌感染（包括脑膜炎）已通过短期（4 天）肠外头孢曲松治疗成功 [239, 286-288]。特定疗程抗生素治疗脑膜炎球菌性脱落脑膜炎 (ABA) 的有效性数据因不同的临床表现（原发性脱落脑膜炎 (ABA) 与播散性脑膜炎球菌病的表现）和非感染性炎症并发症（例如反应性关节炎）的发生而变得复杂，这可能会影响对这些感染进行外科手术还是药物治疗的决定 [8]。已发表的数据并未专门针对儿童原发性脑膜炎球菌性脱落脑膜炎 (ABA)。在已报告的 522 例侵袭性脑膜炎球菌感染患者中，有 8 例（大多数为成人）原发性脑膜炎球菌性脱落脑膜炎 (ABA) 患者（未患脑膜炎）接受 4 天肠外青霉素或头孢曲松治疗成功。这些患者均无需手术引流 [239]。然而，一些研究采用了 14 天的疗程 [238, 240]。一些专家会使用针对其他病原体描述的临床和实验室参数，让儿童过渡到口服抗生素，但已发表的数据有限。

原发性淋球菌性关节炎在性活跃的青少年中很常见；它通常单关节发病，滑膜培养阳性，血培养阴性。当合并菌血症时，可能累及多个小关节。目前建议在获得药敏试验结果之前，使用较高剂量的头孢曲松进行初始治疗[244]。对于完全敏感的菌株，可以口服抗生素（通常为头孢克肟或氟喹诺酮类药物）完成治疗，总疗程为7至10天。关于疗程和抗生素耐药菌口服治疗的可行性，仍需要更多数据[243, 244]。

非伤寒沙门氏菌引起的脱落酸 （ABA）主要见于发展中国家，通常通过食物或水传播[131, 289]。潜在的血红蛋白病（包括镰状细胞病）也是一个危险因素。美国也报道了与爬行类宠物相关的沙门氏菌感染[246]。这些非常有限的数据表明，这些感染可能需要治疗 4-6 周。脱落酸也可能是布鲁氏菌感染的一种表现。建议儿童布鲁氏菌病至少治疗 45 天[248, 290]。

  假定的 ABA

一项回顾性研究纳入了 2002 年至 2014 年期间在宾夕法尼亚州费城开展的 89 名疑似 ABA 感染但未确诊病原体且未伴有邻近骨髓炎的儿童，研究者使用了各种抗菌方案，中位疗程为 24 天[四分位距：22 至 26 天] [24]。60 例（67%）转为口服治疗，其中 51 例（85%）接受了抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的药物治疗。年龄较小的儿童被认为有感染金氏克雷伯菌（K. kingae） 的风险，但接受该菌治疗的儿童仅占 18%。出院后未出现复发，6 个月随访中未出现残疾。

建议理由

现有数据表明，对于既往健康的 3 个月以上儿童，如果经培养证实为常见病原体引起的 ABA，即使治疗总时长为 10 天，与治疗总时长为 30 天的儿童相比，如果临床症状和 CRP 得到改善，其治疗效果并无差异。这通常需要 2 至 4 天的初始肠外抗生素治疗，然后过渡到口服治疗。预计使用短疗程抗生素会更安全，对抗生素耐药性和微生物群多样性的影响更小。它也可能更便宜，使护理人员能够更早地重返工作岗位，并促进儿童重返学校和参与其他日常活动。

关于以下原因引起的脱落酸（ABA）的治疗数据非常有限：1）毒性更强的金黄色葡萄球菌菌株，例如 USA 300 菌株，无论是 MRSA 还是 MSSA；针对不太常见的病原体；以及 2）对抗生素敏感性降低（ 体外最低抑菌浓度较高）的病原体（包括肠杆菌科和氧化酶阳性革兰氏阴性病原体）。对于根据初始临床和实验室参数以及治疗后的临床过程确定的更严重的感染（例如“复杂性脱落酸”），在获得更多数据之前，根据具体情况确定至少 3 至 4 周的总疗程是合理的。

