Expert consultation on the use of placebos in vaccine trials.
关于疫苗试验中使用安慰剂的专家咨询。
- 疫苗 – 标准。2. 安慰剂 – 治疗用途。3. 临床试验 4. 伦理。
- 传染病。I. 世界卫生组织。
国际标准书号 978 92 4 150625 0
（国家医学图书馆分类：QW 805）
© 世界卫生组织 2013
版权所有。世界卫生组织的出版物可在世界卫生组织网站（http://www.who.int）查阅或向位于瑞士日内瓦阿皮亚大道20号，邮编1211的世界卫生组织出版社（电话：+41 22 791 3264；传真：+41 22 791 4857；电子邮箱：bookorders@who.int）购买。
如需复制或翻译世界卫生组织出版物以供出售或非商业分发，应通过世界卫生组织网站（http://www.who.int/about/licensing/copyright_form/en/index.html）向世界卫生组织出版社提出申请。
本出版物所用名称及材料的呈现方式，并不意味着世界卫生组织对任何国家、领土、城市或地区或其当局的法律地位，或其边界或边界的划定表达任何意见。地图上的虚线代表大致的边界线，可能尚未达成完全一致。
提及特定公司或某些制造商的产品，并不意味着这些产品获得世界卫生组织的认可或推荐，优先于未提及的其他类似性质的产品。除错误和遗漏外，专利产品的名称首字母大写以示区别。
世界卫生组织已采取所有合理的预防措施来核实本出版物所含信息的准确性。然而，所发布的材料未经明示或暗示的任何形式的担保而分发。对材料的解释和使用责任由读者承担。在任何情况下，世界卫生组织均不对使用其材料而产生的损害负责。
印刷于（瑞士日内瓦）
致谢
世界卫生组织（WHO）在法国安纳西于2013年1月17日至18日召开了关于疫苗试验中使用安慰剂的专家磋商会议，此次会议在Rüdiger Krech博士的全面指导下进行，他是世卫组织伦理和社会决定因素司司长，以及Marie-Paule Kieny博士的协助指导，她是卫生系统与创新副总干事。世卫组织感谢为本报告做出贡献的专家小组（见附件1）。
特别感谢James Colgrove和Annette Rid担任报告员，并感谢James Colgrove撰写本报告初稿。
以下专家对文件中描述的案例研究的贡献也得到了认可：Ames Dhai、Pieter Neels、Punnee Pitisuttithum、Michael Selgelid 和 Mark Sheehan。
特别感谢作为世卫组织伦理和社会决定因素部实习生的 Patricia Loh 的投入，她致力于确保包含所有专家的意见和建议，并使文件保持一致和简洁。
最后，对以下世卫组织工作人员的宝贵意见和建议表示感谢：Marie-Charlotte Bouesseau、Sergio Nishioka、Vaseeharan Sathiyamoorthy 和 Abha Saxena。
缩略语
背景
迫切需要新的和改进的疫苗来预防传染病的发病和死亡，特别是在低收入或中等收入国家（LMICs）。在疫苗被广泛使用之前，其安全性和有效性通常通过个体随机对照试验1进行评估，这被认为是此类评估的黄金标准。针对尚无现有疫苗的疾病的疫苗试验，在使用安慰剂方面几乎不会引发特殊的伦理问题。然而，当一个有效或部分有效的疫苗已经存在时，在何种情况下（如果有的话）使用安慰剂对照的临床试验设计在伦理上是站得住脚的，这一点仍然不清楚。
一种评估和部署针对尚无现有疫苗的疾病的新疫苗的常见模式是，首先在安慰剂对照试验中进行测试。然后，如果疫苗被证明有效，它会被引入疫苗开发国（通常是高收入国家（HIC））的人群中，之后才引入低收入和中等收入国家（LMIC）的人群中。然而，有若干例子表明，在一个人群中有效的疫苗并不总是对其他人群同样有效。该疫苗可能是针对与低收入和中等收入国家的目标人群中的病毒/细菌株不同的菌株开发的（例如，结合型肺炎球菌疫苗）。还可能有影响目标人群的遗传、流行病学、人口统计或环境差异，从而改变疫苗的有效性（例如，轮状病毒疫苗）。此外，如果关于目标人群所患疾病的负担的背景流行病学数据不存在，那么从已经在另一个人群中证明有效的疫苗的引入中获得多少益处可能就不清楚了（例如，由于b型流感嗜血杆菌引起的疾病负担的不确定性阻碍了一些国家引入针对此病症的疫苗。在这种情况下，研究人员和赞助商通常认为，进一步开展安慰剂对照试验是确定该测试疫苗在低收入国家（LMIC）目标人群中的有效性的最佳选择。另一种在低收入国家使用安慰剂对照试验的情况是，因为现有（有效的）疫苗对公共卫生产生不起作用，无法负担——因此，一种新的本地生产的疫苗将与安慰剂进行对比测试。例如，在印度最近进行的ROTAVAC试验之后，据报道该疫苗每剂价格将为1.00美元，使其成为现有轮状病毒疫苗的一个更经济实惠的替代品。
