霍乱疫苗：世卫组织立场文件 – 2017 年 8 月

### 每周流行病学记录

2017年8月25日，第92年第34号，2017年第92卷，第477-500页 http://www.who.int/wer

内容

477 霍乱疫苗：世卫组织立场文件——2017年8月

霍乱疫苗：世卫组织立场文件——2017年8月

引言

根据其就健康政策问题为会员国提供指导的任务，世卫组织发布了一系列定期更新的关于疫苗及其组合疫苗的立场文件，这些疫苗针对具有国际公共卫生影响的疾病。这些文件主要关注疫苗在大规模免疫计划中的使用。它们总结了有关疾病和疫苗的基本背景信息，并以世卫组织当前对全球疫苗使用的立场作为结论。

这些文件由外部专家和世卫组织工作人员审查，并由世卫组织免疫战略咨询专家组（SAGE）（http://www.who.int/immunization/sage/en）审查和认可。采用GRADE方法系统评估现有证据的质量。SAGE决策过程反映在证据-推荐表格中。有关疫苗立场文件制定过程的描述可在以下网址查阅：http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf

这些立场文件主要供国家公共卫生官员和免疫计划管理者使用。这些信息也可能对国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗制造商、医疗界、科学媒体和公众感兴趣。

本立场文件替代了2010年世界卫生组织关于霍乱疫苗的立场文件。它包含了霍乱领域的最新发展，并提供了关于免疫接种目标人群的修订指导。关于使用霍乱疫苗的建议曾在2017年4月由SAGE进行讨论；会议中提出的证据可在此网址查阅：http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/april/presentations_background_docs/zh/

背景

流行病学

霍乱是一种由产毒的霍乱弧菌血清群引起的迅速脱水性腹泻疾病；该病与贫困、卫生条件差和缺乏清洁饮用水密切相关。历史上，毁灭性的霍乱爆发导致数百万病例和数十万人死亡。目前，霍乱在许多国家仍然是一个重要的公共卫生问题，在一些地区作为地方性流行病存在，并在一些低收入和中等收入国家（LMICs）引发重大疫情。

霍乱疫区被定义为过去三年内发现由本地传播导致的确诊霍乱病例的地区。任何包括州、区或更小地方行政单位的子国家级行政单位都可以被视为疫区。任何一个有一个或多个如上定义的子国家级行政单位的疫区国家都被视为霍乱疫区国家。

霍乱热点被定义为一个地理上有限的区域（例如城市、二级行政区或卫生区域流域），那里的环境、文化和/或社会经济条件有利于疾病的传播，并且霍乱持续存在或定期重新出现。热点在霍乱传播到其他地区中扮演了核心角色。4

霍乱爆发由至少一例确诊的霍乱病例和当地传播的证据来定义。爆发也可能发生在持续（全年）传播的地区，并被定义为连续两周内疑似案例数量（在规模或时间上）意外增加，其中一些已实验室确认。充分的疾病监测对于确保早期发现爆发至关重要。4

本文中，“霍乱爆发”和“霍乱流行”这两个术语可以互换使用。

在2010-2017年间，霍乱继续是全球一个重大问题，出现了大型疫情，如海地和也门所经历的，以及在撒哈拉以南非洲和亚洲地区地方性疾病的激增。虽然流行性霍乱吸引了注意力，并占据了每年向世卫组织报告的病例的大多数，但地方性霍乱仍然存在于撒哈拉以南非洲的大部分地区、东南亚以及海地。在非洲哨兵网络中进行的前瞻性基于人群的霍乱监测显示，在地方性环境中发病率为0.3/10000，在疫情期间增加到<20/10000。霍乱负担在非洲和南亚最为严重，约99%的病例发生在这两个地区。

霍乱病例的空间分布高度不均。系统性综述显示，非洲和世界范围内霍乱的流行病学差异巨大。国家常规监测对于收集信息至关重要，这将有助于全面理解当地霍乱流行病学情况，并为针对疫苗需求特定区域的霍乱疫苗接种活动做好准备。

2015年，共有42个国家向世卫组织报告了172,454例霍乱病例和1304例死亡。大多数受影响国家的霍乱病例总死亡率低于1%，但在一些地点，在最脆弱的环境中，其死亡率可能达到5%。然而，由于多种原因，报告的数字仅代表实际发生病例的一小部分。报告不足可能是由于缺乏诊断设施、疾病监测和报告不充分，以及担心若报告霍乱会对贸易和旅游造成经济影响。这也反映了非常贫穷和边缘化人群在获取卫生服务方面的不足，这些人群面临霍乱相关发病率和死亡率的最大风险。

约有13亿人处于地方性霍乱流行国家的风险之中。估计每年在地方性霍乱流行国家发生286万例霍乱病例（不确定性范围为130万至400万美元）。在这些病例中，估计有95,000人死亡（不确定性范围：21,000至143,000人）。

大约一半的霍乱病例和死亡发生在5岁以下的儿童中，但任何年龄组都可能受到影响。在印度的加尔各答市、莫桑比克的贝拉市以及印度尼西亚北雅加达的贫民窟地区进行了前瞻性霍乱监测。在加尔各答市，2-4岁儿童霍乱年化发病率为6.2/1000，贝拉市为8.8例/1000，北雅加达为1.2/1000。这些发病率是总人口发病率的2-4倍，其中<2岁的儿童发病率最高（加尔各答市为8.6/1000，北雅加达为3.2/1000）。