对于疑似 ABA 但未发现病原体的儿童，目前尚无关于短期或长期治疗方案的具体数据。指南小组的共识是，总治疗时长可根据临床和实验室数据观察到的反应来确定，治疗时长最短可为 10 天。

  研究需求

目前仍需开展前瞻性研究，根据病原体（包括对特定抗菌药物的敏感性）和受累关节分层确定治疗持续时间。可能需要开展多中心合作，制定预先指定的治疗方案并收集数据。对于可能更难实现微生物学治愈的病原体，例如沙门氏菌属 ，应在适当的治疗持续时间内进行研究。合作努力制定无并发症和并发症原发性 ABA 的定义，可能有助于指导未来临床试验的设计，从而更好地指导临床决策，确定特定肠外和口服抗生素的治疗持续时间。

XIII. 是否需要进行后续影像学研究来评估原发性 ABA 治疗的反应和持续时间？

  推荐：

对于原发性 ABA 患儿，无论是否接受手术干预，在药物治疗期间预期病情改善，且临床完全康复，我们建议不要进行常规影像学随访（有条件推荐， 证据质量极低 ）。 评论： 如果临床上担心先前未发现的邻近骨髓炎，且在病程早期通过高级影像学检查（例如 MRI）未能合理排除骨髓炎，可考虑在停止抗菌治疗前进行 X 线平片检查。

  证据摘要

一小部分最初诊断为原发性脱落细胞白血病 (ABA) 的儿童，在未出现邻近骨髓炎体征的情况下，实际上可能已患有邻近骨髓炎，或随后发展为骨髓炎，但就诊时临床症状可能不明显[62, 88, 291]。我们对文献的回顾性分析未发现任何前瞻性系统研究，评估常规治疗结束后随访影像学检查（无论是使用普通片还是高级影像学检查）在治疗过程中早期未发现邻近骨髓炎的原发性脱落细胞白血病 (ABA) 儿童中的效用或结果比较。

一项系列研究纳入了 96 例 1 个月至 12 岁患有 ABA 的儿童，并在发病后 2 周和 6 周进行了 X 线片随访。结果显示，21 例患儿在 2 周时邻近骨骼出现 X 线改变，另有 10 例患儿在 6 周时出现改变[291]。91 例患儿在 12 周后复查，无一例出现提示骨髓炎的新发现。本研究未进行 MRI 检查， 沙门氏菌属是主要病原体。

一项研究提供了 42 例儿童的随访 X 线片数据，这些儿童在初次评估时根据临床和影像学表现确诊为 ABA 并伴有邻近骨髓炎[62]。其中 33 例（79%）的随访 X 线片显示骨髓炎的证据。9 例初次评估确诊为 ABA 但未发现邻近骨髓炎证据的儿童中，1 例（11%）的随访 X 线片显示的特征与骨髓炎相符。

MRI 对骨髓炎的敏感性较高（81% 至 100%），但并非完全准确，但在检测提示骨髓炎的病变方面优于 CT 扫描。在疑似 ABA 的早期，即使 MRI 结果为骨髓炎阴性，也可能无法完全排除邻近骨髓炎的存在 [37]。有关 ABA 儿童疑似邻近骨髓炎时的影像学检查注意事项，请参阅问题 II。

建议理由

如果在临床过程早期进行 MRI 检查，没有发现感染关节附近有骨髓炎的证据，且临床过程显示预期的快速改善且无并发症，则邻近骨髓炎的可能性非常小。

如果在治疗过程中未进行 MRI 检查，且初始 X 线平片未显示骨髓炎迹象，即使在临床治疗中疗效迅速，骨髓炎风险仍然较低。对于完全康复的儿童，无需常规进行感染关节邻近骨骼的 X 线平片检查。然而，某些病原体（MRSA）引起的脱落酸（ABA）在某些关节（髋关节、膝关节）中发生邻近骨髓炎的风险尚未得到前瞻性研究，对于毒性较低的病原体（K. kingae ），其风险可能高于预期。

