Neuraminidase
| 外泌α-唾液酸酶 | |||
|---|---|---|---|
| 标识符 | |||
| EC 编号 | 3.2.1.18 | ||
| CAS 号 | 9001-67-6 | ||
| 数据库 | |||
| IntEnz 公司 | IntEnz 视图 | ||
| 布伦达 | BRENDA 条目 | ||
| ExPASy | NiceZyme 视图 | ||
| 凯格 | KEGG 条目 | ||
| MetaCyc | 代谢途径 | ||
| 普里阿摩斯 | 轮廓 | ||
| PDB 结构 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| 基因本体论 | AmiGO / QuickGO | ||
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外α-唾液酸酶（EC 3.2.1.18，唾液酸酶，神经氨酸酶;系统名称乙酰神经氨酸水解酶）是一种糖苷水解酶，可裂解神经氨酸的糖苷键：
- 水解寡糖、糖蛋白、糖脂、科罗米酸和合成底物中末端唾液酸残基的 α-（2→3）-、α-（2→6）-、α-（2→8）-糖苷键
神经氨酸酶是一个大家族，存在于一系列生物体中。最著名的神经氨酸酶是病毒神经氨酸酶，这是一种预防流感感染传播的药物靶点。病毒神经氨酸酶是第一个被鉴定的神经氨酸酶。它于 1957 年由墨尔本的 Walter and Eliza Hall 研究所的 Alfred Gottschalk 发现。[1]病毒神经氨酸酶经常用作在流感病毒表面发现的抗原决定簇。流感神经氨酸酶的某些变体比其他变体赋予病毒更多的毒力。其他同系物存在于哺乳动物细胞中，它们具有一系列功能。在人类基因组中至少描述了四种哺乳动物唾液酸酶同源物（参见 NEU1、NEU2、NEU3、NEU4）。唾液酸酶可能是微生物感染的致病因素。[2]
反应
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有两大类神经氨酸酶可以裂解 exo 或 endo 多唾液酸：
- 末端唾液酸残基的 α-（2→3）-，α-（2→6）-，α-（2→8）-糖苷键的外显水解[3][4]
- 寡酸或聚（唾液酸）中 （2→8）-α-唾液酸键的内切水解[4]（参见 EC 3.2.1.129 内α-唾液酸酶。
功能
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唾液酶，也称为神经氨酸酶，催化新形成的病毒粒子和宿主细胞受体的末端唾液酸残基的水解。[5]唾液酸酶活性包括帮助病毒颗粒通过呼吸道粘液的移动以及从感染细胞中洗脱病毒粒子后代。[6][7]
亚型
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Swiss-Prot 列出了截至 2006 年 10 月 18 日来自不同物种的 137 种神经氨酸酶。[8]流感神经氨酸酶的 9 种亚型已知;许多只发生在各种鸭和鸡中。N1 和 N2 亚型与人类流行呈正相关，在许多孤立的死亡病例中发现了 N3 或 N7 亚型的菌株。[来源请求]
CAZy 定义了总共 85 个糖基水解酶家族，其中 GH34（病毒）、GH33（细胞生物）、GH58（病毒和细菌）、GH83（病毒）是含有这种酶的主要家族。GH58 是唯一的内效家族。[9]
以下是神经氨酸酶的主要类别列表：[来源请求]
结构
