本领域已知信息
孕期推荐接种流感疫苗以及破伤风、减毒白喉、无细胞百日咳联合疫苗。现有证据表明这类疫苗对孕妇安全，但针对接种疫苗母亲所生婴儿的长期安全性数据有限。
本研究新增价值
孕期接种流感疫苗以及破伤风、减毒白喉、无细胞百日咳联合疫苗，不会增加婴儿住院或死亡风险。本研究为孕期疫苗接种的长期安全性提供了新证据。
正文
美国免疫实践咨询委员会建议每次妊娠期间均接种两种疫苗：自 2004 年起，建议孕期任意时段接种流感疫苗，以预防孕妇感染流感及相关并发症；自 2012 年起，建议每次妊娠期间接种 Tdap 疫苗，优先在孕 27~36 周接种，以保护婴儿免受百日咳感染。
由于孕期接种疫苗与婴儿后续住院、死亡的时间间隔较近，孕期接种流感疫苗或 Tdap 疫苗与婴儿住院、死亡的时间关联，可能引发人们对因果关系的担忧。
百日咳与流感感染均会导致婴儿住院与死亡，且在婴儿达到对应疫苗接种年龄前，疾病严重程度最高。约半数 4 月龄以下百日咳患儿需要住院治疗，且绝大多数百日咳死亡病例发生于该年龄段。2014 年，美国 6 月龄以下婴儿百日咳发病率为 169/10 万。同年全年龄段百日咳死亡共 13 例，其中 3 月龄以下婴儿 8 例，3~11 月龄婴儿 1 例。
婴儿同样是流感相关住院与死亡的高危人群。美国 6 月龄以下婴儿流感住院率为 1.8~7.2/1000。2013—2014 流感季，实验室确诊的流感相关儿童死亡共 96 例，其中 18 例为 6 月龄以下婴儿。
母亲孕期接种流感疫苗与 Tdap 疫苗，可通过母传抗体为最脆弱阶段的婴儿提供针对性疾病保护。
2015 年，美国婴儿（≤12 月龄）死亡率为 589.5/10 万活产，婴儿死亡主要原因依次为：1）先天畸形、变形与染色体异常；2）低出生体重与短孕周相关疾病；3）婴儿猝死综合征。2010 年，12 月龄以下婴儿住院主要原因依次为：1）急性支气管炎（238/1 万）；2）黄疸（104/1 万）；3）肺炎（56/1 万）。
现有研究已证实流感疫苗与 Tdap 疫苗在孕妇急性不良反应、妊娠并发症、分娩结局等方面的安全性，但针对新生儿期之后的长期安全性研究仍较少。疫苗安全性仍是医护人员与孕妇拒绝孕期接种的主要原因之一。
尽管孕期接种疫苗与婴儿住院、死亡的生物学关联尚不明确，但人们仍担忧孕期疫苗暴露对婴儿的远期影响。本研究旨在评估美国母亲孕期接种流感疫苗与 Tdap 疫苗，是否会增加婴儿出生后前 6 个月的住院或死亡风险。
研究方法
研究人群
疫苗安全数据链（VSD）是美国疾控中心与 8 家综合医疗体系的合作项目，每年收录约 1000 万人的疫苗接种与医疗数据，每年纳入约 12.5 万名孕妇数据。
本研究使用 VSD 中 5 个站点的数据，覆盖超过 90% 的 VSD 人群，包括：北加州凯撒医疗集团、南加州凯撒医疗集团、科罗拉多凯撒医疗集团、马什菲尔德诊所研究基金会、西北凯撒医疗集团。
采用经过验证的 VSD 妊娠事件算法识别孕妇，该算法通过电子病历与行政数据库（含诊断与操作编码、实验室检查、药房记录、影像学检查）识别妊娠、妊娠结局、妊娠起止时间，并实现母婴关联。
纳入 2004 年 1 月 1 日 —2014 年 6 月 30 日期间活产、妊娠全程在 VSD 站点登记、至少完成 1 次产前检查的孕妇。为保证数据完整，要求婴儿有出生记录，且在 VSD 站点登记至 6 月龄或死亡。排除孕期接种活疫苗（孕期禁忌）、多胎妊娠、孕周＜34 周、存在重大出生缺陷的婴儿（此类婴儿住院与死亡风险更高）。排除分娩住院期间死亡的婴儿（死因多为胎盘早剥等围生期并发症，与母亲接种疫苗无关），同时排除因外部原因（损伤、中毒）住院或死亡的婴儿。
病例对照匹配
符合纳入标准、出生后前 6 个月住院或死亡的婴儿纳入分析。呼吸系住院病例为住院病例的子集，定义为住院诊断包含呼吸系 ICD-9 编码。多次住院的婴儿仅纳入首次住院。婴儿可同时为住院病例与死亡病例。
VSD 死亡数据来自州死亡记录、电子病历与行政数据，死亡数据存在约 1 年滞后。因此本研究分析 2004—2013 年死亡病例、2004—2014 年住院病例。
死亡病例的对照为前 6 个月存活的婴儿；住院与呼吸系住院病例的对照为前 6 个月无住院、无死亡的婴儿。所有对照婴儿需在 6 周～6 月龄期间接种至少 1 剂百白破疫苗（DTaP），以确保婴儿有医疗服务利用记录。
