关于麻疹、腮腺炎和风疹疫苗观察到的接种反应率的信息表

INFORMATION SHEET OBSERVED RATE OF VACCINE REACTIONS MEASLES, MUMPS AND RUBELLA VACCINES

2014年5月

疫苗

单价疫苗：

目前全球生产了大量的活病毒减毒麻疹疫苗，大多数源自艾德蒙顿株。其他含有非艾德蒙顿衍生株的疫苗也在使用中，包括列宁格勒-16型、上海-191型、CAM-70型和TD97型。大多数麻疹疫苗是在鸡胚细胞中生产的，但很少有疫苗是在人类二倍体细胞中生长的。大多数疫苗确实含有小剂量的抗生素（例如，每剂量25微克的新霉素），但有些则不含。山梨醇和明胶被用作稳定剂，但并非所有疫苗的最终产品中都含有明胶（Redd等人，1999年）。

全世界已使用了十多种活病毒减毒腮腺炎疫苗株（如杰瑞尔·林恩、浦饭、星野、列宁格勒-3型、L-萨格勒布、宫原、鸟居、NK M-46型、S-12型和RIT 4385型）。杰瑞尔·林恩株在许多国家中使用。大多数疫苗每剂量含有25微克的新霉素。日本和欧洲的多家制造商生产含有浦饭Am9病毒株的腮腺炎疫苗。然而，由于对疫苗相关脑膜炎的担忧，一些国家停止使用浦饭疫苗株（WER 1992年）。其他疫苗的分销更为有限。在大多数情况下，病毒在鸡胚成纤维细胞中培养（如用于杰瑞尔·林恩和浦饭株疫苗）；然而，某些疫苗也使用鹌鹑和人胚胎成纤维细胞。

全球大多数使用的冻干风疹疫苗含有RA 27/3病毒株（Plotkin，1965年）。例外的是中国生产的疫苗（BRD2病毒株）和日本生产的疫苗（使用兔肾细胞生产的松浦株，以及使用鹌鹑胚胎成纤维细胞生产的田鼠株）。由于RA 27/3株具有一致的免疫原性、能诱导抵抗再感染的能力以及副作用发生率低（Plotkin等人，1973年），因此该活疫苗被最常使用。活减毒病毒会产生病毒血症和咽部排泄，但两者均幅度较小且不会传染（Plotkin和Orenstein，1999年）。

联合疫苗：

最常用的联合疫苗是麻疹、腮腺炎和风疹疫苗（MMR）；少数国家也使用MR疫苗。最近，MMR疫苗已与水痘疫苗组合（MMRV）。

疫苗类型

副反应

麻疹疫苗

轻度不良事件

接种含有麻疹抗原的疫苗后，局部反应并不少见。在接种疫苗后的24小时内，受种者可能在注射部位出现疼痛和触痛，通常症状轻微、短暂，并在2至3天内消失。

全身性反应包括在接种后第7天至第12天，约有5%至15%的疫苗受种者出现发热（体温>103%/39.4°C），大约持续1至2天。在某些情况下，发热可能是巧合，由其他感染引起。麻疹疫苗接种还可能导致约2%至5%的疫苗接种者出现皮疹。皮疹通常在接种后7至10天出现，持续约2天。

在接种含麻疹疫苗的第二剂量后，轻度不良事件的发生频率较低（陈等人，1991年），并且通常只发生在那些第一剂量未能提供保护的人身上（戴维斯等人，1997年）。对于接受第二剂量麻疹疫苗的人，绝大多数（约90%）可能已经通过第一剂量获得充分保护，使疫苗病毒立即且完全中和。因此，合理假设事件风险会相应降低，过敏反应除外。同样，没有理由相信接受超过2剂量的人会有更高的不良反应风险。

严重不良事件

过敏反应，包括过敏性休克：

超敏反应，包括注射部位的荨麻疹，在使用MMR、MR或其组分疫苗后很少发生。过敏性反应被认为极为罕见。据记录，接种含麻疹疫苗后的过敏性反应率为每百万剂3.5到10次（Bohkle K等人，2003年）。这种变异性是由于对过敏性反应的不同病例定义以及用于病例确认的变异方法——如被动或主动监测。最近的研究表明，接种麻疹疫苗后的过敏性反应并非由残留的卵白蛋白引起，而是由其他疫苗成分引起。病例报告显示，约一半在接种MMR后出现过敏性反应的个体对明胶（疫苗生产中使用的稳定剂）有IgE抗体（Kelso等人，1993年；Sakaguchi等人，1995年）。因此，对鸡蛋过敏的个体发生严重不良反应的风险较低。使用含麻疹疫苗进行的皮试和皮内试验不能预测这些疫苗的反应，因为这些疫苗已经安全地给予严重鸡蛋过敏的人（Fasano等人，1992年；Kemp等人，1990年；James等人，1995年）。因此，不再认为有鸡蛋过敏史是对接种含麻疹疫苗的禁忌。

