调查孕期接种破伤风、白喉、无细胞百日咳疫苗与先天性异常风险的关系

要点总结

介绍

先天性异常，也称为出生缺陷，是指在产前发育的结构或功能异常，可导致婴幼儿死亡、慢性疾病和残疾[ 1 ]。全球每年约有 30 万新生儿因先天性异常在出生后 28 天内死亡[ 1 ]。在美国，先天性异常占所有婴儿（1 岁以下儿童）死亡的 20%[ 2 ]。先天性异常包括小头畸形、唇腭裂、先天性心脏病和唐氏综合征等严重先天性异常；神经管缺陷被认为是最常见、最严重的出生缺陷之一[ 3 ]。此外，还有一些轻微的先天性异常，例如指甲缺失、手指重叠和面部不对称[ 3 ]。

胎儿发育关键时期胚胎发生过程中的错误会导致结构异常[ 4 ]。虽然妊娠早期（孕 1-13 周）是风险最高的时​​期，但妊娠期间的关键暴露期可能因异常类型和器官系统而异[ 4 ]。胚胎发育也存在个体差异，有研究表明胚胎发育速度可能不同，而且某些妊娠的孕周测定可能存在误差[ 5 ]。布莱顿合作组织先天性异常工作组建议，评估孕妇疫苗接种安全性的相关暴露期应为受孕前 30 天至孕 20 周[ 4 ]。这可以涵盖更宽广的致畸剂作用窗口，并考虑到受孕日期和孕周测定中可能存在的误差，同时重点关注先天性异常最可能发生的时期[ 4 ]。

孕妇接种破伤风、白喉、无细胞百日咳（Tdap）疫苗已被证实是降低百日咳发病率的有效策略[ 6 ]。百日咳是一种高度传染性的呼吸道疾病，对尚未完成疫苗接种的婴幼儿危害最大。自 2012 年以来，免疫实践咨询委员会（ACIP）一直建议美国所有孕妇接种 Tdap 疫苗（Adacel [赛诺菲巴斯德] 和 Boostrix [葛兰素史克]），无论其之前是否接种过 Tdap 疫苗[ 7 , 8 ]。为了优化抗百日咳抗体经胎盘传递给胎儿，并帮助保护新生儿在接受基础儿童疫苗接种前免受感染，建议在妊娠 27 至 36 周之间接种 Tdap 疫苗，尽管 Tdap 疫苗也可在妊娠期间的任何时间接种[ 8 ]。

在美国，关于妊娠期接种 Boostrix 疫苗安全性的观察性研究有限。我们之前的研究发现，妊娠 27 周及之后接种 Boostrix 疫苗并未增加母婴不良结局的风险[ 9 ]。尽管妊娠晚期对胎儿发育干扰的敏感性低于妊娠早期，但妊娠晚期接触某些致畸剂仍可能影响器官发生，导致先天性异常，包括功能缺陷和轻微畸形[ 10 ]。

作为药物警戒活动的一部分，为了研究博思特瑞（Boostrix）在妊娠期间的安全性，先天性异常被预先设定为探索性次要安全性终点，纳入研究方案，并与监管机构进行了讨论。在本出版物中，我们展示了真实世界数据，这些数据涉及妊娠 27 周及以后接受博思特瑞治疗的妇女所生婴儿在出生至 6 个月龄期间发生的先天性异常风险。

方法

结果

研究人群及其特征已在其他文献中详细描述[ 9 ]。简而言之，暴露组由 16,606 名在妊娠 27 周或之后接种了 Tdap 疫苗的孕妇组成，并与 16,606 名未暴露的历史队列进行匹配。暴露组和未暴露组分别有 16,350 名和 16,088 名活产婴儿。在整个队列中，妊娠开始时的中位年龄为 30.0 岁，其中 58.35%为西班牙裔，17.91%为白人，12.91%为亚裔，7.67%为黑人，3.16%为其他种族。在暴露组中，6.86% 的活产婴儿在妊娠 37 周前出生，而在未暴露组中，9.42% 的活产婴儿在妊娠 37 周前出生。