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流感神经氨酸酶是流感病毒表面的蘑菇状突起。它的头部由四个共面且大致呈球形的亚基组成，还有一个嵌入病毒膜内部的疏水区域。它由一条多肽链组成，该链的方向与血凝素抗原的方向相反。多肽的组成是由六个保守的极性氨基酸组成的单链，然后是亲水性可变氨基酸。β-Sheets 作为蛋白质构象的二级水平占主导地位。[来源请求]
反式唾液酸酶的结构包括一个催化 β 螺旋桨结构域、一个 N 末端凝集素样结构域和一个插入催化结构域的不规则 β 链结构域。[10]
最近出现的对奥司他韦和扎那米韦耐药的甲型流感 （H1N1） H274Y 强调了合适的表达系统的需求，以通过两个单独的人工四聚化结构域获得大量高纯度和稳定的重组神经氨酸酶，这些结构域有助于从酵母和海洋葡萄球菌中形成催化活性神经氨酸酶同型四聚体，允许分泌 FLAG 标记的蛋白质并进一步纯化。[11]
机制
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Taylor 等人研究了流感病毒唾液酸酶的酶促机制，如图 1 所示。酶催化过程有四个步骤。第一步涉及当唾液酸苷与唾液酸酶结合时，α-唾液腺苷从 2C5 椅子构象（溶液中能量最低的形式）扭曲为伪舟构象。第二步导致氧碳阳离子，即唾液酸阳离子。第三步是形成 Neu5Ac，最初作为 α-anomer，然后诱变并释放为热力学稳定性更高的 β-Neu5Ac。[12]
抑制剂
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神经氨酸酶抑制剂可用于对抗流感感染：扎那米韦，通过吸入给药;奥司他韦，口服;帕拉米韦肠外给药，即通过静脉内或肌肉注射;以及正在进行 III 期临床试验的拉尼米韦。[来源请求]
流感病毒颗粒表面有两种主要蛋白质。一种是具有三个相对较浅的唾液酸结合位点的凝集素血凝素蛋白，另一种是活性位点位于口袋中的唾液酸酶。由于低分子量抑制剂可以在其中产生多种有利的相互作用和在唾液苷水解中设计过渡态类似物的可接近方法，因此唾液酸酶成为比血凝素更具吸引力的抗流感药物靶标。[13]在获得几种流感病毒唾液酸酶的 X 射线晶体结构后，应用基于结构的抑制剂设计来发现该酶的有效抑制剂。[14]
不饱和唾液酸（N-乙酰神经氨酸 [Neu5ac]）衍生物 2-脱氧-2,3-二脱氢-D-N-乙酰神经氨酸 （Neu5Ac2en） 是一种唾液酸阳离子过渡态（图 2）类似物，被认为是最有效的抑制剂核心模板。结构修饰的 Neu5Ac2en 衍生物可能提供更有效的抑制剂。[15]
已经合成了许多基于 Neu5Ac2en 的化合物，并测试了其流感病毒唾液酸酶抑制潜力。例如：4-取代的 Neu5Ac2en 衍生物（图 3）、4-氨基-Neu5Ac2en（化合物 1）对流感病毒唾液酸酶的抑制作用比 Neu5Ac2en5 高两个数量级和 4-胍基-Neu5Ac2en（化合物 2），称为扎那米韦，现在作为药物治疗流感病毒上市，由 von Itzstein 及其同事设计。[16]Megesh 及其同事报道了一系列酰胺连接的 C9 修饰的 Neu5Ac2en 作为 NEU1 抑制剂。[17]
参见
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参考资料
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- ^ “WEHI 历史：1957 年神经氨酸酶的发现 – 关键流感分子”。WEHI 的。检索 2023-11-08.