癫痫发作：

含麻疹疫苗可引起发热性癫痫发作。通过在英国五个地区将疫苗接种记录与计算机化住院记录关联起来，Farrington等人。（1995年）发现，在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗（MMR）后6至11天发生发热性惊厥的入院病例中，有67%可归因于疫苗中的麻疹成分（每3000剂疫苗的风险为1例）。其他研究发现，每2941剂和每1150剂疫苗分别有1例惊厥发生（Barlow WE等人 2001年，Miller E等人 2007年）。尚未证实MMR疫苗与持续性惊厥疾病之间存在关联（Stratton等人，1994年）。有个人或家族惊厥史的儿童患特发性癫痫的风险更高，然而，接种疫苗后的发热性惊厥并不会增加这些儿童发生癫痫或其他神经系统疾病的可能性。有惊厥史的儿童可能在接种MMR疫苗后面临更高的发热性惊厥风险，但该风险似乎很小（美国疾病控制与预防中心，1989年）。在MMRV疫苗上市前的试验中，发热是短暂的，且发热性惊厥的发生率没有差异。然而，在上市后研究中，出现了显著差异。这一点在MMRV疫苗部分有详细说明。

血小板减少症：

在极少数情况下，含有麻疹、腮腺炎和风疹抗原的疫苗可以引起血小板减少症。接种MMR疫苗后发生血小板减少症的风险为每30000至40000名接种疫苗的儿童中有1例（Bottiger等人，1987年；Nieminen等人，1993年；Farrington等人，1995年；Rajantie J等人 2007年；France EK等人 2008年）。这些病例的临床过程通常是短暂且良性的（Beeler等人，1996年）。接种MMR疫苗后，有免疫性血小板减少性紫癜既往诊断史的患者发生血小板减少的风险可能会增加，特别是那些在早期接种MMR疫苗后出现此病情的患者（Stratton等人，1994年；Drachtman等人，1994年；Vlacha等人，1996年）。数据仅支持MMR与这些反应之间的因果关系，而不与麻疹成分有关。换句话说，无法将这些反应归因于疫苗的任何一种病毒成分。尽管根据自然病史，这更可能与麻疹或风疹成分有关。接种第二剂MMR疫苗后，没有增加的血小板减少风险（Stowe J等人，2008年）。

其他疫苗安全问题

脑病/脑炎

自然感染麻疹病毒后，大约每1000名感染者中有1人会出现感染后脑脊髓炎。至少有50%受影响者留下永久性的中枢神经系统损伤。由于血管周围脱髓鞘病变，这一综合征被认为是免疫介导的。虽然许多人担心减毒麻疹疫苗产生此类综合征的能力，但美国医学研究院得出结论，没有足够的证据来接受或拒绝因果关系（Stratton等人，1994年）。在英国，英国国家儿童脑病研究（NCES）10年随访的结果没有发现接种麻疹疫苗后永久性神经异常风险增加（Miller，1997年）。在美国，麻疹疫苗引发脑炎的索赔分析发现，在接种后8-9天出现事件聚集现象，这支持了疫苗可能引起脑炎的说法，但尚未得到证实（Weibel，1998年；Duclos，1998年）。每百万剂疫苗的风险不到1例，大约比麻疹感染的风险低1000倍。

亚急性硬化性全脑炎（SSPE）

麻疹疫苗接种减少了SSPE的发生，广泛接种麻疹疫苗后SSPE病例几乎被消除（Dyken等人，1989年）。使用含有活麻疹病毒的疫苗不会增加SSPE的风险，即使是在有麻疹病史或接种史的个体中（Howson等人，1991年；Duclos和Ward，1998年）。在SSPE患者的脑组织中从未鉴定出疫苗株麻疹病毒。迄今为止，对SSPE患者（包括没有麻疹病史的患者）的脑组织中获得的病毒进行的基因测序显示，只发现了野生型病毒。