来自非疫区国家的旅行者中，霍乱是一种非常罕见的疾病，每月在发展中国家停留的风险为0.01-0.001%。

在人道主义紧急情况下，霍乱的风险显著增加，人口大量流动，流离失所者聚集的地方拥挤不堪，并且常常出现卫生保健服务、清洁水、卫生设施和卫生习惯的中断或缺乏。

口服霍乱疫苗（OCV）储备由世卫组织于2013年创建，确保在爆发和人道主义紧急情况下迅速获得OCV，由国际协调组（ICG）管理，用于疫区，由全球霍乱控制特别工作组OCV工作组管理。自建立储备以来截至2017年4月，已运送了近800万剂口服霍乱疫苗用于在14个国家的不同环境中（如疫情、疫区或人道主义危机）实施的40多次大规模疫苗接种活动。

病原体

霍乱弧菌（Vibrio cholerae，V. cholerae）是一种革兰氏阴性、杆状的、非侵入性的、主要通过水传播的细菌。人类是唯一已知的霍乱弧菌自然宿主。霍乱弧菌穿透粘液层后，会在肠道上皮内定植。由产毒血清群V. cholerae分泌的霍乱毒素（CT）会影响小肠。CT的毒性作用依赖于一种特定的受体，即单唾液酸神经节苷脂GM1。毒素的结合（B）亚单位与GM1结合后释放活性（A）亚单位，该亚单位进入宿主细胞并激活刺激腺苷酸环化酶的G蛋白。这种激活导致大量氯化物以及水和电解质（尤其是钠、钾和碳酸氢盐）通过粪便和呕吐物大量丢失。

霍乱弧菌有超过200个血清群，以体抗原（O）的多糖区分。其中，只有产毒的O1和O139血清群会引起流行病。已证实O1和O139之间没有交叉保护。O1血清群有2个生物型，El Tor型和经典型O1。这两种生物型又可进一步分为2个交叉反应的血清型，小川型和稻叶型。13 与经典的01型菌株相比，埃尔托弧菌在环境中持续存在的时间更长，与无症状或轻微病例的比例更高有关，并且在粪便中排出的时间更长、数量更多，包括在无症状病例中。经典菌株被认为导致了现代史上六次霍乱大流行，第一次始于1817年；埃尔托弧菌则导致了第七次始于1961年的霍乱大流行，并且仍在进行中。自1992年以来，一种新的变异菌株在印度和孟加拉国引发了广泛的霍乱疫情，随后在南亚其他地区也发生了疫情。这种菌株被称为V. cholerae O139 Bengal，是埃尔托生物型的遗传衍生物，其中O1生物合成基因被O139生物合成基因所替代。O139血清群的传播仅限于亚洲，多年来其发病率已下降，除了中国和泰国的一些地区外。目前，O139很少被分离出来，仍然局限于亚洲的散发病例。

18 在过去十年中，另一种埃尔托V. cholerae变异体出现，它具有埃尔托生物型的遗传骨干，但产生以前仅由经典菌株产生的霍乱毒素。这种埃尔托变异体已在亚洲和非洲的多个地区取代了原始的埃尔托菌株。这些额外的变异菌株似乎与更严重的疾病有关，如果不进行充分治疗，可能导致更高的病死率。

疾病

霍乱是一种通过直接粪口污染或摄入受污染的水或食物传播的急性腹泻感染。人与人之间的直接传播对总体疾病负担的贡献可能要小得多。虽然只有1-25%感染了霍乱弧菌的人会出现症状，但在出现症状的人中有10-20%会出现严重疾病，潜伏期从不到24小时到5天不等。在大多数情况下，霍乱的典型特征是急性、大量水样腹泻（“米汤便”），持续一天或几天，通常伴有呕吐，导致迅速脱水。在最严重的情况下，霍乱是最快速致命的传染病之一。液体流失的速度可达每小时半升到一升；如果不及时治疗，严重的脱水和由此产生的并发症如肾功能衰竭、休克、低钾血症和肺水肿可能在几小时内导致死亡。一个之前健康的人可能在症状出现后3-4小时内变得低血压，并可能在24小时内死亡。

病情的严重程度与摄入的霍乱弧菌数量、通过先前接触感染或接种疫苗获得的免疫力缺乏、怀孕、缺乏母乳喂养以及新生儿因此缺乏被动免疫、营养不良、免疫功能低下、降低产生胃酸的能力（胃酸能中和病原体）以及血型为O有关。

霍乱患者的粪便，通常还有呕吐物，含有高浓度的霍乱弧菌。这些细菌在排入环境后可能会污染水和食物来源，有可能引发霍乱爆发。一些研究还表明，通过人类宿主的传播会暂时提高霍乱弧菌的感染潜力，通过在排泄后不久维持一个高度传染性的状态，这可能有助于疾病的流行传播。23

诊断

从粪便样本中分离出霍乱弧菌仍是确认霍乱的标准测试。需要多个患者的阳性培养测试来确认疫情爆发。尽管操作相对简单，但培养需要熟练的人员、实验室设施以及从样本采集到测试地点的运输，这些条件并不总是具备。更准确的技术如聚合酶链反应（PCR）方法已可用于霍乱确认，但需要增强实验室能力。此外，对粪便样本进行的快速诊断测试（RDTs）提供了可由半熟练人员操作的现场护理诊断选项。在没有配备实验室设施的条件下，尤其是在医疗条件较差的地区，RDTs能够实现快速检测和警报。有几种类型的RDTs可供选择，它们在敏感度、特异性、商业准备情况以及在实地条件下的精确度方面有所不同，并非所有都适合使用。3