在这些情况下开展安慰剂对照试验的前景常常引发研究伦理委员会（RECs）、药品监管机构和政策制定者之间的争议，因为现行的伦理指南通常建议，当一个有效的干预措施已经存在时，不应使用安慰剂作为比较对象。然而，专家小组指出，一些指南没有充分考虑疫苗研究和疫苗试验的具体细微差别。现行伦理指南的不一致性也为研究人员带来困惑——一些指南规定，为了建立科学必要性，必须使用安慰剂对照。
公共卫生利益可能会证明特定的研究设计（包括安慰剂对照试验）是合理的，而一些国家指南严格排除了在已确立有效干预措施存在的情况下使用安慰剂。2002年，世界卫生组织（WHO）在加纳阿克拉召开了一次会议，分析涉及儿童作为研究参与者的疫苗试验中的伦理问题。会议产生的报告《发展中国家高疾病负担儿科人群中开展的疫苗试验引发的伦理考虑》2，就与儿童疫苗研究相关的一些关键伦理问题提供了指导。然而，关于疫苗试验中使用安慰剂的特定问题仍然没有答案。一方面，如果存在有效的疫苗，研究人员可能会避免进行安慰剂对照试验——即使这种设计对于回答研究问题是必要的——从而导致不希望的结果，即阻碍了可能合理且有价值的研究的开展。另一方面，缺乏明确的指导可能会导致批准和/或进行最终不道德的安慰剂对照试验。因此，在这一领域需要额外的指导。
2013年1月17日至18日，世界卫生组织召集了一个专家组（见附件1，参与者名单），就开发、审查和实施评估疫苗效力和/或有效性的疫苗试验中与伦理问题相关的建议提供指导，其中包括尽管存在有效的疫苗，但在研究设计中仍考虑使用安慰剂的情况。该小组被要求结合现有的伦理指南，审查这些复杂问题，并制定具体、实用的建议，以面向包括研究人员、伦理审查委员会（RECs）、资助者以及参与临床研究的其他利益相关者如政策制定者、民间社会、社区和倡导团体在内的广泛受众。
第一天对发展中国家疫苗试验的资助者（或其代表）开放，重点关注正式陈述以及案例研究展示，并对这些研究进行伦理分析。第二天，专家们在封闭会议中开会，为开展、审查和进行安慰剂对照疫苗试验提出建议。来自工业界的私人合作伙伴（或其代表）在第二天无法参加磋商。世界卫生组织伦理与健康团队（现称为全球健康伦理股）担任秘书处，支持专家准备本报告。
引言
鉴于通过疫苗可预防的全球传染病负担，专家们一致认为，鼓励开发并临床测试用于低收入国家（LMICs）的高质量新疫苗具有伦理上的必要性。此次专家磋商的建议应促进开展符合伦理、科学有效且满足重要公共卫生需求的疫苗研究。
为了定义在已存在针对研究病状的疫苗情况下，使用安慰剂进行疫苗试验相关的伦理问题，专家们从三个主要类别审查了这些问题：
（i）适用于所有研究研究的普遍伦理原则，不考虑研究设计和研究人群，
（ii）一般性的与安慰剂对照试验相关的伦理问题，以及
（iii）当已存在针对研究病状的疫苗时，与安慰剂对照疫苗试验相关的伦理问题。
案例研究被用来阐释问题并制定指导方针。
普遍研究伦理原则
小组强调，许多正在考虑的问题通常涉及对人类受试者研究的伦理，并非仅针对安慰剂对照疫苗试验。例如：
● 研究参与者必须始终受到尊重。特别是，除非在非常特殊的情况下，否则需要知情同意。参与者还应随时有权出于任何原因、无任何惩罚地退出研究。
● 研究必须基于扎实的科学理由，并且必须具有社会价值，使用科学有效的方法。
框1：泰国的艾滋病毒疫苗试验
与会专家讨论了在泰国进行的两项安慰剂对照试验，以测试一种针对人类免疫缺陷病毒（HIV）的疫苗的有效性。在这两项试验中，使用安慰剂显然是符合伦理的，因为没有现有的有效疫苗。然而，为了履行最小化感染HIV风险的伦理义务，提供了已知在降低这一风险方面有效的干预措施。第一项试验招募了在17个戒毒治疗诊所招募的注射毒品使用者。研究对象接受了关于如何通过使用避孕套以及使用漂白剂清洁针头（泰国麻醉药品法禁止提供无菌注射设备）来降低HIV风险的咨询。第二项试验研究了疫苗在主要具有异性恋感染HIV风险的男性和女性中的有效性。所有研究对象都接受了降低风险的咨询和避孕套。监测了HIV感染的发生，未发现增加。
会议上讨论的其他伦理问题包括试验可能带来的社会危害——因为参与者认为自己接种了疫苗，所以可能会增加感染HIV的风险。两项试验的研究人员都试图防止参与者因相信正在接受预防干预而从事高风险行为。
● 研究必须基于来自先前临床和非临床研究的充分证据，被认为具有有利的风险收益比（即进行研究的预期利益必须超过任何相关的潜在风险）。有道德义务采取措施减少所有试验参与者的风险（见框1）。
● 研究的利益和负担必须公平分配。例如，研究不得为了更先进人群的受益而在易受伤害的人群中进行。特别是在低收入和中等收入国家（LMICs），研究必须响应当地需求。
● 如果干预在试验中被证明有效，研究资助者和其他合作者（如国家或地方政府）有责任做出安排，以确保研究参与者所在人群能够合理获得该干预措施。所有在试验中获得的相关知识还应与东道国共享。
然而，人们认识到某些研究伦理原则在使用安慰剂进行临床试验时是独特的。
与安慰剂一般使用相关的伦理考虑
许多政府、政府间和非政府组织已发布关于临床研究中安慰剂一般使用的指导方针，包括世界卫生组织国际医学科学组织理事会（CIOMS）、欧洲药品管理局（EMA）、人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）、牛津大学生物伦理学委员会、联合国艾滋病毒/艾滋病联合规划署（UNAIDS）、世卫组织和世界医学会（WMA）（见附件2）。其中，CIOMS提供了关于临床试验中使用安慰剂的最为详尽的评论（框2）。