- ^ Rothe B、Rothe B、Roggentin P、Schauer R（1991 年 4 月）。“来自败血梭菌的唾液酸酶基因：克隆、测序、在大肠杆菌中的表达以及在唾液酸酶和其他蛋白质中鉴定保守序列”。分子与一般遗传学。226 （1-2）：190-7。doi：10.1007/BF00273603.PMID 2034213。S2CID 21308462。
- ^ 绍尔 R （1982）。“唾液酸的化学、代谢和生物学功能”。碳水化合物化学和生物化学进展第 40 卷。第 40 卷。第 131-234 页。doi：10.1016/S0065-2318（08）60109-2.国际标准书号 978-0-12-007240-8。PMID 6762816。
- ^ Jump up to:一个 b Cabezas JA（1991 年 8 月）。“关于唾液酸酶和内唾液酸酶的官方命名法 （IUB） 类型参考的一些问题和建议”。生化杂志。278 （ Pt 1） （Pt 1）：311-2。doi：10.1042/bj2780311.PMC 1151486。PMID 1883340。
- ^ 冯·伊茨斯坦 M（2007 年 12 月）。“对抗流感：唾液酸酶抑制剂的发现和开发”。自然评论。药物发现。6 （12）：967-74。doi：10.1038/nrd2400.PMID 18049471。S2CID 36867756。
- ^ Palese P、Tobita K、Ueda M、Compans RW（1974 年 10 月）。“神经氨酸酶缺陷的温度敏感流感病毒突变体的表征”。病毒学。61（2）：397-410。doi：10.1016/0042-6822（74）90276-1.PMID 4472498。
- ^ Liu C、Eichelberger MC、Compans RW、Air GM（1995 年 2 月）。“甲型流感病毒神经氨酸酶在病毒进入、复制、组装或出芽中不起作用”。病毒学杂志。69 （2）：1099-106。doi：10.1128/JVI.69.2.1099-1106.1995.PMC 188682。PMID 7815489。
- ^ 在 UniProt 知识库（Swiss-Prot 和 TrEMBL）中搜索：神经氨酸酶[永久死链接]
- ^ “CAZy 搜索：活性：神经氨酸酶”。www.cazy.org。检索于 2019 年 4 月 28 日。
- ^ 罗 Y、李 SC、周 MY、李 YT、罗 M（1998 年 4 月）。“具有 NeuAc α2–>3Gal 特异性的分子内反式唾液酸酶的晶体结构”。结构。6 （4）：521-30。doi：10.1016/S0969-2126（98）：00053-7.PMID 9562562。
- ^ Schmidt PM、Attwood RM、Mohr PG、Barrett SA、McKimm-Breschkin JL（2011 年 2 月）。“用于表达和纯化可溶性和稳定流感神经氨酸酶的通用系统”。PLOS ONE.6（2）：e16284。参考文献编号：2011PLoSO…616284S. doi：10.1371/journal.pone.0016284.PMC 3034727。PMID 21326879。
- ^ 泰勒 NR，冯·伊茨斯坦 M（1994 年 3 月）。“流感病毒配体与唾液酸酶结合的分子建模研究及催化机制”。药物化学杂志。37 （5）：616-24。doi：10.1021/jm00031a011.PMID 8126701。
- ^ Drickamer K，泰勒 MP （2006）。糖生物学导论。牛津 [牛津郡]：牛津大学出版社，第 177-178 页。国际标准书号 0-19-928278-1。
- ^ Dyason JC，Itzstein Mv （2001 年）。“抗流感病毒药物设计：唾液酸酶抑制剂”。澳大利亚化学杂志。54 （11）：663–670。doi：10.1071/CH01173.
- ^ Fgedi P（2006 年）。糖的有机化学。华盛顿特区：泰勒和弗朗西斯。第 822-823 页。国际标准书号 0-8247-5355-0。
- ^ von Itzstein M、Wu WY、Jin B（1994 年 6 月）。“2,3-二脱氢-2,4-二脱氧-4-胍基-N-乙酰神经氨酸的合成：一种有效的流感病毒唾液酸酶抑制剂”。碳水化合物研究。259（2）：301-5。doi：10.1016/0008-6215（94）84065-2.PMID 8050102。
- ^ Magesh S、Moriya S、Suzuki T、Miyagi T、Ishida H、Kiso M（2008 年 1 月）。“人唾液酸酶抑制剂的设计、合成和生物学评价。第 1 部分：溶酶体唾液酸酶 （NEU1） 的选择性抑制剂”。生物有机与药物化学快报。18 （2）：532-7。doi：10.1016/j.bmcl.2007.11.084.PMID 18068975。
外部链接
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