治疗

如果霍乱患者能够获得适当的治疗，其病死率会大大降低。快速补水是霍乱的主要治疗方法，可以通过口服补液疗法（ORT）进行，或者在严重病例中通过静脉注射（IV）液体来补充流失的液体和电解质。24 对于轻度或中度脱水的霍乱患者，通常使用口服补液盐（ORS）进行治疗；世卫组织和联合国儿童基金会推荐使用低渗透压溶液，以减少呕吐的发生率，相较于最初的ORS配方。25 在10-20%出现严重脱水的霍乱患者中，必须迅速通过静脉注射液体进行补水，首选为林格氏乳酸盐溶液，一旦患者能够喝水，就改为口服补液疗法。补水可以挽救生命，但对病程或粪便中细菌排出没有影响。世卫组织和联合国儿童基金会发布的关于腹泻和脱水管理的指导方针以及补水疗法的详细信息提供了进一步的信息。26,27

在疫情期间，对于任何年龄且需要住院治疗的病情严重的霍乱患者，建议使用抗生素。抗生素治疗可以减少腹泻量、症状持续时间、住院时间，以及病原体在粪便中排出的时间，从而降低感染传播给他人的风险。6个月至5岁的儿童补充锌也可以缩短腹泻持续时间和量。强力霉素是包括成人、儿童和孕妇在内的所有患者治疗的首选药物。在多西环素耐药的情况下，环丙沙星或阿奇霉素是替代药物。在爆发期间，应对代表性菌株样本进行抗生素敏感性测试以指导治疗，但对个别病例不做要求。对一线抗生素和多药耐药现象频繁发生，与更严重的疾病和更高的继发感染率有关。在霍乱流行地区，抗药性是常见的，可能使霍乱治疗复杂化并增加治疗成本。

预防

改善获得清洁饮用水的途径、适当的卫生条件和促进良好的水、卫生及卫生习惯（WaSH）仍是预防和控制地方性霍乱和霍乱爆发的主要措施。对霍乱预防而言，建立和执行食品行业的标准卫生法规（包括食品摊贩）以及促进用肥皂洗手和安全食品处理的干预措施也很重要。此外，适当的病例管理在降低疾病死亡率和限制其传播方面至关重要。

霍乱疫苗接种是一种补充的霍乱预防和控制措施，可在短期内至中期内实施，同时随着全球获得其他主要预防措施如安全饮用水和卫生设施的改善。

自然获得的免疫力

作为对感染和接种疫苗的反应，会产生针对弧菌和毒素的特异性抗体，而幼儿能够产生类似的反应。

这些抗体都不能可靠地预测对霍乱的免疫保护。分泌型免疫球蛋白A（sIgA）被认为是粘膜体液免疫的重要标志。在肠道表面，sIgA是主要的免疫球蛋白。在孟加拉国的一项研究中，针对霍乱病例的家庭接触者（包括儿童），在识别出索引病例后的21天内观察到，所有三种检测到的霍乱弧菌抗原特异性的sIgA水平与后续霍乱弧菌O1感染的防护有关。对霍乱的免疫力具有血清群特异性：以往感染霍乱弧菌O1不能保护免受O139的侵害，反之亦然。

免疫球蛋白G（IgG）抗体对霍乱弧菌抗原的反应在自然感染和接种疫苗后都会发生。在成年人中，自然感染后至少270天可以检测到血清中针对霍乱毒素B的IgG增加。然而，针对霍乱患者家庭接触者的研究并未发现在暴露于霍乱后血浆中的抗原特异性IgG水平能预测对后续霍乱的防护。临床霍乱后，一旦再次暴露，会有强烈且持久的保护，这种保护可持续长达十年。

霍乱疫苗

目前有两种口服霍乱疫苗（OCVs）可供使用：（i）WC-rBS，一种用重组霍乱毒素B亚单位制备的灭活全细胞单价（O1型）疫苗（Dukoral®）。 以及（二）含有被杀死的修饰全细胞双价（O1和O139型）疫苗但不含有B亚单位（Shanchol™、Euvichol® 和 mORCVAX™）；38、39 这三种全细胞疫苗基于相同的霍乱弧菌菌株。目前可获得的全细胞口服霍乱疫苗的特点总结如下。

另一种全细胞口服霍乱疫苗Cholvax™的非劣效性评估正在进行中，预计将在孟加拉国本地投入使用。3 目前还有几种其他霍乱疫苗处于不同的开发阶段；这些疫苗主要是活疫苗，有可能通过单次剂量提供更长期的免疫保护。

一种口服活疫苗（CVD 103-HgR）已经上市，但出于商业原因后来停产。

2003年的原因。在将权利转让给另一家公司后，该疫苗Vaxchora™被重新开发并生产，并已在美国获得批准，用于18至64岁前往霍乱疫区旅行的成人。40

一种由苯酚灭活的霍乱弧菌菌株制备的可注射全细胞胃肠外疫苗，因其效力低下和不良副作用已不再使用。13,41,42

疫苗特性、成分、剂量、接种、储存

含有霍乱毒素B亚单位（WC-BS和WC-rBS）的灭活全细胞单价（01型）疫苗

WC-rBS疫苗在瑞典开发，并于1991年首次获得许可。目前已在60多个国家获得许可，主要作为前往霍乱疫区的旅行者的疫苗。然而，它也已被用于乌干达、苏丹和印度尼西亚的危机后情况，并在莫桑比克一个疫区进行的示范项目中使用。该疫苗含有重组霍乱毒素B亚单位（rBS）与甲醛/热杀灭的霍乱弧菌O1型（古典生物型和埃尔托生物型，稻叶型和小川型）全细胞的混合物。霍乱毒素B在结构和功能上与肠产毒性大肠杆菌（ETEC）的热敏毒素（LT）相似，这些毒素在免疫学上发生交叉反应。因此，刺激抗LT免疫的霍乱疫苗可能提供对ETEC感染的一定程度的保护。