● 尽管这些文件之间存在一些分歧点，但在安慰剂的使用方面却存在一致性，也就是说，如果存在一种已被证实有效的干预措施，那么试验性干预措施通常应该针对该有效措施进行对照测试。如果不这样做，就会使“对照组”的参与者无法获得一种很可能对他们有益的干预措施。然而，这种做法也存在一些合理的例外情况。例如，如果存在一种已被证实有效的治疗方法，当放弃或延迟使用该有效治疗方法对研究参与者仅造成极小的风险或根本不会造成严重风险时，使用安慰剂可能是可以接受的。
方框2：CIOMS（2002）生物医学研究国际伦理指南
作为一项基本原则，在诊断、治疗或预防性干预试验中，对照组的受试者应接受已确立的有效干预。在某些情况下，使用替代对照物，如安慰剂或“无治疗”，可能在伦理上是可接受的。可在以下情况下使用安慰剂：
● 当没有确立的有效干预时；
● 当不给予已确立的有效干预会使受试者最多遭受暂时不适或症状缓解的延迟时；
● 当使用已确立的有效干预作为对照不会产生科学上可靠的结果，且使用安慰剂不会给受试者增加任何严重或不可逆伤害的风险时。（接下来是对与可能导致受试者不可逆伤害的疾病相关的最后一点伦理争议的冗长评论。）
- 指导原则11（临床试验中的对照选择）：《生物医学研究国际伦理指南》，第54页。
● 国际医学科学组织（CIOMS）、联合国艾滋病规划署（UNAIDS）和世界医学会（WMA）的指导方针规定，使用安慰剂必须有令人信服的方法学理由，例如，如果使用有效治疗作为对照组不会产生科学上有效的结果。
● CIOMS、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和UNAIDS的指导方针还规定，研究人员必须采取措施来最小化与使用安慰剂相关的任何风险。
● 纽菲尔德生物伦理委员会（Nuffield Council on Bioethics）的指导方针指出，如果在低收入和中等收入国家（LMICs）的研究对象没有被剥夺他们本应获得的其他治疗，而只是至少获得了该国公共卫生系统可获得的最佳标准护理，那么使用安慰剂可能是可以接受的。
几乎没有指导方针专门针对疫苗试验中使用安慰剂的问题，联合国艾滋病规划署的指导方针是显著的例外之一。需要探讨这种使用的含义。
疫苗研究中使用安慰剂的伦理考量
在审查现有的伦理指导后，确定了几个相关的背景因素，这些因素有助于评估与疫苗研究中使用安慰剂相关的伦理问题：
● 疫苗研究领域正在迅速发展。开发疫苗的新技术可能对普通医疗界来说都是陌生的。有必要解释新疫苗如何以及为何可能以所有利益相关者都能容易理解的方式保护人们免受疾病侵害，以便更好地理解与提议的试验相关的问题。
框3：对照疫苗
对于未接受试验疫苗的受试者，不是给予安慰剂，而是给予一种针对非试验焦点的疾病的疫苗。通常，对照疫苗是一种已获批准的疫苗，其有效性已经得到证实，且安全性特征良好。使用活性而非惰性“安慰剂”的动机是为了履行行善的伦理责任，有时则是为了避免注射含有惰性物质的药物。然而，这种方法学上的缺点是，使用这类安慰剂的试验提供的对照不够完美。尽管通常可以令人满意地评估试验疫苗的有效性，但可能难以或无法全面评估其安全性和反应原性。此类试验也可能不太能被监管机构接受。一些监管机构和/或公共卫生当局可能更倾向于依据安慰剂对照试验的数据来决定是否批准或采用某种疫苗。
“附加疫苗”
在此设计中，将试验疫苗或安慰剂产品与试验中未研究的现有疫苗混合，受试者被给予以下两种之一：(a) 试验疫苗与现有无关疫苗混合后的产品，或 (b) 安慰剂与现有无关疫苗的组合。使用“附加型”疫苗是为了避免进行“空白”注射。
● 在关于试验设计的更广泛讨论中，应考虑潜在安慰剂的类型。真正的安慰剂是一种惰性物质，但在疫苗研究的背景下，术语“安慰剂”也适用于其他类型的对照物，这些对照物并非惰性，但预计不会在疫苗试验中预防感兴趣的疾病（框3）。
● 在低收入国家（LMICs）进行的疫苗试验可能会在以下情境中进行：
a. 在高收入国家（HICs）已被证明有效的疫苗，在一个尚未进行测试的LMIC中进行试验。这些情况的例子包括针对肺炎球菌病、轮状病毒和人乳头瘤病毒的疫苗试验。
b. 一种新疫苗在LMIC中进行试验，用于对抗主要局限于LMICs的疾病。这些的例子包括针对利什曼病、登革热和疟疾等病症的疫苗试验。
● 当一种疫苗在高收入国家（HICs）被证实有效时，其在低收入国家（LMICs）的有效性可能仍然不确定，可能需要在低收入国家（LMICs）进一步开展安慰剂对照试验。
● 有公共卫生产系统在一项试验后未引入被认为对特定人群有益的疫苗的例子。这有时是因为临床试验的赞助者未能与政策制定者和卫生当局事先讨论，以明确将新疫苗纳入卫生系统所需的条件。
使用安慰剂的可接受性
会议上的专家确定了使用安慰剂明显可接受或不可接受的情况。
在以下情况下，使用安慰剂显然是可接受的：
● 没有有效的疫苗存在，并且
● 考虑中的疫苗旨在使疫苗将要测试的人群受益。