指南小组的集体临床经验支持这一反对常规随访影像的条件性建议，但指南小组认识到，在治疗结束时建议或反对获取普通 X 光片的证据基础非常薄弱。

我们的文献综述也未发现原发性 ABA 标准疗程后感染复发的病例报告，因为这些方案对隐匿性邻近骨髓炎的疗效并不理想。对于临床上未怀疑或影像学未发现的早期骨髓炎，之前推荐的 3 周 ABA 疗程或许能够得到充分治疗。

在极少数情况下，基于对潜在合并症的考虑，或考虑到特定儿童的临床或实验室发现，MRI 成像是合理的。

  研究需求

当初始表现符合原发性 ABA 时，需要开展更多前瞻性对照研究，评估和量化不同病原体和受累关节的邻近骨髓炎风险。还需要更多关于原发性 ABA 长期后遗症的数据，并按病原体和受累关节进行分层。此类研究可能需要多中心合作。

XIV. 对于疑似或确诊为 ABA 的儿童，如果对治疗没有反应，或在完成治疗后复发，哪些干预措施适合优化结果？

  建议：

1. 对于疑似或确诊为 ABA 且原发性治疗失败或早期或晚期复发的儿童：
   • 临床医生应评估抗菌方案的充分性（抗菌谱、剂量、感染部位的抗生素暴露、依从性）以及关节清创和冲洗的充分性，然后再决定是否需要扩大抗菌谱或重新开始使用抗菌药物（ 良好实践声明 ）。
   • 临床医生应评估是否存在邻近骨髓炎，是否需要进行进一步的诊断评估，以及是否需要进行手术干预以达到治疗和/或诊断目的（ 良好实践声明 ）。 评论： 原发性脱落细胞白血病（ABA）的初步诊断可能需要重新考虑。

  证据摘要

在患有 ABA 的儿童中，尤其是原发性 ABA，最终未能获得临床和微生物学治愈的情况罕见[55, 67, 87, 230, 292]。当发生失败时，临床模式包括：1) 对初始治疗无反应（原发性失败）；2) 对初始治疗临床反应良好，但在治疗期间复发（继发性失败）；或 3) 治疗结束后数周至数月感染复发。这方面的治疗尚未得到系统研究，可能是因为其在任何特定中心的发生率都相对较低。

对于确诊或疑似 ABA 的儿童，原发性治疗失败的定义是：在开始推定充分的抗菌治疗（无论是否进行明确的手术/操作干预）后 2 至 4 天，局部（即，覆盖的红斑或水肿、压痛、活动范围受限）和/或全身感染体征（即，持续发热且无下降趋势，或持续出现脓毒症临床体征）未见改善。炎症标志物未见预期改善（例如，血清 CRP 浓度降低），尤其是在临床症状未见改善的情况下，也可能表明原发性治疗失败。继发性治疗失败可能发生在病程早期，在临床症状明显改善数天后，或出院后接受所选的门诊抗菌方案治疗期间。

未被发现的邻近骨髓炎可能是 ABA 在看似成功的治疗疗程后复发的重要危险因素。这种情况已在多个关节和多种微生物病因中得到描述[293-295]。关于治疗失败或复发的其他​​危险因素的数据非常有限。

在89例疑似细菌性病因的培养阴性关节炎患儿中，未合并邻近骨髓炎，其中8例（9%）因临床症状恶化或初始治疗开始后48小时内未见好转而需要更换抗生素治疗方案。2例患儿需要再次进行引流手术。未发现治疗失败的危险因素。出院后未出现复发，6个月随访中未发现残疾[24]。

一项纳入 74 例膝关节 ABA 患儿的系列研究显示，仅接受抗生素和针吸治疗的患儿，在 3 岁以上及血清 CRP 浓度>20 mg/L 的任何年龄段，治疗失败风险均较高[125]。一项纳入 42 例髋关节 ABA 患儿的系列研究显示，接受单针或多针针吸治疗的患儿中，9 例（21%）因病情未见好转而需要后续开放手术。年龄增长，尤其是>10 岁，是单纯关节穿刺术（未联合其他侵入性操作）失败的危险因素[199]。