霍乱毒素的B亚单位是从1991年之前使用野生型菌株产生的霍乱毒素中纯化得到的（WC-BS），但现在使用重组DNA技术生产（WC-rBS）。WC-BS霍乱疫苗已不再可用。BS和rBS引发相似的免疫反应。为了保护毒素B亚单位不被胃酸变性，疫苗必须与碳酸氢盐缓冲液一起给予。疫苗以3毫升单剂量小瓶提供，并配有碳酸氢盐缓冲液（泡腾颗粒袋装）。疫苗和缓冲液在150毫升的饮用水中混合，供6岁以上的人使用，而2至6岁的儿童则使用75毫升。疫苗在2至8摄氏度的保质期为3年，并且在37摄氏度下可稳定保存1个月。

该疫苗尚未获得批准用于2岁以下的婴儿。根据制造商的建议，对于2至5岁的儿童，初次免疫包括至少相隔7天（但少于6周）的3次口服接种。对于6岁及以上的成人和儿童，仅需至少相隔7天（但少于6周）的2次口服接种。

接种疫苗前后应避免进食和饮水一小时。如果第二剂在第一剂后延迟超过6周，应重新开始初次免疫。

对于仍有霍乱弧菌感染风险的人群，制造商建议重新接种疫苗。

对于2至5岁的儿童，制造商建议在6个月内重新接种疫苗。如果自上次接种以来不足6个月，则单剂可更新保护。如果自上次接种以来超过6个月，则应重复初次免疫（3剂）。对于6岁及以上儿童及成人，如果自上次接种以来超过2年，则应重复初次免疫（2剂）。对于那些最后一次接种疫苗是在两年前的人，接种一针疫苗可以更新保护。43

仅含改良杀死的完整细胞疫苗（WC）

三种双价杀死的完整细胞口服霍乱疫苗（OCV）基于霍乱弧菌的血清群O1和O139。WC疫苗不含有存在于WC-rBS疫苗中的细菌毒素B亚单位，因此不能预防肠毒性大肠杆菌（ETEC）。细菌细胞用福尔马林或热灭活。原始的WC疫苗于1997年在越南获得许可，主要用于地方性环境。它在2004年进行了重大改良以满足世界卫生组织（WHO）和良好生产规范（GMP）的要求，并于2009年在越南获得国内使用的许可。44 为了使其能够在国际上使用，重新配制疫苗的生产转移了，这导致了在印度和大韩民国分别开发并许可了ShancholTM（2009年）和Euvichol（韩国），两者都是为国际市场生产的。45 ShancholTM和Euvichol®提供单剂量小瓶，mORCVAXTM提供单剂量和5剂量小瓶。有Euvichol®的密封塑料包装。根据制造商的说法，ShancholTM和Euvichol®应在≥1岁的人群中以口服方式给药，两次液体剂量间隔14天。在一项旨在比较ShancholTM两种剂量方案的免疫原性的研究中，两种方案分别是间隔14天和间隔28天给予两剂，观察到相似的免疫反应。46 没有制造商关于ShancholTM或Euvichol®重新接种的建议。

目前这些疫苗需要保持在冷链（2-8°C）中。疫苗的有效期为2年。然而，随着在受控温度链（CTC）条件下使用这些疫苗，有关其热稳定性的新数据正在出现。在孟加拉国进行的一项研究显示，当在高达42°C的升高的温度下储存14天时，Shanchol™疫苗的安全性和免疫原性特征得以保持。2012年，在几内亚的一次疫情应对疫苗接种活动中，该疫苗在储存期间保持在冷链中，但在接种日成功地在室温下运输和使用。

免疫原性、有效性和效果

含有霍乱毒素B亚单位（WC-BS和WC-rBS）的灭活全细胞单价（01型）疫苗

这些疫苗能刺激产生抗细菌和抗毒素抗体，包括在当地肠道产生的IgA抗体。WC-BS和WC-rBS疫苗分别在孟加拉国和秘鲁进行了随机、安慰剂对照、双盲、上市前功效试验。

孟加拉国的试验（Matlab，1985-1990年）涉及总共63498名孟加拉国2至15岁儿童和超过15岁的女性。参与者接受了3剂WC-BS、WC或安慰剂。在试验时，El Tor菌株和经典霍乱菌株在研究人群中共同流行。接种WC-BS疫苗后4至6个月，对El Tor菌株和经典霍乱菌株的综合保护效果对于接种超过2岁的人群， ned疫苗的有效性为85%（95%置信区间：56-95%），在一年随访后下降至62%（95%置信区间：46-74%）。在第二年和第三年的随访期间，相应的保护效力分别为58%（95%置信区间：40-71%）和18%（95%置信区间：-21-44%）。两剂疫苗在三年内的累积效力针对El Tor和古典型霍乱的综合病原体为51%（95%置信区间：40-60%），针对El Tor的效力略低于针对古典型霍乱的效力。