在以下情况下，使用安慰剂显然是不可接受的：
● 有效（或部分有效）且安全的疫苗存在，并且目前可在计划试验的国家的公共卫生系统中获得；以及
● 参与者不接受现有疫苗的风险无法得到充分缓解。
在这两个极端之间，发现了几个道德模糊的例子。得出的结论是，即使存在已被证明有效的疫苗，且使用安慰剂的风险以及不给予或延迟给予现有疫苗的风险大于最小值，有时使用安慰剂也可能是有正当理由的。
五种可能接受安慰剂的情况
小组确定了以下五种情况，即使存在有效的疫苗，与替代研究设计相比，进行安慰剂对照试验可能是有正当理由的，前提是（a）使用安慰剂的风险得到缓解，并由研究的科学和社会价值所证明，（b）研究响应当地健康需求，以及（c）尊重一般研究伦理原则（见第9页，总体伦理原则）。
资源限制（情况1）
● 一种新的（低成本）疫苗正在与安慰剂进行对照测试，原因是尽管已知（或很可能）现有的疫苗在试验所在国家是有效的，但该国大多数民众却无法获得这种疫苗，而且在未来很可能依然如此。可及性可能会受到卫生系统在诸如管理、资金、生产、配送和基础设施等方面提供充足支持能力的限制而受到阻碍。将新疫苗与现有疫苗进行对照测试，可能无法获得所需的信息，也就是说，与不接种疫苗相比（如果不接种疫苗很可能会继续作为当地的常规医疗标准的话），这种新疫苗的效果如何呢？ 当由于推测存在的可及性障碍，导致现有的疫苗在试验所在国家未被使用时，提议采用安慰剂对照设计的研究人员和资助方应该准备好向当地的研究伦理委员会（REC）以及其他利益相关方提供证据，证明这些障碍在可预见的未来不太可能被克服。尽管当一种新产品进入市场时，其可获得性可能会迅速改变，但研究人员和资助方应该提供证据，证明新的试验疫苗不会出现那些曾阻碍现有疫苗使用的相同障碍（见方框4）。
框4：孟加拉国的肺炎球菌疫苗试验
肺炎球菌病每年导致超过一百万儿童死亡，其中发展中国家的幼儿风险最高。三种能预防引起肺炎球菌病的7-13种菌株的共轭疫苗已获得许可，并已在或正在高收入国家广泛使用。尽管这些疫苗被推荐在全球范围内使用，但由于财务和后勤限制，许多国家尚未实施针对肺炎球菌病的疫苗接种计划。基于蛋白质抗原的新疫苗正在开发中，可以预防更多肺炎球菌菌株。会议上的专家考虑了针对孟加拉国新蛋白质疫苗潜在效力试验的选项。孟加拉国未实施针对肺炎球菌脑膜炎的疫苗接种计划，主要原因是现有疫苗的成本。分析的试验设计选项包括：
● 根据一些现有的伦理准则，这种选择（安慰剂对照试验）将被排除在外，因为它会使试验参与者无法获得一种有效的替代方案（现有的结合疫苗之一）。这会让接受安慰剂/对照疫苗的参与者面临超过最低限度的风险，而且这种风险很难降低。然而，一种相反的观点认为，如果现有的疫苗由于成本原因不太可能在孟加拉国推广使用，而新型基于蛋白质的疫苗成本要低得多，并且如果有效就能够在孟加拉国的公共卫生项目中得以应用，那么安慰剂对照试验就是可以接受的。
● 附加试验（所有试验参与者都接种现有的结合疫苗，而试验组的参与者除了接种现有的结合疫苗外，还额外接种试验疫苗）
由于提供现有的疫苗显著降低了试验参与者面临的风险，这种设计在伦理上似乎是可以接受的。但是，存在一些重大的科学问题，比如是否会有足够多的疾病事件来对新型疫苗进行评估，而且也无法得知新型疫苗是否能预防由现有疫苗所预防的那些疾病血清型。
● 直接对比试验（将新型基于蛋白质的疫苗与现有的结合疫苗进行对比测试）
在这种设计中，对照组所面临的风险比安慰剂对照设计中的风险要低。提议采用这种设计的研究人员有责任证明，这种设计在科学价值或社会价值方面优于附加试验设计或安慰剂对照试验。
科学限制（情况2-5）
● 在采用和引入卫生系统之前，正在用安慰剂对现有疫苗进行测试，以确认其在试验国家的有效性。由于有时关于现有疫苗在不同环境中的安全性和有效性的信息不足且缺乏共识，因此可能需要确定现有疫苗在当地背景下作为“已确立的有效治疗”的地位。
● 一种新疫苗正与安慰剂进行对照测试，因为疫苗试验所在东道国的科学专家和卫生官员已认定，鉴于当地的流行病学、人口统计学以及环境状况，现有的疫苗不能被视为“已证实有效的治疗手段”，这使得在针对该新疫苗的试验中，将现有疫苗用作对照物在科学上并不合适（见方框5）。如果无法获得关于现有疫苗在当地人群中的安全性和有效性的可靠数据，或者这些数据不明确，那么在试验中用现有疫苗作为新疫苗的对照物，就无法提供关于新疫苗有效性或功效的充分信息。 然而，在这种情况下，试验资助方首先应该就怀疑现有疫苗在试验人群中有效性或功效的合理理由，咨询相关专家。一旦确定有充分理由怀疑现有疫苗在试验人群中的安全性和（或）有效性，那么只要满足上述其他条件（见第9页“总体伦理原则”），就可以在符合伦理的情况下，将新疫苗与安慰剂进行对照测试。 当没有理由怀疑现有疫苗的安全性或有效性时，将新疫苗同时与安慰剂和现有疫苗进行对照测试，不仅能够提供关于现有疫苗安全性和有效性的证据，同时也能充分解答研究问题。。
● 现有的许可疫苗或新开发的疫苗正在与安慰剂进行对比测试，因为该疫苗在试验国家引入后的公共卫生意义（即其对目标疾病发病率和死亡率负担的影响）尚不清楚或不确定。与安慰剂的比较将提供更明确的信息，以判断疫苗的引入是否会对公共卫生产生影响。