格拉斯哥-巴罗综合征（GBS）

接种MMR及其组分疫苗后被报告发生了GBS；然而，美国医学研究院审查了现有研究并得出结论，证据不足以接受或拒绝因果关系（Stratton等人，1994年）。随后发表的研究并未发现疫苗接种与GBS之间的因果关联（Hughes等人，1996年；Silveira等人，1997年）。

炎症性肠病和自闭症

近年来，一些研究人员假设麻疹疫苗可能与炎症性肠病（IBD）有关，包括克罗恩病（Ekbom等人，1990年；Wakefield等人，1993年；Ekbom等人，1994年；Thompson等人，1995年；Wakefield等人，1995年；Ekbom等人，1996年）。一个研究小组推测麻疹疫苗可能与IBD和自闭症的发展有关（Wakefield等人，1998年）。然而，大多数作者撤销了对该手稿的支持，期刊因严重的未报告的利益冲突以及表明原始数据与已发表的结果和结论不符的证据而撤回了发表内容（BMJ中的Deer出版物）。在科学界，对这些研究的方法学局限性提出了主要担忧（Patriarca & Beeler，1995年；Farrington & Miller，1995年；MacDonald，1995年；Miller & Renton，1995年；Chen & DeStefano，1998年；Duclos & Ward，1998年）。其他几项研究未能证实这些假设的关联（Liu等人，1995年；lizuka等人，1995年；Feeney等人，1997年；Haga等人，1996年，Farrington P等人2001年，Taylor B等人2002年，Madsen KM等人2002年，Wilson K等人2003年，Smeeth L等人2004年，Honda H等人2005年，Uchiyama Tet al 2007年）。总体证据明确表明MMR疫苗与炎症性肠病或包括自闭症在内的发育障碍无关。

腮腺炎疫苗

轻度不良事件

接种含有腮腺炎抗原的疫苗后，局部反应很常见。在接种后24小时内，受种者可能在注射部位出现疼痛和触痛。这些反应通常较轻微、短暂，并在2-3天内消失。

腮腺炎通常在接种后10-14天发生（Fescharek等人，1990年）。通常，轻度事件的发病率在不同菌株之间似乎差异不大。例如，接受耶尔林疫苗的儿童中有1.6%出现腮腺和/或颌下肿胀，而接受乌拉巴疫苗的有1-2%（Popow-Kraupp等人，1986年）。然而，来自加拿大上市后监测的数据表明，乌拉巴菌株引起的腮腺炎发病率远高于耶尔林菌株。

腮腺炎疫苗还与皮疹、瘙痒和紫癜有关，但这些反应不常见。从生物学上讲，接种腮腺炎疫苗后也可能发生睾丸炎（Kuczyk等人，1994年）、关节炎（Nakayama等人，1990年；Nussinovitch等人，1995年）、感觉神经性耳聋（Stewart & Prabhu，1993年；Nabe-Nielsen & Walter，1988年）以及急性肌炎（Rose等人，1996年）；然而，这些反应很少见。加拿大上市后监测数据显示，乌拉巴菌株相对于耶尔林菌株，睾丸炎的风险虽然很小，但有所增加。

严重不良事件

无菌性脑膜炎

一些减毒腮腺炎疫苗与无菌性脑膜炎有关。免疫接种后的潜伏期为2-3周，其临床表现与自然病相似（McDonald等人，1989年）。这种并发症的发生风险因疫苗菌株和制造商而异：

杰瑞尔·林恩（Jeryl Lynn）株。这种株并未被证实会导致无菌性脑膜炎。在美国，一项针对12至23个月大儿童的住院病例进行的10年回顾性研究发现，每10万剂含有杰瑞尔·林恩的麻疹、腮腺炎和风疹（MMR）疫苗中仅有1例无菌性脑膜炎病例（布莱克等人，1997年）。另一项研究发现，每180万剂中有1例（纳林，1992年）。在又一研究中，它与每百万剂中的1例病例有关（费沙雷克等人，1990年）。这是一个极为罕见的事件，当它与疫苗接种同时发生时，可能仅是巧合。

列宁格勒-3株。已确立该腮腺炎疫苗列宁格勒-3株与无菌性脑膜炎之间的因果关系（米勒等人，1993年；斯特拉顿等人，1994年；布莱克等人，1997年；加利扎卡等人，1999年）。在斯洛文尼亚，1979至1985年期间的被动监测发现，每10万剂含有列宁格勒-3株的腮腺炎疫苗中有20至100例无菌性脑膜炎病例（克赖格赫尔，1990年；齐兹曼·M等人，1989年）。