在Matlab中，幼儿的结果与较大儿童/成人的结果有显著差异。在2-5岁的人群中，接种疫苗后4-6个月对El Tor和古典型霍乱的综合病原体的保护水平为100%（95%置信区间：80-100%），到一年末下降至38%（95%置信区间：-1-62%），第二年降至47%（95%置信区间：4-71%），之后降至0%。5岁以上人群的保护效力在接种一年后为78%（95%置信区间：61-87%），在接种后的第二年降至63%（95%置信区间：41-77%）。6岁及以上的人群接种两剂WC-BS疫苗的保护效力与接种三剂的相同。在Matlab进行的第一年监测期间，接种疫苗的人因任何原因导致的致命或严重脱水性腹泻的入院率减少了33-48%，15岁以上的女性所有原因的死亡率降低了23-26%。

在1990年代秘鲁霍乱流行期间，进行了与Matlab试验类似的疫苗效力研究，使用的是WC-rBS疫苗。疫苗在接种后的前4-5个月为16-45岁军人提供了86%的霍乱（El Tor型）保护。52

在秘鲁利马郊区的试验中，疫苗在接种第一剂量后的第一年对任何年龄组均未显示出保护作用，但该研究在后续跟进方面存在一些局限性。53 在接种第一系列后的10个月接种加强剂量后，疫苗在第二年提供61%（95%置信区间：28-79%）的霍乱保护，以及82%（95%置信区间：27-96%）的需住院治疗的霍乱保护。54

2003-2004年，在莫桑比克贝拉市评估了WC-rBS的现场有效性，该市是霍乱疫区且人类免疫缺陷病毒（HIV）感染率高。55 在此项病例对照研究中，包括43例经培养确诊的病例，每例病例都有4个年龄和性别匹配的邻居对照，结果显示，接种疫苗后1-6个月的疫苗有效性在接种两剂的人群中为84%（95%置信区间：43-95%）；在接种一剂或两剂的人群中为78%（95%置信区间：39-92%）；在接种一剂或两剂的2-4岁儿童中为82%（95%置信区间：-19-98%）；在接种一剂或两剂的≥5岁人群中为67%（95%置信区间：16-86%）。此外，由于此次疫情中的所有病例都是由表达经典霍乱毒素的El Tor型霍乱弧菌O1株引起的，因此结果表明WC-rBS能够保护这种重要的El Tor变异株。在坦桑尼亚联合共和国桑给巴尔23921名≥2岁的人群中对WC-rBS进行的另一项有效性研究，

研究显示，两剂疫苗在2009年2月（大规模接种结束后10天）至2010年5月的随访期间提供了79%（95%置信区间：47-92%）的直接保护，预防霍乱。

WC-rBS已被证明可以交叉保护抵御肠毒性大肠杆菌（ETEC）。在马塔拉试验中，该疫苗在接种后首3个月内为年龄≥2岁的人群提供了67%的ETEC感染保护和86%的严重脱水ETEC保护。同样，在对前往霍乱流行国家的旅行者进行的研究中，该疫苗提供了52%的短期腹泻保护，由ETEC引起，而在旅行期间或之后不久，针对ETEC与任何其他病原体的综合保护效力为71%。

仅含改良灭活全细胞疫苗（WC）

原始的WC疫苗在1980年代孟加拉国的试验中显示出比WC-rBS较低的短期效力，针对埃尔托菌株和古典霍乱，但在2年和3年的随访期间提供的保护等于或优于WC-rBS。随后，在越南Hue市1992-1993年埃尔托菌株爆发期间，一项涉及334,000名居民的开放对照试验中，对接种后8-10个月进行了评估，结果显示该疫苗对所有年龄组的保护效力为66%（95%置信区间：46-79%），在1-5岁儿童和成人中也获得了类似的结果。在加入O139菌株后，得到的双价疫苗在非劣效性试验中被证明对O1和O139感染都是安全和具有免疫原性的。

自2006年以来，在印度加尔各答的贫民窟地区开展了一项涉及66,900名≥1岁参与者的随机分群、安慰剂对照、双盲的第三期临床试验，对Shanchol™进行研究。该试验经过2年的随访分析显示，接种了2剂疫苗的人群中，对经培养确认的霍乱的整体保护效力为67%。研究发现，该疫苗在所有年龄组中都具有保护作用，包括1-4岁的儿童，并且在随访的第二年中保护作用未见下降。

几项研究进一步证实了现场有效性。在印度开展的一项病例对照研究中，接种了2剂疫苗的人员在为期2年的研究期间，调整后的保护效力为69.0%（95%置信区间：14.5-88.8%）。

在孟加拉国开展的一项随机分三组（仅接种疫苗、接种疫苗加行为改变或无干预）的对照试验中，接种组的2剂疫苗整体保护效力为37%（95%置信区间：13-55%；P=0.005），而接种疫苗加行为改变组的个体（≥1岁）的保护效力为45%（95%置信区间：16；9-67%）。

来自海地的两项研究估计，接种了2剂的≥1岁儿童疫苗有效性在2年内为63%（95%置信区间：8-85%），在37个月内为97.5%。

在南苏丹朱巴于2015年实施的一项活动后，对单剂Shanchol™疫苗的有效性进行了估计，为期4个月的数据显示，≥1岁个体的疫苗有效性为80%（95%置信区间：61-100%）。### 疫苗安全性