● 正在对一种新疫苗与安慰剂进行对比试验，因为现有疫苗在试验国家的潜在研究参与者中是不可接受的（例如，一些人群反对含有猪明胶的疫苗，另一些人群拒绝注射疫苗但可以接受鼻喷疫苗）。
上述五种情况给研究人员和其他利益相关者带来了伦理上的模糊性。在这些情况下使用安慰剂可能会被认为违反了基本伦理原则，因为随机分配到安慰剂组剥夺了受试者能够获得的研究人员本可以在试验中提供的有效疫苗，而使用安慰剂可能会看似不公平地利用低收入和脆弱国家参与者的贫困和脆弱性。然而，在这些情况下使用活性对照药物并不总是能提供监管机构和其他负责许可、批准或采纳新疫苗的人所需要的科学信息（例如，关于新疫苗在当地的影响）。
使用现有疫苗作为活性对照药物的试验需要比使用安慰剂的试验规模更大且资源更密集。专家一致认为，活性对照药物试验的费用和时间可能会使赞助商和研究人员望而却步，并导致新安全有效疫苗在最迫切需要这些疫苗的人群中的可用性延迟。保护研究参与者的努力（原则上避免使用安慰剂对照试验）可能会产生意想不到的后果，即抑制潜在有价值的研究，而“受保护”的人群可能继续承受不成比例的疾病负担。
因此，伦理建议必须在保护个体研究对象免遭疫苗试验的不合理风险与低收入和中等收入国家潜在试验参与者持续面临的风险之间取得平衡：由于缺乏可获得和有效的疫苗，每天都有生命因之丧失的风险。迫切需要针对更广泛的公众利益，及时开展有益的疫苗研究，同时认识到上述两种风险之间的紧张关系。
框5：印度的轮状病毒疫苗试验
轮状病毒会引起严重腹泻，每年在全球导致约450,000名儿童死亡。其中超过一半的死亡发生在五个国家，其中之一就是印度。有两种轮状病毒疫苗已在一百多个国家获得许可并投入使用。这些疫苗在美国、欧洲、澳大利亚和拉丁美洲的临床试验中显示大约85-90%的有效性，但在亚洲和非洲的效果较低。尚未在印度对这些疫苗进行任何试验，其在该国的有效性尚不确定。尽管这两种疫苗已在印度获得使用许可，但均未纳入政府的免疫计划，但两者都可以在私营市场上以相对较高的价格购买到。关于印度是否应实施一项全国性的常规轮状病毒疫苗计划并使用现有产品之一，目前仍有争议。
三种新型轮状病毒疫苗已在印度进入临床试验阶段。在印度设计这些疫苗的效力试验存在几种可能性，包括对一种或多种疫苗进行安慰剂对照试验、对一种（或两种）已获许可疫苗进行安慰剂对照试验、比较（一种）新疫苗与（一种）现有疫苗的试验，或者同时包含新旧疫苗的安慰剂对照试验。
2011年，经过广泛磋商后，其中一种新型疫苗的双盲、安慰剂对照III期试验开始进行，另一种新型疫苗的类似III期试验则于2013年中开始。在这些试验中使用安慰剂的伦理理由是现有的两种疫苗在印度的有效性未知且相对昂贵。此外，使用活性对照药物的试验将会非常昂贵（印度的试验招募了6800名参与者；而采用非安慰剂设计的试验则需要多得多的参与者）。在采纳安慰剂对照设计时考虑的一个关键伦理方面是，不给予轮状病毒疫苗的风险可以通过补水辅导和定期检查来缓解（事实上已经缓解）。会议中讨论了与这些试验设计相关的几个伦理及实证问题，包括是否应该……有充分的理由怀疑现有轮状病毒疫苗在印度的有效性；需要哪种类型的数据才能回答这个问题；以及放弃获得现有疫苗有效性数据的机会是否应该反对采用不含活性对照组且同时测试新疫苗的安慰剂对照设计。
建议
基于这些讨论，专家们提出了几项建议，包括程序性和实质性的，用于评估在上述五种情况下使用安慰剂的潜在用途。这些建议涉及考虑使用安慰剂设计的申办方和研究人员、负责审查试验的伦理审查委员会（RECs），以及提议进行试验的国家的当地公共卫生当局、药品/疫苗监管机构和政策制定者。在已有有效疫苗的情况下，研究人员和RECs在设计或接受安慰剂对照试验之前必须考虑所有可能的其他研究设计。试验设计决策将在很大程度上取决于疫苗的具体情况和进行试验的国家的特定环境。
程序性建议
对研究人员和申办方而言
● 申办方与东道国政府及民间社会利益相关者之间早期及持续的磋商与合作至关重要。在计划试验之前，申办者应与拟议试验所在司法管辖区的相关利益相关者就使用现有疫苗的障碍以及接种新疫苗的必要和充分条件进行咨询。这可能包括进行形成性研究（例如，通过调查或访谈评估疫苗可能被引入的医疗系统的社会、政治和经济方面）。
● 在规划和审查III期疫苗试验期间，申办者和研究人员应对试验所在国家的利益相关者保持开放，以讨论通常复杂的科学和流行病学问题，这些问题与伦理决策相关，特别是关于风险和收益的问题。虽然没有单一的模式规定申办者、研究人员和试验国家利益相关者之间应如何进行此类伦理咨询，但咨询可以是临时性的且针对具体试验的。现有伦理讨论的结构不足并不成为未进行咨询的理由。
● 识别和评估研究参与者的风险的任务通常由研究人员和申办者承担。应在研究方案中明确说明使用安慰剂对照设计的理由，以及这种设计可能带来的风险和收益的描述。在可能的情况下，申办者和研究人员应考虑其他试验设计（见附件3）。
● 申办者和研究人员有责任将与风险相关的信息以适当的形式传达给所有利益相关者。风险评估应基于现有证据和当地背景，并应包括延迟或未进行试验的风险。