列宁格勒-萨格勒布（LZ）株。1998年在一次接种活动中使用该株后，巴西报告了无菌性脑膜炎的爆发。在疫情高峰周观察到每10万人口中有1.4至4.2例的发病率，是活动前时期的70倍（杜拉多，2000年）。在斯洛文尼亚，记录了每10万剂中有20例（费沙雷克等人，1990年）。在斯洛文尼亚，每10万剂中有2例无菌性脑膜炎病例被报告（A. 克赖格赫尔，未发表数据）。在克罗地亚，每10万剂中有90例被报告（特索维奇等人，1993年）。

浦那菌株。在英国诺丁汉的一项研究显示，每10万次接种中有9例无菌性脑膜炎病例（Miller等人，1993年；Miller E等人，2007年）。因此，英国不再采购该产品。日本的一项研究显示，当地生产的浦那菌株每10万次接种中有49例无菌性脑膜炎病例（Sugiura等人，1991年）。随后的研究将该比率定为每10万次接种100例（Ueda等人，1995年）。

风疹疫苗

轻度不良事件

局部反应很常见，在接种后24小时内发生，通常较轻微且短暂。

严重不良事件

关节痛、关节炎和关节病

成人接种风疹疫苗可能与急性关节症状有关。多达25%的青春期后女性会出现短暂的关节疼痛（Freestone等人，1971年）。在这些病例中，关节炎（类风湿性关节炎27/3）仅占12%。症状通常在接种后1至3周开始，持续一天至三周。在一项针对血清阴性的女性接种风疹疫苗的随机、安慰剂对照、双盲研究中，与安慰剂受试者（n=276人）相比，接种风疹疫苗的受试者（n=270人）急性关节表现的发生率显著更高（p=0.006；比值比=1.73[95%置信区间=1.17-2.57]）（Tingle等人，1997年）。

风疹疫苗接种与慢性关节炎之间的关联不太明确。最近发表的研究显示，接种RA27/3风疹疫苗的女性并没有增加患慢性关节病的风险，且不支持美国医学研究所（IOM）的结论（Slater等人，1995年；Frenkel等人，1996年；Ray等人，1997年）。这些研究包括一项大型回顾性队列分析，该分析未显示任何新发慢性关节病的风险增加，以及一项双盲历史队列研究。一项随机、安慰剂对照、双盲的风疹疫苗接种研究在血清阴性的女性中显示，慢性（复发性）关节痛或关节炎的发生率略有增加（1.58[1.01-2.45]，p=0.042）（Tingle等人，1997年）。2011年，美国医学研究院（IOM）回顾了现有研究，并得出结论，证据不足以证实或否认麻疹-腮腺炎-风疹疫苗与女性慢性关节痛之间的因果关系。

尽管青春期后女性出现短暂关节痛或关节炎的风险，但应努力识别并对易感育龄女性接种疫苗。这将有助于预防与先天性风疹综合症（CRS）相关的出生缺陷。自然感染风疹可能对妊娠产生毁灭性影响，导致胎儿死亡、早产以及一系列先天性缺陷。当风疹感染发生在第一孕期时，大约85%的妊娠将受到影响。六项关于在怀孕期间不知情接种风疹疫苗的研究显示，在怀孕前或怀孕期间不久接种风疹疫苗不会增加CRS风险（Castillo-Solorzano等人）。

严重不良事件

IOM审查的结论是，根据流行病学证据，有中等程度的信心认为MMR疫苗与儿童短暂性关节痛之间存在因果关系，但是证据不足以接受或拒绝MMR疫苗与儿童慢性关节病之间的因果关系。

其他安全问题

怀孕

当前风疹疫苗中的减毒病毒株很少能感染胎儿，但没有证据证明疫苗病毒感染胎儿有害。在2894名不知情的孕妇中，有病例报告接种了早期妊娠的风疹疫苗后没有出现先天性风疹综合征（CRS）（Carlos Castillo-Solorzano 2011年）。接种疫苗后CRS的理论最高风险为1.6%，远低于妊娠期间主要非CRS引起的先天性缺陷的风险（Plotkin & Orenstein，1999年）。尽管观察到的风险为零，但由于未经证实的理论风险，以及不可能证明风险确实为零，已知怀孕仍然是接种含风疹疫苗的禁忌症。建议在接种疫苗后推迟一个月怀孕。如果给孕妇接种疫苗，不应将其视为终止妊娠的理由。