含有霍乱毒素B亚单位（WC-BS和WC-rBS）的灭活全细胞单价（01型）疫苗

在上市前研究和上市后监测中，WC-rBS表现出良好的安全性特征，包括在孕妇和HIV感染或其他免疫功能低下个体中使用时。在涉及约240,000名参与者的临床试验中，接种疫苗者出现的不良事件并不比安慰剂接受者更常见。不良事件主要包括轻微的腹部不适、疼痛或腹泻，这些主要归因于两组都接受的缓冲液。仅有63起不良反应与1992年至2003年在斯堪的纳维亚销售的超过100万份疫苗有关。

仅含灭活全细胞的改良疫苗（WC）

所有获得许可的WC疫苗都具有良好的安全性特征。在孟加拉国、印度和埃塞俄比亚进行的涉及1剂或2剂Shanchol™的大规模临床试验报告称，干预组和对照组之间的不良事件发生率无差异，干预组和安慰剂组之间的严重不良事件也无差异。各种大规模疫苗接种活动均未报告任何严重安全问题的信号。49,73,74

一项在菲律宾进行的随机、非劣效性试验比较了Euvi-chol®和ShancholTM，发现在成人（Euvi-chol®：4.4%对比ShancholTM：6.9%，P=0.12）和儿童（Euvichol®：5%对比ShancholTM：7%，P=0.36）中，两组疫苗引发的不良事件频率无显著差异。67

保护期限

对于含有霍乱毒素B亚单位（WC-rBS）的灭活全细胞单价（O1）疫苗，其保护期限在成人中被评估为2年，但在2至5岁儿童中仅为6个月。3

对于仅含灭活全细胞的改良双价疫苗（WC），已证明接种疫苗后长达5年的保护。ShancholTM在接种后5年的累积保护效力为65%（95% CI: 52-74%；P<0.0001）。不同年龄段观察到差异：1至4岁42%（95% CI: 5-64%）；5至15岁68%（95% CI: 42-82%）；≥15岁74%（95% CI: 58-84%）。接种后3至5年，mORCVAXTM的总体有效性在≥2岁个体中为50%（95% CI: 9-63%）。76,77

一项系统综述3表明，WC-BS和WC-rBS以及改良的WC疫苗提供了相当大的群体保护，包括对尚未接种疫苗的儿童的保护。

孟加拉国的一项试验显示，在接种WC-rBS或WC疫苗后的第一年，霍乱发病率为1.在疫苗接种覆盖率超过51%的社区中，安慰剂接受者中有47/1000人出现病例，而在疫苗接种覆盖率低于28%的社区中，这一比例为7/1000。78 使用随机方法对这些数据进行分析霍乱传播模型预测，在孟加拉国仅对50%的人口接种疫苗将导致整个人群中霍乱发病减少93%，这一预测同时考虑了疫苗受种者的直接保护和未接种疫苗人群的群体免疫。79 在坦桑尼亚联合共和国的一项观察性研究中，随着邻里的疫苗接种覆盖率提高，未接种疫苗居民感染霍乱的风险降低，显示出群体免疫。57

一项随机分组的群体双盲、安慰剂对照试验的空间回归分析也证明了群体免疫的存在。80

特殊人群

感染人类免疫缺陷病毒的个体：关于HIV感染如何影响对霍乱感染的易感性和对口服霍乱疫苗（OCV）的免疫反应的数据有限。一项关于2005年莫桑比克霍乱爆发的研究表明，HIV感染者的罹患率高于未感染者。81 在HIV高流行的地区，这一发现尤为重要，因为霍乱仍然是地方病。一项在莫桑比克进行的评估WC-rBS疫苗有效性的病例对照研究发现，该疫苗在高HIV感染率环境（20-30%的HIV感染率）中有78%的保护效果（95%置信区间：39-92%）。82 在海地进行的一项针对成年人的ShancholTM免疫原性研究显示，HIV阳性成人中针对Inaba血清型的血清转化率为74%，针对Ogawa血清型的血清转化率为65%，相比之下，HIV阴性组对两种血清型的血清转化率均为91%。83 主要在HIV感染者中观察到免疫反应减弱，尤其是那些CD4计数最低的个体。需要进一步评估HIV感染者观察到的较低免疫原性，同时要考虑到霍乱的风险以及这些人群可能需要额外的剂量方案。

孕妇：关于孕期使用口服霍乱疫苗（OCV）的数据有限。84 四项研究系统地记录了孕期使用OCV的安全性——在桑给巴尔使用WC-rBS疫苗（2010年），以及在几内亚使用WC疫苗（2012年）85、86 马拉维（2015年）87 和孟加拉国（2013年）。88 虽然旨在检测OCV对妊娠结果影响的试验没有足够的力量，但在OCV活动期间的研究记录显示，意外怀孕期间接种疫苗的女性未出现不良妊娠或胎儿结果。87, 88 最近在2015年马拉维的一次OCV活动期间完成了一项前瞻性妊娠结局研究。结果显示，OCV在孕期使用是安全的。85

监狱和其他封闭机构中的疫情：自1800年代以来，世界各地均有监狱爆发霍乱疫情的报告。这些疫情的源头是新入狱的犯人，他们携带社区获得性病原体，随后污染食物或水源。由于过度拥挤、卫生设施和卫生措施不良、社会边缘化以及医疗服务和隔离措施不足等因素，囚犯特别容易受到影响，这些因素有利于疾病快速和持续传播。