对于卫生当局/政策制定者
● 卫生当局应在批准其管辖范围内的疫苗试验之前，促进所有参与研究的各方之间的伦理讨论，并应向所有感兴趣的相关方提供这些讨论的结果。
对于研究伦理委员会
● 评估研究参与者个体和群体层面的风险这一任务通常由研究伦理委员会负责。准确评估风险和收益需要高统计素养和对所涉及的健康问题和疫苗研究的良好理解。如有必要，拟议研究的资助者应准备好扩展研究伦理委员会的能力，以便进行复杂评估。例如，内容专家可以向研究伦理委员会提供现有数据，以指导他们在确定当地证据充分性时的决策过程。重要的是指出，这些内容专家可以在不参与研究伦理委员会实际决策过程的情况下提供建议和讨论。
实质性建议
对于研究人员和资助者
● 研究人员应考虑使用安慰剂相关的风险——即安慰剂干预本身的风险以及未给予或延迟给予已证明有效和有效的疫苗的风险——是否是最小的、可预防的或可逆的。超过此风险可能会限制安慰剂的使用。
● 研究人员在提出在已有疫苗的情况下，在疫苗临床试验中使用安慰剂时，应在研究方案中清楚解释使用安慰剂设计的科学依据和社会价值。这一理由应包括阐述研究问题的重要性以及试验设计的细节，例如期望的效果水平以及备选试验设计的优点。特别是，对于决定不使用现有疫苗作为对照组的理由，应包括对财务障碍、可接受性（例如当地社区）、现有疫苗的可获得性和可及性的讨论。
● 在已知疫苗有效，但试验国家疾病负担不确定的情况下，研究人员应首先考虑除安慰剂对照试验之外的其他研究设计，以便也能展示疾病负担（见附录3），同时记住这些设计通常与个体随机安慰剂对照试验相比在方法学或后勤上有劣势。如果调查人员认为需要进行安慰剂对照试验，他们应解释为什么其他研究设计在科学上不合适或在期望的环境中无法执行。
● 赞助人和研究人员有义务减轻风险，确保对研究状况给予充分治疗，并提供有关可能的预防方式的信息。赞助者和研究人员应当像对待任何其他研究一样，与当地利益相关者进行咨询，以确定可以采取的适当基础设施或个体层面的措施来降低疾病风险。这些措施可能包括改善卫生设施以降低水源性疾病的风险，或者提供关于行为预防策略的咨询和教育培训。风险缓解可能会使疫苗有效性的评估变得更为困难，因为它可能降低疾病发生率。然而，这些措施可以确保试验充分解决了风险最小化问题，从而减轻与使用安慰剂相关的伦理问题（参见方框1中的艾滋病案例研究）。
● 如果现有疫苗在试验人群中的有效性未知或不明确，赞助者和研究人员应当咨询相关专家，以获取怀疑其有效性的合理理由的证据。如果已确定现有疫苗在当地人群中无效，并且满足了《总体伦理原则》（第9页）中提到的其他条件，那么使用安慰剂可能在伦理上是可接受的。
● 如果在因经济障碍而没有使用现有疫苗的国家计划进行新疫苗的安慰剂对照试验，研究人员应准备向当地伦理审查委员会和其他利益相关者提供证据，表明这些障碍在可预见的未来不太可能被克服。他们还应该提供证据，表明新疫苗不会面临同样的经济和/或物流获取障碍。
● 如果试验疫苗被证明有效，该疫苗在试验进行的国家获得使用的可能性是一个关键考虑因素。研究人员在向伦理委员会提交研究提案之前，应与拟议试验所在司法管辖区的相关利益相关者就现有疫苗的使用障碍以及接种新疫苗的必要和充分条件进行咨询。如果疫苗被证明有效，赞助者应与决策者合作制定一项计划，以便在试验国家持续提供该疫苗，解决这些障碍和条件。
针对研究伦理委员会
● 研究伦理委员会应要求提供一份研究方案，其中包含科学理由并解释为什么其他研究设计无法回答研究问题。他们应该拥有对样本量和其他与设计相关的问题有深入了解的成员，或者在评估时愿意听取独立专家的意见。
● 他们还应审查与研究对象人群中使用现有疫苗的安全性和有效性相关的证据，以及在社区进行的形成性研究，以证明疫苗的试验合理性，包括如果发现有效，社区的可接受性。
● 他们必须要求提供与政策制定者、监管机构和社区成员讨论的证据，以确保他们对现有疫苗的情况感到满意。临床试验疫苗不太可能普及到大众，如果试验疫苗被认为有效，社区会接受它，并且会在进行试验的地区提供给大众。
● 必须确保已采取适当措施来减轻使用安慰剂和疾病本身的风险。
● 一个伦理审查委员会（REC）在存在有效疫苗的情况下批准安慰剂对照试验时，必须记录其批准的合理性，并且必须以透明的方式进行。这将有助于确保对研究伦理体系的信任和信心。
结论
当已经有一种有效或部分有效的疫苗时，在疫苗临床试验中使用安慰剂引发了具有挑战性的伦理问题。涉及人类受试者的国家和国际文件已经提出了关于在随机对照试验中在何种情况下使用安慰剂在伦理上是可以接受的宝贵指南。然而，这些文件都没有具体针对疫苗试验中使用安慰剂的问题。本报告所述的专家磋商的目的是为了解决这一领域的伦理模糊性，并为采取行动制定具体和实用的指导方针。特别是对于在疾病负担最重的低收入国家（LMICs）中使用的新疫苗和改进疫苗的迫切需求，为此次磋商及由此产生的建议提供了动力。