两种罕见的细菌性病原体 ——布鲁氏菌和疏螺旋体—— 特别容易复发或延迟康复。在 87 例伴有骨关节受累的布鲁氏菌病患儿中，经过 6 周的不同疗程治疗后，12 例（14%）复发。复发有时发生在与初次感染不同的关节[296]。儿童莱姆关节炎的治愈速度可能较慢，少数病例可能需要比非甾体类药物更强效的抗炎治疗[111, 297]。

原发性和继发性骨髓衰竭并非由于未被发现的邻近骨髓炎引起，可能有多种原因，包括：

• 处方抗生素方案的剂量（以及由此产生的抗生素暴露）不足以治疗所治疗的感染
• 处方抗菌治疗方案未得到适当实施（例如，给药错误、不遵医嘱）
• 病原体对目前的抗生素疗法有抗药性
• 治疗期间出现耐药菌
• 受累关节腔未充分引流
• 关节附近有未引流的软组织感染灶（如化脓性肌炎）
• 存在远端/转移性感染灶，需要手术干预
• 存在新的、无关的感染（例如，并发病毒感染或新的细菌性伤口感染）
• 关节炎症的病因是非感染性的（例如反应性、自身免疫性）

对于原发性或继发性治疗失败的儿童，可能需要重新考虑经验性抗生素治疗方案。一旦明确了微生物病因及其抗生素敏感性，就应纠正不适当的抗生素选择或剂量。如果认为治疗方案合适，则可能需要进行额外的影像学检查（例如 MRI），以诊断可能的邻近骨髓炎或继发性感染部位。[37]

如果初步未发现病原体，应强烈建议从受累关节获取更多培养物和组织样本，进行组织病理学和分子病原体检测，尤其是在影像学检查显示关节内持续积液的情况下。建议在临床可行的情况下，在更换抗生素方案之前采集样本进行检测。

对于出院后继发性治疗失败的儿童，无论处方给药途径是口服还是静脉注射，均需评估其依从性。对于接受口服治疗的门诊患者，其他因素也可能影响抗生素的吸收，例如病毒性胃肠炎。这些病例可能也需要重复影像学检查。

持续性菌血症通常由隐匿性继发性感染灶(如化脓性肌炎、骨膜下脓肿)或相关的深静脉血栓形成引起。持续性菌血症可能是感染并发症和转移性播散的结果或导致这些并发症和转移性播散[298]。应考虑评估未控制的感染源(如受累关节、邻近骨骼和软组织、潜在的远端部位)。当菌血症在抗生素治疗过程中持续存在 48-72 小时时(尤其是在临床反应不佳的儿童中)，专家小组建议对感染部位进行 MRI 检查，以发现任何可能适合手术引流的感染灶。检测深静脉血栓形成作为细菌性血栓性静脉炎的风险可能需要专门的影像学检查，并可能影响抗生素方案的选择以及治疗途径和疗程。

在没有邻近骨髓炎的情况下，针对 ABA 进行适当的抗生素和手术治疗后，晚期复发并不常见，且目前尚无证据支持相关建议。应考虑慢性骨髓炎或将潜在风湿性疾病误诊为 ABA 的可能性。类似于上文针对原发性和继发性骨转移失败概述的检查也可能有帮助，包括新发感染或其他非感染性诊断。

建议理由

无论新体征、症状和实验室检查结果何时出现，如果患儿对被认为是最佳的抗菌和手术治疗没有反应，临床医生可能会面临挑战。这种情况可能发生在已检测到明确病原体的病例中。可能导致治疗无效的潜在原因包括药物或手术治疗不充分、存在未检测到的邻近骨髓炎和/或对关节炎细菌性病因的诊断错误。应考虑对患儿进行重新评估，尤其是在推测为脱落细胞白血病 (ABA) 但未发现病原体且未累及骨骼的情况下，而不是经验性地扩大抗菌药物覆盖范围或重新开始使用抗生素，这可能会使患儿面临不必要的额外抗生素暴露风险并错失适当治疗的机会。这种重新评估的益处被认为是巨大且明确的。