海地是首批在囚犯中进行预防性口服霍乱疫苗（OCV）接种以防止疫情爆发的国家之一。继2014年开展全国运动后，剩余的OCV疫苗剂量用于在2014年11月至12月期间给囚犯接种，尽可能也给工作人员接种，共接种了162剂。需求很高，几乎没有人拒绝接种疫苗。接种覆盖率较高。对于在第一剂疫苗分发后仍在服刑的人员，监狱医疗人员提供了后续疫苗接种。报告了两次疫苗接种后的疫情爆发：尽管全国病例数和死亡人数均有所增加，但这些疫情仅导致3人死亡。这一经验表明，OCV的使用是可行的，并可能是监狱人口中一种具有高影响力的干预措施。

除了监狱之外，霍乱易发地区的其他封闭机构也值得特别注意，以采取适应性预防措施。2008年10月，乌干达坎帕拉的国家心理健康转诊医院报告了一起疫情，共有114名患者中的18例病例和5人死亡。当时乌干达尚无口服霍乱疫苗（OCV），因此负责当局为患者的接触者提供了抗生素预防。

关于在营养不良人群中开展大规模霍乱疫苗接种的证据尚不可得。

联合接种

多种疫苗（包括活疫苗）的同时接种是安全有效的。

尽管存在理论风险，但有限的现有证据支持口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）和OCV联合接种的安全性和免疫原性。

成本效益

对改进供水和霍乱疫苗接种社区项目的投资进行成本效益比较显示，改进供水干预措施和有针对性的霍乱疫苗接种项目比单独的社区疫苗接种项目更有可能产生有利的成本效益结果。

以2008-2009年津巴布韦霍乱疫情为例，一项回顾性成本效益分析计算了有无反应性口服霍乱疫苗接种的健康和经济负担。主要结果指标是每避免一个残疾调整寿命年（DALY）的增量成本。在基本假设下（50%的疫苗覆盖率针对2岁及以上人群，无年龄上限），反应性疫苗接种本可以避免1320例死亡和23650个DALY。考虑到群体免疫，相应的数字将是避免2920人死亡和52360个残疾调整寿命年（DALYs）。总疫苗接种成本估计约为7400万美元和2100万美元，每剂疫苗价格分别为5美元和1美元。假设群体免疫，相应的成本为每避免一个DALY花费980美元，疫苗价格为5美元，而疫苗价格为1美元时，该项目则是节省成本的。研究得出结论，在有高风险发生霍乱的国家，进行反应性疫苗接种是一种具有成本效益的措施来控制霍乱爆发。93

一项更近期的研究描述了在印度奥里萨邦使用现有公共卫生基础设施进行ShancholTM大规模接种的组织、疫苗覆盖率和交付成本，证明了疫苗及其交付成本对于资源贫乏国家是可承受的。市场价格下的疫苗成本（约为每剂1.85美元）是最昂贵的项目。疫苗交付成本为每剂0.49美元或每完全接种的1岁及以上人群1.13美元。尽管没有霍乱发病数据，无法估计奥里萨邦特定的疫苗接种成本效益，但结果引用了一个使用印度其他高风险人群发病估计值的霍乱疫苗接种经济模型。94

世界卫生组织立场

在高风险区域或有地方性霍乱的地区，预防和控制霍乱应成为优先事项。鉴于目前全细胞死疫苗的可用性及其安全性、有效性、现场效果、可行性、影响以及在霍乱受影响人群中的可接受性数据，这些疫苗应被用于地方性霍乱地区、高风险人道主义危机地区以及霍乱爆发期间。疫苗应始终与其他霍乱预防和控制策略结合使用。

疫苗接种不应干扰提供其他优先级高的卫生干预措施以控制或预防霍乱爆发。适当的病例管理、水卫生干预、监测和社区动员仍是霍乱控制的基石。疫苗接种补充了其他预防和控制措施，应在相关环境中作为全面的霍乱控制策略的一部分或当其他活动正在开发时实施。

在所有环境中，应考虑一系列标准以指导接种疫苗的决定：

• 目标人群中的霍乱风险和地理传播风险；
• 覆盖尽可能多的符合接种条件的目标人群的项目能力，并居住在目标区域内（例如，根据使用的疫苗，年龄≥1岁或2岁的人群）；

先前口服霍乱疫苗活动的实施情况。如果过去三年内在同一人群中开展了活动，除非有持续跨国界传播的理由，否则不应进行霍乱疫苗接种。由于上一次免疫活动疫苗覆盖率不足和/或大量人口流动而产生的任务。应确保公平获取口服脊灰病毒疫苗（OCV）储备，用于紧急情况和地方性环境。针对疫苗覆盖率不足的情况产生的任务，请求应遵循既定的储备管理机制。17、96个访问OCV储备库的国家和机构应系统地实施监测和评估，并将结果及相关数据提供给世卫组织全球疫苗免疫联盟（GTFCC），以通知并推进关于疫苗最佳使用的知识。

鉴于需要针对广泛的年龄组，大规模疫苗接种活动是分发口服脊灰病毒疫苗（OCV）最实用的选择。学校、宗教机构和其他社区场所可以是使用固定站点的疫苗接种活动的适当场所。也可以组织外展活动。将霍乱疫苗接种与其他常规疫苗接种活动相结合，可以成为在高风险地区和霍乱流行国家的特定人群中使用OCV的大规模活动的替代或补充策略。

