朋友和敌人：微生物相互作用和感染

Friends and Foes: Microbial Interactions and Infection

如果要写一个细菌感染的食谱，它似乎相对简单：向宿主添加病原体，瞧！然而，感染不仅仅是病原体与其宿主之间相互作用的产物，也是病原体与宿主内部和宿主上的其他微生物之间相互作用的产物。

研究这些微生物-微生物相互作用是了解细菌发病机制的关键，也是促进开发基于微生物的抗病策略的关键。最终，“我们可以通过生态学的视角来治疗感染，”宾夕法尼亚大学病理学和检验医学助理教授 Joseph Zackular 博士说。“你不必只为真正难缠的虫子而去。如果你 [针对] 它的朋友或合作伙伴，你可能会获得优势。

朋友还是敌人？这要看情况。

根据 Zackular 的说法，大多数感染在某种程度上是多种微生物的。病原体的成功与感染部位的所有其他微生物有着错综复杂的联系。其中一些微生物可能会促进病原体的生长，而另一些则可以防止病原体的生长。病原体是否盛行取决于特定时间更广泛的微生物群落的形式和功能，而微生物群落本身又取决于许多其他因素（例如，药物、饮食、宿主反应等）。Zackular 指出，产生毒素的胃肠道病原体艰难梭菌（Clostridioides difficile）——抗生素相关腹泻的常见原因——就是一个关键的例子。

Zackular 说，肠道微生物群（即栖息在肠道中的微生物联盟）通常“在重塑环境方面做得非常好，为艰难梭菌创造了一个充满敌意的地方”，主要是通过营养限制和产生阻碍艰难梭菌生长的代谢物。如果微生物群受到干扰（例如在抗生素治疗后，抗生素治疗会杀死许多抵御病原体的常驻肠道细菌），艰难梭菌会增殖并引起疾病。事实上，Zackular 实验室最近的研究表明，抗生素治疗后， 微生物群的剩余成员可能会促进艰难梭菌的生长，这突出了微生物群在感染过程中的环境依赖性作用。

Zackular 实验室的发现集中在肠球菌上，这是一组常见的肠道细菌，通常在艰难梭菌感染 （CDI） 患者的肠道中增加，部分原因是肠球菌的内在抗生素耐药性。通过体外和体内实验，Zackular 的团队发现，肠球菌通过代谢氨基酸精氨酸产生鸟氨酸来促进艰难梭菌的生长，鸟氨酸是一种容易分解的食物化合物。然而，在没有精氨酸的情况下，艰难梭菌开始产生更多的毒素，这会损害宿主的肠道。

“肠球菌同时做两件事，”Zackular 解释说，他在 ASM Microbe 2023 的宿主-微生物生物学 （HMB） 专题会议“共生-病原体相互作用”中发表了演讲。也就是说，它为艰难梭菌提供食物来源（鸟氨酸），同时限制代谢信号（精氨酸），从而告诉艰难梭菌产生毒素。反过来，肠球菌可能“利用艰难梭菌造成的所有混乱来获得附加优势，”Zackular 继续说道，尽管这种优势的细节仍在调查中。

Zackular 指出，这种肠球菌与艰难梭菌的相互作用只是调节艰难梭菌发病机制的众多关系之一。然而，这是“原则证明，我们注意到的临床相关事项之一是，我们认为，相当重要。尽管如此，在不同的宿主环境背景下探索 CDI 的其他“微生物相关性”（例如，在没有抗生素治疗的情况下易受感染的人的肠道，如炎症性肠病患者）对于深入了解疾病的生态基础非常重要。

感染期间的间隔

在小鼠慢性伤口模型中，荧光标记的铜绿假单胞菌（绿色）、金黄色葡萄球菌（红色）和宿主细胞（蓝色）在感染后 4 天相互作用的显微镜图像。这些微生物经常在慢性感染中一起发现。
来源：Juan Barraza 博士考虑到这一点，俄克拉荷马大学微生物学和植物生物学助理教授 Carolyn Ibberson 博士强调，了解感染生态学不仅取决于分析宿主环境的微生物成分，还取决于检查它们的物理关联。换句话说，细菌彼此共存的程度是微生物相互作用和感染的一个重要但往往被低估的方面。