  研究需求

需要开展前瞻性研究，评估药物治疗和外科治疗的疗效，并根据病原体（包括毒力因子和抗生素敏感性）、抗生素剂量暴露、受累关节、就诊时感染严重程度以及临床病程中的并发症对预后进行分层，以深入了解各治疗环节的失败率。此类事件罕见，需要多中心合作，并努力实现抗生素治疗的标准化，以及针对“单纯性”和“复杂性”ABA 的外科治疗方法的标准化。针对非感染性关节炎（例如幼年特发性关节炎 (JIA)）病因的更佳诊断方法，或许可以做出其他诊断，而无需额外的影像学检查或外科手术。

XV. 患有原发性 ABA 的儿童需要多长时间的随访检查来处理因感染引起的后遗症（例如关节挛缩、潜在的生长停滞）？

  推荐：

对于原发性 ABA 患儿，我们建议由擅长肌肉骨骼感染管理的医生进行密切随访，直至完成抗生素治疗并恢复受感染关节的功能（有条件推荐， 证据质量极低 ）。 注释： 对于治疗迅速起效的原发性 ABA，常规无需在治疗开始后 2-3 周以上进行随访。对于伴有邻近骨髓炎的 ABA 患儿，请参阅 2021 年 PIDS/IDSA《儿科急性血源性骨髓炎诊断与治疗指南》[37]。

  证据摘要

原发性应用行为障碍 (ABA) 儿童应在治疗期间接受经验丰富的治疗专家的随访。虽然首选直接咨询儿科感染性疾病专家和/或儿科骨科专家进行随访，但如果由于后勤和实际原因无法直接咨询，建议与此类专家或其他具有关节感染管理经验的专家进行间接咨询（包括通过电话咨询）。

多项研究提供了长期结果数据，可部分指导儿科 ABA 术后的随访需求。大多数 ABA 患儿预后良好。部分患儿功能和/或放射学结果不佳，但严重程度罕见[229, 230, 299]。可能出现的严重并发症包括关节挛缩和功能障碍，以及骨骼生长停滞。在患有邻近骨髓炎的儿童中，ABA 术后并发症的总体发生率约为 10%[300, 301] [67, 87, 230, 292]。这可能是由于邻近骨骺骨髓炎感染蔓延至关节，造成更广泛的组织损伤，或由于感染从最初的干骺端部位侵蚀骨骺进入关节。

原发性 ABA 患儿的长期后遗症并不常见。最近的一项研究显示，在 134 例原发性 ABA 患儿中，仅 1 例（0.7%）在治疗结束后中位随访 36 天时出现异常[87]。该患儿因 MSSA 引起的髋关节感染而遭受骨骺损伤，两年后股骨干骺端与股骨干骺端分离。一项回顾性队列研究记录了治疗结束时的各种结果，结果发现，在 109 例原发性 ABA 患儿中，103 例（95%）在治疗结束时（中位随访 25 天）恢复了完全关节活动范围（FROM），93 例（85%）没有疼痛[67]。另一项回顾性研究评估了 52 名原发性 ABA 儿童（32 名髋部 ABA 儿童和 19 名膝部 ABA 儿童，平均随访时间分别为 8.5 年和 7.7 年）的长期随访结果，结果显示没有儿童出现严重的后遗症，但 10 名（31%）髋部感染儿童和 9 名（47%）膝部感染儿童的后遗症为轻度至中度[299]。

在患有 ABA 并发邻近骨髓炎的儿童中，105 名儿童中 40 名（38%）出现长期后遗症，随访时间中位数为 139 天[87]。

原发性 ABA 患儿，如果在 10-14 天的无并发症 ABA 急性治疗结束时，进行了仔细的体格检查，并记录了病情显著改善（即疼痛消失、肿胀减轻、活动范围和功能显著改善，以及炎症实验室标志物减少，如果已检测出），则儿童期出现后遗症的风险可能非常低。基于有限的文献和临床经验，无需进行更长时间的随访，因为持续随访（包括门诊就诊、实验室检查和 X 光检查）所涉及的精力、成本和风险似乎超过了检测这类儿童长期后遗症的潜在益处。