按 1:1 最优匹配，匹配因素包括：VSD 站点、出生年月（相差≤1 个月）、孕周分组（晚期早产 34~36 周、足月 37~41 周、过期产 42~44 周）。所有病例均成功匹配对照。
疫苗暴露
研究暴露为母亲孕期接种流感疫苗和 / 或 Tdap 疫苗。孕期接种定义为妊娠开始后 7 天至妊娠结束前 7 天内接种。将暴露分为：仅接种流感疫苗（含合并 Tdap）、仅接种 Tdap 疫苗（含合并流感）、同时接种两种疫苗。
流感疫苗分析额外限定流感季（10 月 —5 月）事件，以评估流感流行期的保护效果；同时进行仅接种流感疫苗、仅接种 Tdap 疫苗的敏感性分析。
统计分析
计算 2004—2013 年研究队列中母亲流感疫苗与 Tdap 疫苗接种率，以及婴儿死亡与住院趋势。主要分析采用条件 logistic 回归，估算匹配病例与对照的母亲接种比值比。
预设校正混杂因素包括：产前保健充足度指数、种族与民族、母亲年龄、妊娠并发症与合并症、孕期吸烟、婴儿事件前（或对照索引日期前）接种 DTaP、分娩住院天数、分娩孕周。
回顾呼吸系死亡婴儿的病历，核查死亡前 2 周内流感与百日咳相关实验室检测结果。
预设疫苗平均暴露率 15%，需至少 840 例病例以 80% 把握度检出比值比 1.5。本研究经美国疾控中心及各参与 VSD 站点伦理委员会批准，所有分析采用 SAS 9.3 软件完成。
研究结果
研究期间共识别 500447 例符合登记标准的活产妊娠，排除 87413 例（17.5%），最终纳入 413034 例婴儿。其中 25222 例住院，157 例死亡；住院婴儿中 4644 例（18.4%）为呼吸系住院，105 例（2.2%）诊断流感，137 例（3%）诊断百日咳；死亡婴儿中 14 例（9%）为呼吸系死亡，经实验室与病历核查，无流感或百日咳相关死亡。
157 例死亡婴儿死亡年龄 1~180 天，平均 61 天，中位 51 天。主要死因：不明原因（32%）、婴儿猝死综合征（21%）、围生期相关疾病（17%）。
2004—2013 年，母亲流感疫苗接种率逐年上升，2009 年 H1N1 大流行后增幅显著；Tdap 疫苗接种率自 2010 年加州推荐后上升，2012 年 ACIP 更新推荐后进一步上升。同期婴儿住院率与死亡率未出现上升。
匹配后组间比较显示：住院婴儿母亲更易出现妊娠并发症，剖宫产率更低，非西班牙裔黑人 / 美洲印第安人比例更低；死亡婴儿与对照特征无显著差异。
校正分析结果：
- 婴儿全因住院、呼吸系住院、全因死亡与母亲孕期接种流感疫苗和 / 或 Tdap 疫苗无显著关联。
- 母亲接种 Tdap 疫苗与婴儿呼吸系住院风险降低相关（校正 OR=0.79，95% CI：0.67~0.94，P=0.007）。
- 流感流行期与高峰期分析、仅接种流感疫苗 / 仅接种 Tdap 疫苗的敏感性分析，结果与主分析一致。
讨论
本研究显示，母亲孕期接种流感疫苗与 Tdap 疫苗，不会增加婴儿出生后前 6 个月全因住院、呼吸系住院及全因死亡风险，为孕期疫苗接种的婴儿远期安全性提供了有力证据。
本研究结果与既往孕期接种含佐剂 H1N1 流感疫苗的婴儿安全性研究一致，且本研究纳入美国所有类型无佐剂流感疫苗，结论更具普适性。同时，本结果与孕期 Tdap 疫苗接种的新生儿结局、远期发育研究结论一致，且随访时间更长、样本量更大。
本研究发现母亲孕期接种 Tdap 疫苗可降低婴儿呼吸系住院风险，与既往百日咳保护效果研究相符；仅 3% 呼吸系住院婴儿诊断百日咳，提示可能存在诊断与检测不足，也可能受健康依从者效应影响。
研究局限性
- VSD 人群为参保人群，健康结局可能优于普通人群，但人口学特征与全美人群具有可比性。
- 要求对照接种 DTaP 可能存在偏倚，但敏感性分析结果稳健。
- 仅分析 broad 结局（住院、死亡），可能无法检出特定结局的微小风险。
- 无法捕获医疗体系外接种的疫苗，但 VSD 疫苗数据完整度＞98%。
- 未纳入多胎、极早产、重大出生缺陷婴儿，结论不适用于该人群。
- 死亡结局样本量不足，检验效能有限。
本研究是首个同时评估孕期流感疫苗与 Tdap 疫苗对婴儿前 6 个月住院与死亡影响的大样本病例对照研究，结果证实孕期接种无额外风险，支持现行孕期疫苗接种推荐。
缩写
CI：置信区间
DTaP：百白破疫苗
ICD-9：国际疾病分类第九版
ICD-10：国际疾病分类第十版
PCR：聚合酶链反应
Tdap：破伤风、减毒白喉、无细胞百日咳联合疫苗
VSD：疫苗安全数据链
Hits: 1