联合疫苗——麻疹、腮腺炎和风疹（MMR）疫苗

在许多国家，儿童通常会接种含有麻疹、腮腺炎和风疹抗原（MMR）或麻疹和风疹抗原（MR）的组合疫苗。联合疫苗产生的免疫反应等同于单一抗原。不良反应的发生率与单一抗原相关不良事件的发生率相同。

轻度不良反应

使用联合疫苗（麻疹、腮腺炎和风疹疫苗，MR或MMR）时，轻度反应与单一抗原描述的反应相似。使用MR可能导致轻度淋巴结肿大、荨麻疹、皮疹、不适、喉咙痛、发热、头痛、关节痛和关节炎。

严重不良反应

MMR或MR组合疫苗的严重不良反应类型和发生率与单独接种的单一抗原相比没有显著差异。

联合疫苗——麻疹、腮腺炎、风疹、水痘疫苗（MMRV）

轻度不良反应

与分别接种的MMR和水痘疫苗相比，MMRV疫苗更可能导致接种疫苗后0至42天（39.1%对比33.1%，儿童年龄12至23个月时P=0.001）出现短暂发热（体温≥38.9摄氏度口腔等效或触觉）。接种MMRV的第二剂后的不良经历发生率低于第一剂后的发生率（Kuter BJ等人 2006年）。

严重不良反应

高热惊厥

在上市前研究中（样本量较小），接受MMRV的受试者发热率（体温≥38.9℃口腔等效或触觉）高于接受MMR+V的受试者（39.1%对比33.1%，P=0.001）。发热是短暂的，且高热惊厥的发生率没有差异（Lieberman JM等人 2006年，Kuter BJ等人 2006年）。

使用疫苗安全数据链接和公司发起的研究（默克公司）进行的许可后监测研究显示，接种MMRV后的发热性癫痫发病率高于接种MMR疫苗后的发病率。

严重不良事件

两项许可后研究的最终结果表明，在12至23个月大的儿童中，接种第一剂MMRV疫苗的儿童每2300至2600人中，有1人在接种后5至12天发生一次发热性癫痫，相比之下，接种第一剂MMR疫苗并同时接种水痘疫苗的儿童则没有。疫苗安全数据链接针对12至23个月大儿童的研究显示，接种后7至10天，接种MMRV疫苗者的发热性癫痫发病率为每10000次接种8.5次，而接种MMR疫苗和水痘疫苗（MMR&V）者则为每10000次接种4.2次。公司发起的研究针对12至60个月大儿童（其中99%为12至23个月大），结果显示，接种后5至12天，接种MMRV疫苗者的发热性癫痫发病率为每10000次接种7.0次，接种MMR&V疫苗者为每10000次接种3.2次。

许可后研究数据并未表明，与在同一访视接种MMR疫苗和水痘疫苗分开的注射的同龄儿童相比，接种第二剂MMRV疫苗的4至6岁儿童在接种后发热性癫痫的风险增加。

联合疫苗的其他安全问题

免疫力低下的个体，包括HIV感染者——在免疫力低下的个体中，包括那些患有HIV感染的人，可能会出现疫苗病毒的短暂增强复制。病例报告将一些严重免疫力低下的个体的死亡与疫苗相关麻疹感染联系起来（Stratton等人，1994年；美国疾病控制与预防中心，1996年），但没有关于腮腺炎或风疹疫苗相关感染的数据。不应给患有严重免疫缺陷的人接种风疹疫苗，包括晚期HIV感染和艾滋病、先天性免疫障碍、恶性肿瘤以及积极的免疫抑制治疗。因此，含有麻疹、腮腺炎或风疹抗原的疫苗对严重免疫力低下的个体构成理论上的威胁。MMRV疫苗尚未在任何免疫力低下的群体中进行过测试，不应在这些群体中替代MMR疫苗，包括HIV阳性人群。

在发展中国家，很少有可能进行HIV状况和免疫缺陷程度的筛查。免疫接种政策必须在接种疫苗后疫苗病毒增强复制的遥远风险与HIV感染者一旦感染麻疹可能导致的已知高死亡风险或严重并发症之间找到平衡。当前建议是对无症状HIV感染儿童和成人接种含麻疹疫苗，并根据标准定义考虑对那些没有严重免疫抑制的HIV感染有症状个体进行免疫接种（匿名，1999年；WER，2004年）。

表2：麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种后轻微和严重不良事件的总结

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