在某些 ABA 亚组中，并发症更容易发生，通常临床存在并在抗生素治疗结束时被识别。这些亚组包括出生后头几个月的早产儿[302]和不满 6 个月的婴儿[303]，以及髋部或肩部 ABA 的婴儿，以及诊断或确定性手术治疗延迟超过治疗 4 天的婴儿[69, 139, 304-306]，或抗生素治疗或滑液消毒延迟。在某些系列研究中，耐药菌（如 CA-MRSA）引起的感染与股骨生长停滞风险增加有关。目前尚不清楚这一发现是否主要与接受有效抗生素治疗的延迟或髋关节中存在毒性更强的微生物（如金黄色葡萄球菌 ）有关[307]。早在金黄色葡萄球菌在过去二十年中全球蔓延之前，人们就已认识到由于髋部 ABA 导致的股骨头缺血性坏死。

急性治疗结束时，如果儿童关节功能有任何限制（例如关节活动范围减少），应由骨科专家密切随访，以发现并发症或是否需要持续治疗。生长停滞通常可在初次感染后数月内发现；初级保健医生和骨科专家可作为持续常规儿童保健的一部分监测生长停滞。目前尚无数据描述如何预防生长停滞，但如有需要，可以进行骨科手术来治疗生长停滞。

建议理由

此项有条件建议基于极低确定性证据，高度重视患者的价值观和偏好、可行性、可接受性、公平性和成本，建议对于疑似或确诊原发性 ABA 且在急性期治疗结束时病情基本康复的儿童，无需常规进行骨科或传染病随访。对于上述关节或骨骼生长或功能长期并发症风险较高的儿童，建议进行骨科专科医生持续随访，高度重视及早发现并发症，以便及早干预。

  研究需求

未来的研究需要包括全面的对照前瞻性研究，以确定哪些临床和实验室参数将有助于识别有发生 ABA 长期后遗症风险的儿童，并按关节和致病病原体分层。

  补充数据

补充材料（例如表格和图表）可在 《儿科传染病学会杂志》 上查阅在线的。

  笔记

致谢： 专家组感谢 Sheldon Kaplan 博士、Paul Krogstad 博士和 Nicole Le Sa​​ux 博士对早期版本的审阅。专家组还要感谢 Theoklis Zaoutis 博士和 David Feldman 博士对本指南的贡献。专家组感谢 Genet Demisashi 博士和 Hannah Rehm 博士在整个指南制定过​​程中给予的持续支持。专家组还感谢图书管理员 Elena Guadagno 在指南制定过​​程中提供的持续文献支持。