“我们正在将感染环境视为其自身的生态系统，”在ASM Microbe 2023上，他在分子生物学与生理学（MBP）轨道会议“影响你的邻居：多微生物相互作用对细菌行为的影响”中发表演讲。“在生态系统中，你有一个由相互作用的生物体及其环境组成的生物群落。我们可以用同样的术语来思考生活在我们体内的微生物。所以，你需要知道谁在那里;你需要知道他们在做什么 [并且] 你需要知道他们是如何组织彼此的。

微生物的空间组织可以决定它们是否以及如何相互作用。例如，金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌经常在慢性感染（例如囊性纤维化和慢性伤口）中一起发现，尽管如果铜绿假单胞菌在体外混合通常会杀死金黄色葡萄球菌。研究慢性多种微生物感染的 Ibberson 想了解原因。“我们开始认为，也许 [细菌] 以一种可以从彼此中受益的方式将自己隔开，因为它们确实有已经证明的有益相互作用，比如增加彼此的耐受性或毒力表达，同时也不会相互抑制和杀死对方，”她解释说。

Ibberson 和团队使用慢性伤口的小鼠模型表明，事实上，每个物种确实以相距约 30 微米的不同聚集体存在——它们一起在伤口床中，但保持了一些个人空间。分离依赖于铜绿假单胞菌产生的抗菌化合物;在没有这种化合物的情况下，细菌混合在一起。值得注意的是，当与铜绿假单胞菌混合时，金黄色葡萄球菌对氨基糖苷类抗生素的耐受性降低。尽管这一观察背后的机制尚不清楚，但研究结果表明，细菌之间的代谢网络及其临床意义取决于它们的空间方向。为此，Zackular 的小组还表明，艰难梭菌和肠球菌形成混合生物膜，这可能有助于生物体之间的代谢交换。

Ibberson 认为，将空间分析纳入感染研究，以及微生物群落组成和功能分析，对于采取整体方法研究微生物发病机制至关重要。在更广泛的范围内，她强调了研究微生物在其自然宿主环境和感染环境中相互作用的必要性，其中生态系统的所有因素都在发挥作用。正如 Zackular 所说，随着工具（例如下一代测序、机器学习等）的发展，这种能力变得越来越可能，这些工具使科学家能够“接受复杂性并研究具有如此多变量的系统”。通过了解感染情况的各个方面，研究人员可以更好地制定预防或治疗疾病的策略。

超越细菌

细菌病原体与包括真菌在内的各种微生物之间的相互作用在感染结果中起着重要作用。这张图片描绘了白色念珠菌，这是一种通常会导致多种微生物感染的真菌。
来源：Allison D.L. 等人/Microbiology Spectrum，2016 年更复杂一点的是，宿主是多种（数千种）细菌的家园。例如，在肠道中，“细菌具有最大的生物量，[这就是]大多数研究都集中在细菌上的原因。但是就数量而言，还有很多其他非细菌成分，“伊利诺伊大学芝加哥医学院微生物学和免疫学助理教授、ASM Microbe 2023会议的召集人Judith Behnsen博士说，”超越细菌：微生物发病机制的跨王国调节”.”她强调，病毒、古细菌、真菌、原生生物和寄生虫也是宿主生态系统的成员，不仅在肠道中，而且在整个身体中。这些其他微生物可以影响细菌发病机制，从而决定感染的病程和结果。