接种和管理计划

基础免疫：根据制造商的规定，口服脊灰病毒疫苗（OCV）应使用获得许可的具体疫苗的间隔和年龄限制进行口服接种。对于WC-rBS疫苗，2-5岁的儿童应接种3剂，≥6岁的儿童和成人应接种2剂，两组之间的剂量间隔为1-6周。对于霍乱疫苗，应给≥1岁的人群接种两剂，两剂之间相隔14天。

重新接种：如果仍然存在感染霍乱弧菌的风险，如果使用了霍乱疫苗，则建议3年后重新接种。如果给2-5岁儿童使用含有重组B型嗜血杆菌的霍乱疫苗，制造商建议在6个月内重新接种。如果自上次接种疫苗后不足6个月，则单剂可更新保护。如果自上次接种疫苗后超过6个月，应重复接种基础免疫（三剂）。对于≥6岁和成人，如果自上次接种疫苗剂量已超过2年，应重复接种基础免疫（两剂）。对于上次接种疫苗不足2年的人，单剂可更新保护。

联合接种

霍乱疫苗可以与其他注射或口服疫苗（例如口服脊髓灰质炎疫苗）联合接种。

控制地方性霍乱

在霍乱流行国家，通常不需要对整个人群（无论风险如何，贯穿整个国家）进行疫苗接种。

疫苗接种政策和策略应以评估霍乱风险为指导，并针对霍乱热点地区。可以考虑针对特定年龄组的高风险疾病采取策略。

在霍乱流行地区进行霍乱疫苗接种应依赖于跨部门干预措施，作为长期霍乱预防计划的一部分。n和控制，需得到相关部委在地方和国家层面的批准，并应由政府预算。

霍乱爆发控制

对霍乱患者的适当治疗、实施清洁饮用水和卫生设施以及社区动员应持续作为当前疫情中的主要控制措施。

应考虑接种霍乱疫苗以帮助防止当前疫情扩散至新地区。只有在彻底调查当前和历史的流行病学情况，明确识别目标地理区域和人群，以及评估组织疫苗接种活动的可行性（例如当地基础设施）之后，才能决定是否实施疫苗接种。

基于关于WC疫苗提供短期保护的现有证据，可以考虑在经历霍乱爆发的地区采用单剂量策略使用这些疫苗。由于保护持续时间方面的证据有限，如果霍乱风险持续存在，可能需要额外的初级疫苗接种以确保更长期的保护。

人道主义紧急情况下的霍乱控制

在存在霍乱风险但当前没有霍乱爆发的人道主义紧急情况下，根据当地基础设施（组织疫苗接种活动的能力），可以考虑将口服霍乱疫苗（OCV）接种作为预防爆发的额外准备措施。疫苗接种的决定应基于对当前和历史流行病学情况的彻底调查、霍乱实际风险的评估，以及明确识别目标地理区域和人群，应用疫苗在人道主义紧急情况中的使用框架。97

应进行活动规划以确保疫苗接种在任何已知的霍乱季节之前进行。活动准备包括社会动员应尽早进行，以确保一旦疫苗在受影响地区可用，疫苗接种即可立即开始。

特殊人群

孕妇和哺乳期妇女及感染艾滋病毒的个人

这些群体应包括在口服霍乱疫苗（OCV）活动中。有证据表明潜在益处很大而风险极小。

国际工作者和旅行者

这些群体应包括在口服霍乱疫苗（OCV）活动中。有证据表明潜在益处很大而风险极小。国际工作者和前往霍乱疫区国家的旅行者，特别是那些居住在医疗设施获取困难的地区的人们，应避免食用或饮用未经处理的食物或水。

通常不建议对前往霍乱疫区国家的长期或短期旅行者接种疫苗，但应根据具体的旅行风险进行指导。

医疗工作者

对于可能直接接触霍乱患者或被污染食物或水的紧急救援和救灾工作者，特别是那些居住在医疗设施获取困难的地区的医疗工作者，应考虑接种口服霍乱疫苗（OCV）。其他医疗工作者通常不会面临霍乱的特殊风险。

研究与评估

鼓励开发改进的新一代口服霍乱疫苗（例如，在儿童中效果更高、保护时间更长、易于接种的形式），这些疫苗可以增强其公共卫生效益。

疫苗接种后的监测与评估（例如，覆盖率调查）提供重要信息，以改善口服霍乱疫苗活动的整体影响力和成本效益。口服霍乱疫苗已在全球多个环境中广泛使用，并已被证明是安全的。基于国家层面政策，应系统地开展免疫接种后不良事件的被动监测，而主动监测则应在新的接种策略或新一代霍乱疫苗可用时保留。

进行系统的经济分析以衡量在不同环境下实施口服霍乱疫苗干预的成本、成本效益和成本收益非常重要。

需要进一步研究，以更好地了解不同环境下所需的剂量数量、最佳剂量间隔（剂量间隔）以及有关保护持续时间的问题。需要更多关于1至5岁儿童有效性的信息。还需要进一步评估特定年龄段的群体保护和疫苗的热稳定性。

需要进一步研究测量疫苗接种影响的方法论，通过更好地定义适当的对照组和识别跨地理区域和环境的标准化指标。

应在多种环境中进一步评估替代的接种策略，如自我管理、冷链外运输以及将口服霍乱疫苗与其他健康干预措施相结合。

需要更多数据来确定霍乱疫苗在营养不良儿童中的有效性。■

世界卫生组织关于传染病的网站