在暴露组和非暴露组中，分别有 21.91%和 16.34%的婴儿患有一种先天性异常，3.43%和 2.09%的婴儿患有两种先天性异常，总体而言，患有三种或三种以上先天性异常的婴儿不足 1%（表 1 ）。暴露组和非暴露组中大多数婴儿均未检测到先天性异常，分别为 74.02%和 81.22%。两组中眼部先天性异常的发生率最高，暴露组为每千人 69.85 例（95% CI 66.05–73.87），非暴露组为每千人 60.48 例（56.91–64.28）。第二高的发病率是上消化道先天性异常，暴露人群的发病率为每千人 67.83 例（64.08–71.79），而未暴露人群的发病率为每千人 37.85 例（35.02–40.92）。

与未暴露组相比，有八个先天性身体系统的 aRR 值在统计学上显著升高，点估计值范围为 1.17 至 2.02：眼睛（aRR 1.17，95% CI 1.06–1.29）；耳朵、面部或颈部（2.02，1.59–2.55）；呼吸系统（1.34，1.07–1.68）；上消化道（1.75，1.57–1.95）；生殖器官（1.19，1.01–1.42）；肾脏（1.40；1.04–1.88）；肌肉骨骼（1.50；1.21–1.86）；以及皮肤（1.98，1.76–2.23）（表 1 ）。其他六个先天性异常身体系统的 aRR 值均未显著升高。

对于八个 aRR 升高的身体系统，补充材料 2 中描述了相应的 ICD-9 和 ICD-10 诊断代码。眼部方面，暴露组最常见的诊断是先天性泪道狭窄（即泪液过多）（93.35%），非暴露组最常见的诊断是特定先天性泪道异常（即泪道阻塞）（92.39%）。耳、面、颈部方面，暴露组最常见的诊断是副耳（29.32%），非暴露组最常见的诊断也是副耳（41.98%）。呼吸系统方面，暴露组最常见的诊断是先天性喉软化症（即呼吸音异常）（87.11%），非暴露组最常见的诊断是喉、气管和支气管的其他异常（87.95%）。在上消化道系统中，暴露组最常见的诊断是舌系带过短（即舌系带短小），占比 95.85%；未暴露组最常见的诊断是舌系带过短，占比 92.45%。在生殖系统方面，暴露组最常见的诊断是单侧未特指的隐睾（占比 22.54%）；未暴露组最常见的诊断是隐睾，占比 34.68%。在肾脏系统中，暴露组最常见的诊断是先天性肾积水（即肾脏内尿液积聚），占比 85.16%；未暴露组最常见的诊断是肾盂和输尿管的其他梗阻性畸形，占比 70.53%。在肌肉骨骼系统中，暴露组最常见的诊断是巨头畸形，占比 18.05%；未暴露组最常见的诊断是颅骨和面骨畸形，占比 14.04%。对于皮肤而言，暴露组中最常见的诊断是其他特定先天性皮肤畸形（例如蒙古斑）（42.26%），而未暴露组中最常见的诊断是先天性皮肤色素异常（45.70%）。

本研究中，暴露组与未暴露组相比观察到的风险增加与根据长期趋势（不考虑产前百白破疫苗接种）估计的先天性肾脏系统（37.0%，95% CI 24.7–50.6）、肌肉骨骼系统（63.4%，57.7–69.2）和皮肤（101%，91.4–111）先天性异常的总百分比变化预期范围一致，且在预期范围内（表 2 ）。对于其余五个先天性异常系统（眼；耳、面或颈部；呼吸系统；上消化道；以及生殖器官），根据长期趋势估计的总百分比变化通常低于风险增加的幅度；然而，随着时间的推移，诊断发生率的增加模式似乎与观察到的 aRR 增加相一致。补充材料 3 显示了先天性异常的长期趋势。从历史比较期到 Tdap 暴露研究期，某些先天性异常的背景发生率出现了一些长期增长。

讨论

本研究在一个大型、多样化的综合医疗机构队列中，提供了关于孕期接种百白破疫苗（Tdap）对多种先天性异常安全性的信息。以往，尽管目前推荐在孕期接种的疫苗种类越来越多[ 14 , 15 ]，但孕妇通常被排除在疫苗上市前的安全性研究之外。即使在疫苗上市后，孕妇也可能因为担心对胎儿的安全性以及对婴儿的长期风险而犹豫是否接种[ 16 , 17 ]。因此，在妊娠的各个阶段评估疫苗安全性至关重要，以便提供有关风险和获益的相关信息。本研究表明，总体而言，虽然与历史对照期相比，在百白破疫苗接种研究期间观察到某些先天性异常的发生率有所增加，但随着时间的推移，这些诊断的背景发生率也呈现出类似的长期增长趋势。