本报告提出了一种案例分类，阐述了在疫苗临床试验中使用安慰剂可能在哪些情况下是合理的，并为试验赞助商和研究人员、政策制定者、伦理审查委员会（RECs）以及其他利益相关者评估拟议的试验设计提供了程序性和实质性建议。报告明确了五种即使在有效疫苗存在的情况下，从伦理上也可以接受使用安慰剂的情况。在这些情况下，建议试验赞助商与东道国行为者持续协商，全面评估风险并进行沟通，并考虑其他试验设计。研究人员应考虑是否可以充分减轻使用安慰剂相关的风险，研究方案应解释采用安慰剂设计的科学必要性及社会公共卫生价值。研究人员还应开展降低使用安慰剂相关风险的活动。此外，应仔细检查试验国家在试验结束后疫苗的可获得性。
本文件并不意图为所有已有有效或部分有效疫苗的疫苗试验提供明确的行动方针。相反，此处提出的建议旨在提供一个分析框架以辅助决策。专家协商会议的参与者一致认为，关于在这些情况下使用安慰剂的最终判断将取决于试验疫苗的具体情况以及试验将在哪个国家进行的环境。因此，需要利益相关者仔细权衡众多考虑因素。这些建议的总体目标有两个：确保疫苗临床试验的参与者不受到无理风险的伤害，并促进有益且迫切需要的疫苗研究。世卫组织鼓励持续讨论这些问题，并对提供的指导反馈表示欢迎。
附件2：关于在临床研究中使用安慰剂的选定指南与规定
国际指南
国际医学科学组织理事会（CIOMS）（2002年）。
《涉及人类受试者的生物医学研究国际伦理指南》
http://www.cioms.ch/publications/layout_guide2002.pdf
欧洲委员会（2005年）。
《关于人权与生物医学的公约附加议定书》，涉及生物医学研究 http://conventions.coe.int/Treaty/en/Treaties/Html/195.htm
欧盟委员会（2005年）。
2005年4月8日的第2005/28/EC号委员会指令，规定了关于人类使用的研究用药品的良好临床实践原则及详细指南，以及授权制造或进口此类产品的要求
http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2005:091:0013:0019:en:PDF
欧盟委员会（2008年）。
针对儿童人群的药物制品临床试验的伦理考量
http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/ethical_considerations_en.pdf
欧洲科学和新科技伦理小组（EGE）（2003年）。
发展中国家临床研究伦理方面的问题
http://ec.europa.eu/bepa/european-group-ethics/docs/avis17_en.pdf
欧洲药品管理局（EMA）（2001年）。
关于临床试验中对照组选择的指导说明
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002925.pdf
欧洲药品管理局（EMA）（2001年）。
欧洲药品管理局（EMA）/人用药品委员会（CHMP）关于在涉及修订版的《赫尔辛基宣言》的临床试验中使用安慰剂的立场声明
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Position_statement/2009/12/WC500017646.pdf
欧洲药品管理局（EMA）（2004年）。
欧盟药品注册标准：风险/效益的临床评估——对照研究的作用
http://www.ema.europa/Position_statement/2009/12/WC500017660.pdf
附件2
欧洲药品管理局（EMA）（2010年）。
关于在认为使用安慰剂符合伦理且有一种或多种已建立药物可用时，治疗领域需要活性对照的反思文件（草案）
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/01/WC500100710.pdf
欧洲药品管理局（EMA）（2012年）。
关于在欧盟/欧洲经济区以外进行的、并在向欧盟监管机构提交的市场授权申请中使用的药品临床试验的伦理和GCP方面的反思文件
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2012/04/
WC500125437.pdf
欧洲议会和欧洲理事会（2001年）。
欧洲议会和欧洲理事会于2001年4月4日发布的关于使各成员国执行良好临床实践相关法律和行政规定趋于一致的指令2001/20/EC
http://eudravigilance.emea.europa.eu/human/docs/directives/Dir2001-20_en.pdf
人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）（2000年）。
临床试验中对照组的选择及相关问题 E10
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E10/Step4/E10_Guideline.pdf
联合国艾滋病毒/艾滋病联合规划署（UNAIDS）/世界卫生组织（WHO）（2007年）。