资金支持： 这项工作得到了美国传染病学会和儿科传染病学会的支持。

潜在利益冲突： 为确保完全透明，IDSA 要求全面披露所有关系，无论是否与指南主题相关。对此类关系是否为潜在利益冲突的评估由审查流程决定，该流程包括标准与实践指南委员会 (SPGC) 主席、董事会与 SPGC 的联络人以及（如有必要）利益冲突 (COI) 伦理委员会的评估。对可能存在 COI 的披露关系的评估基于财务关系（即金额）的相对权重和关系的相关性（即独立观察员合理地将关联解释为与所考虑主题或建议相关的程度）。本指南的读者在审查披露列表时应注意这一点。CHA 担任急诊医学和 Halozyme 的顾问/咨询师；获得 Merk and Co、AstraZeneca 和 Theravance Biopharma 的研究资助；担任 Halozyme 和 Sanofi 的演讲机构；持有急诊医学的所有者权益；并获得百特国际（Baxter International）的研究经费。SRA 曾担任 Cubist Pharmaceuticals 的顾问/咨询师；获得辉瑞、Enanta、Moderna、Regeneron 和 Contrafect、美国疾病控制与预防中心、Cubist Pharmaceuticals、辉瑞和城市儿童研究所的研究经费。AA 获得安斯泰来制药、Melina Therapeutics、默克公司、Nabriva Therapeutics、辉瑞和 Rempex Pharmaceuticals Inc. 的研究经费；获得 Lon V 的组织福利。 史密斯基金会；并担任安斯泰来制药和阿斯利康的顾问/咨询师。JSB 雇主获得默克公司的科研经费；获得拜耳、Cerexa Inc.、Cubist Pharmaceuticals、阿斯利康、辉瑞、艾尔建和 Trius 的科研经费；获得美国国立卫生研究院 (NIH) 的科研经费；获得阿斯利康、Cerexa Inc.、Cubist Pharmaceuticals 和 Trius 的组织福利；并担任 HHS 国家生物防御科学委员会成员。MACM 曾担任 Karius, Inc. 和 Avalere Health 的顾问/咨询师；获得 BioCryst Pharmaceuticals、桑福德健康研究基金会、NIAID、辉瑞、Moderna 和 ContraFect Corporation 的科研经费。 AC 曾担任 Cerexa, Inc.、默克公司、Cochran and Heidman 律师事务所、葛兰素史克、Insmed、Lamson、Dugan 和 Murray 律师事务所、Moderna Therapeutics、Seqirus, Inc.、诺华和赛诺菲巴斯德的顾问/咨询师；曾担任阿斯利康、默克公司、葛兰素史克、诺华、Sobi, Inc. 和 Medimmune 的推广顾问；曾为 Cochran and Heidman 律师事务所提供专家证词；获得葛兰素史克、赛诺菲巴斯德、默克公司、诺华、辉瑞和霍夫曼和罗氏公司的科研资助；并获得 InterHealth Nutraceuticals, Inc. 的组织福利。LAC 获得德克萨斯苏格兰礼仪医院的科研资助。CBC 担任安斯泰来制药、Karius Diagnostics、Altimmune、Nabriva、Horizo​​n Therapeutics 和 Premier Inc 的顾问/咨询师；曾担任 Cerexa Inc.、Cubist Pharmaceuticals、葛兰素史克和诺华的顾问/咨询师；从 UpToDate 获得酬金；并且从疾病控制和预防中心、默克公司、美国国立卫生研究院、Cerexa Inc.、葛兰素史克和辉瑞获得或曾经获得研究资金。SCE 获得辉瑞和罗氏的研究资金。SLF 从 Shionogi 获得其他报酬；获得美国国立卫生研究院 (NIH) 的研究资金；并获得 Cerexa Inc. 和罗氏的研究资金。 CH 获得葛兰素史克、辉瑞和默克公司的资助，也获得安斯泰来制药、葛兰素史克、强生和默克公司的资助。MPK 获得美国国立卫生研究院的资助；担任儿科传染病学会董事会成员和儿科抗菌药物管理委员会成员；获得美国儿科学术协会、医疗保健研究与质量局和美国国立卫生研究院的资助。VL 曾获得魁北克研究基金会 (FRQ-S) 的资助。LJM 获得国家环境教育基金会的资助。JR 担任 Westat 的顾问/咨询师；获得或曾获得加拿大卫生研究院的资助；获得辉瑞公司的报酬；获得艾伯塔创新公司和抗病毒合作研究组的研究资助。SSS 从 McGraw-Hill Medical Lippincott Williams and Wilkins 和 Elsevier Publishing 获得报酬；从医疗保健研究和质量机构、国家心肺血液研究所和儿童医院协会（前身为美国儿童健康公司）获得或曾经获得过研究资金；并从国家过敏和传染病研究所、患者中心结果研究所和罗伯特伍德约翰逊基金会获得研究资金。CRW 从 Up To Date, Inc. 获得酬金；担任 Cerexa, Inc.、惠氏和辉瑞的顾问/咨询师；从辉瑞和惠氏获得研究资金；担任美国儿科学会 (AAP) 指南制定委员会成员；曾是 AAP Grand Rounds 编辑委员会成员；曾任 AAP 流行病学、公共卫生和证据部门主席；曾任 AAP 政策制定流程改进工作组成员；并曾担任儿科传染病学会（PIDS）期刊（JPIDS）的董事会成员和财务主管，以及该期刊编辑委员会副主编。其他信息均未披露。所有作者均已提交 ICMJE 潜在利益冲突表格。编辑认为与稿件内容相关的利益冲突已披露。

  参考

欲了解完整参考文献列表，请访问 《儿科传染病学会杂志》 在线的。