先天性异常可分为严重异常和轻微异常。严重异常会导致婴儿大量死亡、发病和残疾，并可能对婴儿的预期寿命、健康状况以及功能、解剖、心理和社会福祉产生显著的不良影响[ 4 , 18 ]。异常临床表现的严重程度差异会对患者及其家庭造成情感、经济和医疗方面的影响[ 19 ]。严重异常可表现为外部异常（例如，神经管缺陷、小头畸形、唇腭裂）、内部异常（例如，先天性心脏缺陷、肾脏发育不全/发育不良）或染色体异常（唐氏综合征）[ 18 ]。相比之下，轻微先天性异常程度较轻，不会显著影响婴儿的健康，可能仅表现为轻微的社会或外观问题；例如，指甲缺失、面部不对称、手指重叠或脐疝[ 18 ]。虽然之前的研究往往只关注 Tdap 疫苗接种与重大先天性异常的风险，但本研究根据布莱顿合作组织的建议 [ 20 ] 对所有先天性异常（无论大小）进行了调查。

本研究发现先天性异常的发生率高于文献中通常报道的水平。一项研究整合了美国 39 个基于人群的出生缺陷监测项目的数据，计算了合并患病率估计值，结果显示，经调整后的全国患病率为每 10,000 活产婴儿中，先天性马蹄内翻足为 16.9 例，12 种先天性心脏缺陷为 19.9 例[ 21 ]。在本研究中，暴露队列中，肌肉骨骼系统和心血管系统的先天性异常发生率分别为每 10,000 人 163 例和 244 例。本研究中观察到的较高发生率可能部分是由于纳入了轻微先天性异常以及严重先天性异常。此外，由于方法上的差异，本研究中的先天性异常发生率可能无法与文献中的发生率直接比较。研究在主动或被动监测的使用、纳入的先天性异常类型、随访时间、病例确认完成情况、地理区域和研究周期等方面存在差异[21-24 ] 。

多个身体系统的异常风险比（aRR）升高；在这些系统中，最常见的先天性异常往往较轻微。例如，我们发现耳、面或颈部先天性异常的 aRR 最高，为 2.02。在该身体系统中，暴露组和非暴露组中最常见的诊断是副耳（例如，耳前皮赘），这是一种良性畸形。其他在 aRR 升高的身体系统中观察到的良性诊断包括泪管阻塞、舌系带过短和皮肤色素异常。我们还观察到生殖器官的 aRR 升高，其中隐睾是暴露组和非暴露组中最常见的诊断。其他研究，例如 Kerr 等人利用斯隆流行病学中心出生缺陷研究的数据进行的研究发现，在妊娠中期或晚期接种 Tdap 疫苗，没有证据表明 15 种出生缺陷（包括轻微缺陷，如隐睾）的风险显著增加[ 25 ]。然而，该研究评估的是单个结局的相对风险比（aRR），而不是像本研究一样评估整个身体系统的相对风险比。

相反，我们并未观察到神经系统或心血管系统（通常与重大结构性出生缺陷相关的身体系统）的 aRR 值出现统计学意义上的显著升高。同样，DeSilva 等人的一项研究发现，在妊娠晚期接种 Tdap 疫苗并未增加小头畸形（一种神经系统疾病）以及各种重大结构性出生缺陷（如脊柱裂和严重先天性心脏病）的风险[ 26 ]。Hall 等人研究了妊娠 0-13 周期间接种或未接种 Tdap 疫苗的美国军人孕妇[ 27 ]。结果显示，孕妇在妊娠早期接种 Tdap 疫苗与任何重大结构性出生缺陷（包括心血管出生缺陷）均无关联。其他研究，例如前文提到的 Kerr 等人的研究，也未发现妊娠期接种 Tdap 疫苗与重大（例如，马蹄内翻足）出生缺陷存在明显风险的证据[ 25 ]。另一方面，Mai 等人的另一项研究……研究发现，腹裂（肚脐旁腹壁上的孔洞，属于肌肉骨骼系统的一部分）的患病率随时间推移而增加[ 21 ]。本研究发现，肌肉骨骼系统先天性异常的调整相对风险（aRR）升高。然而，该 aRR 与根据长期趋势估计的总百分比变化一致。此外，Sancovski 等人评估了巴西 1203 名接种过 Boostrix 疫苗的孕妇和 1259 名未接种疫苗的孕妇接种该疫苗的安全性，结果发现先天性异常的风险并未增加[ 28 ]；然而，该研究的统计效力严重不足，且发病率比估计值的置信区间较宽。 其他几项研究仍然发现 ，母亲接种 Tdap 疫苗不会增加婴儿先天性异常或出生缺陷的风险[29-31 ] 。