指导文件：生物医学HIV预防试验的伦理考量
http://data.unaids.org/pub/manual/2007/jc1349_ethics_2_11_07_en.pdf
世界医学协会（WMA）（2008年）。
赫尔辛基宣言——涉及人类受试者的医学研究的伦理原则
http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/
国家指南
巴西国家卫生委员会（2008年）。
第404号全国卫生委员会决议
http://conselho.saude.gov.br/web_comissoes/conep/aquivos/resolucoes/resolucoes.htm
印度医学研究委员会（ICMR），印度（2006年）。
人类受试者生物医学研究的伦理指南
http://icmr.nic.in/ethical_guidelines.pdf
附件2
南非国家健康研究伦理委员会（NHREC）（2004年）。
卫生研究中的伦理：原则、结构与流程
http://www.nhrec.org.za/wp-content/uploads/2008/09/ethics.pdf
南非国家健康研究伦理委员会（2006年）。
关于在南非进行涉及人类受试者临床试验的良好临床实践指南
http://www.kznhealth.gov.za/research/guideline2.pdf
乌干达国家科学技术委员会（UNCST），乌干达（2007年）。
涉及人类受试者的研究国家指南
http://www.uncst.go.ug/dmdocuments/Guideline,%20Human%20Subjects%20Guidelines%20Marc.pdf
英国医学研究委员会（2004年）。
MRC伦理指南：涉及发展中国家人类受试者的研究
http://www.mrc.ac.uk/Utilities/Documentrecord/index.htm?d=MRC002461
英国纳菲尔德生物伦理学委员会（2002年）。
发展中国家医疗保健相关研究的伦理问题
http://www.nuffieldbioethics.org/sites/default/files/Ethics%20of%20research%20related%20to%20healthcare%20in%20developing%20countries%20I.pdf
美国卫生与公众服务部，美国（1979年）。
贝尔蒙特报告
http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/belmont.html
美国卫生与公众服务部，美国（2009年）。
联邦法规第45卷，第46部分（人类受试者保护）
http://www.hhs.gov/ohrp/policy/ohrpregulations.pdf
美国食品药品监督管理局（2001年）。
行业指南：临床试验中对照组的选择及相关问题
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM073139.pdf
美国国家生物伦理学顾问委员会（2001年）。
国际研究中伦理与政策问题：发展中国家的临床试验
http://bioethics.georgetown.edu/nbac/clinical/Vol1.pdf
美国国家生物伦理学顾问委员会（2001年）。
涉及人类受试者的研究中的伦理与政策问题
http://bioethics.georgetown.edu/nbac/human/overvol1.pdf
附件3：作为个别随机对照试验的替代方案——其他试验设计（包括安慰剂对照试验）
（在前后对比（历史对照））
在此设计中，比较疾病发生率在引入试验疫苗前后的情况。此设计不使用安慰剂。使用此设计的试验示例是肺炎球菌结合疫苗影响研究（PCVIS），该研究测试了十价肺炎球菌结合疫苗（PCV10）在肯尼亚的有效性。此设计需要良好的监测系统和明确的定义分母人群。此设计的主要缺点是疾病发生率随时间波动，可能使任何结论无效。
阶梯楔形设计
在此设计中，试验疫苗在多个连续时间段内被引入到参与者的群组中。使用此设计的试验示例是冈比亚肝炎研究，该研究测试了乙型肝炎疫苗接种预防肝癌和慢性肝病的有效性。然而，参与者认识到，此设计没有避免在疫苗引入期间由于风险分配不均而产生的伦理问题。
群集随机对照试验
在此设计中，参与者按群组（如村庄成员）而非个别进行随机分组。使用这种设计的一个试验例子是在印度尼西亚龙目岛进行的一项研究，该研究估计了b型流感嗜血杆菌（Hib）肺炎和脑膜炎的发病率，研究中儿童仅接种百白破疫苗（DTP）或接种DTP与Hib联合疫苗。集群随机试验可以有足够的效力，并且相对没有偏差。如同阶梯楔形设计一样，参与者认识到这种设计并没有避免在试验期间，已接种和未接种集群之间存在风险分配不均所产生的伦理问题。
9789241506250_eng.pdf;jsessionid=851C0D01FE9BE2D5CFF77A142AE4B776
Hits: 10