例如，Behnsen 的研究重点是真菌与鼠伤寒沙门氏菌血清型之间的相互作用，鼠伤寒沙门氏菌是胃肠炎的主要原因。她的实验室最近表明，肠道和饮食中的共生真菌是铁载体的来源，铁载体是一种小分子，可从鼠伤寒沙门氏菌的宿主环境中清除铁。铁是细菌的关键营养物质，在感染过程中受到限制。体外和小鼠实验表明，这些真菌铁载体为鼠伤寒沙门氏菌提供了生长优势，表明在感染期间“界间交叉喂养”的潜在作用。Behnsen 指出，还有真菌抑制细菌病原体（反之亦然）的例子，以及病原体与其他类型的微生物（如病毒）之间的竞争和合作相互作用。

然而，在大多数情况下，科学家们在谈到这些关系时仍然一无所知。“我们确实对那里的东西了解得更多，”Behnsen 说，并重申了技术的进步如何使研究宿主相关和环境微生物群落的组成变得更加容易。“但是 [这些微生物] 有什么作用呢？这些 [知识] 仍然滞后很多。好消息是越来越多的人开始关注。继续寻找将很重要。了解宿主生态系统的这些不同成员如何调节疾病可能会导致阻止细菌病原体的新策略。

临床上利用微生物相互作用：噬菌体疗法的案例

事实上，对细菌发病机制的生态学见解可以为对抗感染的方法提供信息，并且已经为方法提供了信息。其中一些方法的微生物范围很广（例如， 用于治疗 CDI 的粪便微生物群移植），而另一些方法则将特异性的（在某些情况下是非细菌的相互作用）武器化以消灭病原体。 噬菌体疗法就是一个很好的例子。

噬菌体（噬菌体）是与细菌细胞结合并劫持自我复制的病毒，通常会在此过程中杀死细胞。噬菌体的杀菌能力激起了人们对治疗细菌感染的噬菌体疗法的兴趣，即对患者施用专门攻击感染细菌的选择噬菌体。“我们可以把敌人的敌人当作我们的朋友，”耶鲁大学 Paul Turner 博士实验室的博士后研究员 Jyot Antani 博士说。最近，科学家们不仅关注噬菌体如何攻击细菌，还关注细菌对噬菌体的反应。

细菌已经与噬菌体进行了亿万年的进化军备竞赛。因此，它们已经开发出在复制周期的不同时间点抵抗噬菌体的机制。“其中一种机制涉及改变细胞表面的受体，”ASM Microbe MBP 专题会议“抗噬菌体防御：原核生物与其病毒之间的战斗”的主持人 Antani 解释说。通常，噬菌体抗性是有代价的。当 Antani 和他的同事在体外用嗜鞭毛（即鞭毛结合）噬菌体实验进化出大肠杆菌种群时，一些细菌在运动调节基因中进化出突变，使它们无法运动。其他细菌在编码鞭毛丝的基因中进化出突变。这些鞭毛突变体仍然具有运动能力，但不如祖先菌株。在这两种情况下，细菌都用运动性“交换”了噬菌体抗性。值得注意的是，噬菌体耐药细菌也可能表现出毒力降低或对抗生素的敏感性增加。

Antani 强调了“进化医学”的潜力，在这种医学中，我们可以利用这种细菌权衡来发挥自己的优势。例如，细菌病原体在感染过程中通常会活动，根据 Antani 的发现，科学家可能会使用嗜鞭毛噬菌体来阻碍它们的运动。“如果只剩下少数活动细菌，那么使用其他方式与 [嗜鞭毛] 噬菌体结合使用来阻止这些细菌传播会变得更容易，”Antani 说。他继续解释说，这种方法可以使感染人群更易于管理。最终，对细菌-噬菌体相互作用和防御的见解可以进一步为噬菌体治疗的合理设计提供信息。

底线

感染很复杂。了解该过程需要描述细菌病原体如何组织并与宿主生态系统的各个方面互动，尤其是其许多微生物。这样做将使科学家能够利用这些相互作用来促进人类健康。“微生物不是在真空中，”Zackular 说。“他们与环境、生态系统互动的方式……最终是 [理解] 它们如何影响我们人类以及它们如何影响社会最重要的事情。

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