本研究具有多项优势。研究对象为预付费健康计划（KPSC）的成员，从而降低了接种疫苗组和未接种疫苗组之间医疗服务获取差异的可能性。研究还纳入了历史未接种疫苗组，以减少适应症混杂因素的影响，因为该时期疫苗接种率低于接种疫苗组时期。此外，本研究基于电子健康记录（EHR），而非依赖理赔数据，这使得研究人员能够详细审查先天性异常的医疗记录。最后，我们还评估了先天性异常诊断的长期趋势，以便更好地了解背景发病率并有助于解释研究结果。

本研究也存在一些局限性。虽然布莱顿合作组织建议在孕早期（-30 天）至孕 20 周期间评估可能与孕妇接种疫苗相关的先天性异常，但在美国，Tdap 疫苗的推荐接种时间为孕 27 周或之后，此时孕妇接种疫苗与重大出生缺陷之间关联的生物学可能性较低。然而，在器官形成期的妊娠后期，孕妇接触疫苗仍可能导致先天性异常。其他研究也评估了在类似妊娠暴露期内孕妇接种 Tdap 疫苗后发生重大出生缺陷的风险[ 4 , 25 , 26 ]。此外，使用历史对照组可能会引入长期混杂因素。但是，考虑到该历史时期 Tdap 疫苗的接种率较低，历史上未接种疫苗的队列可能更能代表未接种疫苗的孕妇群体。在替代的 Tdap 暴露研究期间，产前 Tdap 疫苗接种率超过 80%，而未接种疫苗的同期对照组样本量小且具有选择性，无法广泛代表未接种疫苗的孕妇群体。为避免适应症混淆，我们采用了 Tdap 疫苗接种率缓慢增长时期的历史对照组。此外，暴露组和未暴露组所识别事件的背景发生率可能存在差异；这些差异可能源于医疗水平的提高，以及诊断标准、就医行为和编码系统（ICD-9 到 ICD-10 的过渡）的变化。我们进行了趋势分析以考察背景发生率。 此外，在每个身体系统中，我们使用 ICD 编码来识别暴露组和非暴露组中最常见的诊断；这些诊断往往是轻微的先天性异常。随着时间的推移，先天性异常的编码和报告可能持续改进[ 21 , 32 ]，从而提高了轻微疾病的检出率和诊断率；而严重先天性异常的检出率可能并未受到这些变化的显著影响，因为它们的诊断可能已经更加完善。为了进一步减少偏倚，我们在多变量分析中控制了几个潜在的混杂因素。最后，研究人群由预付费综合医疗保健系统的成员组成，这可能会限制研究结果的普遍适用性。研究结果可能不适用于疫苗和产前保健服务匮乏的无保险或保险不足人群。 研究人群也具有南加州种族/民族构成的代表性。这可能并不代表美国其他地区的情况。

结论

本研究进一步提供了南加州参保人群中产前接种百白破疫苗安全性的真实世界信息。尽管在妊娠中晚期接种百白破疫苗后，某些先天性异常身体系统的诊断率有所增加，但这种增加与长期趋势一致，且增幅不大，在预期范围内。此外，百白破疫苗接种组中最常见的诊断往往是轻微的先天性异常，这可能是由于随着时间的推移，识别和诊断水平的提高所致。因此，应谨慎解读这些增加。令人欣慰的是，轻微的先天性异常通常不会造成严重的医疗或美容后果。此外，根据布莱顿合作组织（Brighton Collaboration）的研究，妊娠 20 周后接种疫苗不太可能处于先天性异常的风险窗口期。妊娠晚期接种疫苗与出生缺陷之间关联的生物学合理性较低。尽管如此，我们仍继续进行这项分析，以进一步评估妊娠晚期孕妇接种疫苗的情况，从而提供关于 Boostrix 疫苗的全面安全性信息。总体研究结果支持在妊娠晚期接种 Boostrix 疫苗的安全性。

补充信息