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Chapter 13: Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked (IPEX) Syndrome
免疫缺陷基金会
患者与家属手册
（针对原发性免疫缺陷疾病）
第 13 章
免疫缺陷基金会
免疫缺陷基金会患者与家属手册
（针对原发性免疫缺陷疾病，第 6 版）
本出版物的编写得到了夏尔公司（现隶属于武田制药）的支持。
武田制药
免疫缺陷基金会
地址：美国马里兰州陶森市西路 110 号 300 室
电话：800-296-4433
电子邮箱：idf@primaryimmune.org
作者：戴维・哈金（医学博士、哲学博士），以色列特拉维夫索拉斯基医疗中心；特洛伊・托格森（医学博士、哲学博士），美国华盛顿州西雅图儿童医院及研究所
X 连锁免疫失调、多内分泌腺病、肠病综合征（简称 IPEX 综合征）是一种遗传性免疫缺陷疾病。患者因免疫系统的调控机制出现问题，会在早期发展出严重的自身免疫性疾病。与多数易引发频繁或严重感染的免疫缺陷疾病不同，感染并非大多数 IPEX 综合征患者的主要问题；相反，严重的自身免疫反应会导致患者生活质量下降，且多数患者会因此早逝。
一、概述
IPEX 综合征是一种 X 连锁遗传性疾病（详见 “遗传方式” 章节），患病男孩会出现严重的自身免疫反应，这种反应可能攻击身体的任何器官，其中肠道、皮肤和内分泌器官（尤其是胰腺和甲状腺）是最常见的攻击目标。通常，自身免疫反应在患者幼年时就已出现，且症状可能十分严重；随着患者年龄增长，病情往往会不断恶化并累及更多器官，几乎所有患者都会因此面临生活质量下降和早逝的风险。
IPEX 综合征的治疗方式包括支持治疗与免疫抑制治疗相结合。造血干细胞移植（HSCT，又称骨髓移植）是目前唯一能改善该疾病症状的治疗手段，多数情况下应尽早考虑采用。
二、免疫生物学机制
免疫系统会通过多种机制抑制自身免疫反应，其中关键机制之一是产生一类名为 “调节性 T 细胞” 的 T 细胞亚群（免疫学家有时会将其简称为 Treg 细胞）。调节性 T 细胞在人体免疫系统的总 T 细胞中占比虽低，却对调控其他免疫细胞的活性起着重要作用。事实上，调节性 T 细胞可被比作一支 “小型警察部队”—— 其职责是监控其他免疫细胞的反应，确保这些细胞不会过度反应、反应持续时间过长，也不会错误地攻击宿主自身的细胞或器官。
IPEX 综合征的核心问题在于，这类调节性 T 细胞数量缺失或功能异常，导致免疫系统的反应失去约束。本质上，免疫系统虽能正常激活，却缺乏 “刹车机制”：当感染性微生物等威胁被清除后，若没有调节性 T 细胞通过多种手段进行调控，被激活的免疫系统就会转而攻击宿主自身。而 FOXP3 蛋白是调节性 T 细胞正常发育和发挥功能的关键蛋白，IPEX 综合征正是由导致 FOXP3 蛋白受损或失活的基因突变引起的。
通过 IPEX 综合征动物模型研究发现，通过 IPEX 综合征动物模型研究发现，当调节性 T 细胞缺失时，剩余的 T 细胞会被高度激活，进而成为引发该疾病典型特征 —— 自身免疫反应和炎症反应的主要推手。由于 T 细胞具备引导和调控其他免疫细胞活性的能力，这些被高度激活的 T 细胞会吸引其他免疫细胞参与炎症过程，最终导致失控的、剧烈的免疫反应。
（《免疫缺陷基金会患者与家属手册》第 65 页）
三、临床表现
大多数 IPEX 综合征患者在幼年（常为婴儿期）就会出现自身免疫相关症状。该疾病最常见的四种自身免疫性病变如下，且多数患者会至少出现其中两种：
（一）肠病
肠病是免疫系统对胃肠道发起自身攻击所导致的疾病，常表现为严重的水样腹泻，会影响患者对营养物质的吸收。因此，患者普遍存在体重增长困难、生长发育迟缓的问题，腹泻开始后还可能出现体重下降。少数情况下，腹泻物中可能带血，但这种情况并不常见。超过三分之一的患者会伴有食物过敏，食物过敏可能加重腹泻，甚至引发严重的过敏反应（如呼吸困难、荨麻疹等并发症）。
（二）皮疹
大多数患者会出现皮肤炎症性皮疹，其中湿疹最为常见。此外，也可能出现其他类型的皮疹，例如：银屑病（表现为皮肤出现瘙痒、红色鳞屑状斑块）、天疱疮（表现为皮肤出现炎症性水疱样斑块）。
（三）糖尿病
自身免疫性糖尿病（有时也称为 1 型糖尿病）会导致患者血糖升高，其原因是胰腺中负责分泌胰岛素的细胞受到免疫系统攻击，胰岛素分泌能力受损。因此，患者通常需要通过注射胰岛素来控制血糖水平。
（四）甲状腺疾病
免疫系统对甲状腺发起自身攻击会影响甲状腺激素的正常分泌。多数情况下，这种攻击会导致甲状腺功能减退（甲状腺激素分泌减少），患者可能出现畏寒、乏力等症状；少数情况下，会导致甲状腺功能亢进（甲状腺激素分泌增多），患者可能出现怕热、精力过盛、体重下降、头发变稀疏等症状。
除上述四种自身免疫性病变外，IPEX 综合征患者还常出现其他自身免疫相关问题：约半数患者会因免疫系统攻击血细胞而出现细胞破坏，进而引发贫血（红细胞数量减少）、血小板减少症（血小板数量减少）或中性粒细胞减少症（中性粒细胞数量减少）；部分患者还会出现自身免疫性肝病和自身免疫性肾病。
几乎所有 IPEX 综合征患者的免疫球蛋白 E（IgE）水平都会显著升高，常伴有食物或药物过敏，但严重哮喘并不常见。
目前已发现部分年龄较大的患者（>20 岁）表现为轻症 IPEX 综合征，仅出现炎症性肠病、严重过敏、湿疹或早发型 1 型糖尿病。随着基因检测技术的普及，越来越多患者被确诊，预计未来还会发现更多该疾病的临床表现类型。
四、诊断方式
当患者出现典型临床症状（如早发型腹泻、内分泌问题（尤其是早发型 1 型糖尿病）、皮疹）时，医生通常会怀疑其患有 IPEX 综合征。通过 FOXP3 基因测序检测出致病突变，即可确诊 IPEX 综合征。
几乎所有患者都会出现免疫球蛋白 E（IgE）水平显著升高，但这一指标也可见于其他免疫缺陷疾病或部分过敏患者，因此不具有诊断特异性。许多患者外周血中的调节性 T 细胞数量会减少，但也有部分患者的调节性 T 细胞数量正常甚至增多 —— 不过，这些调节性 T 细胞无法正常发挥抑制其他免疫细胞的功能。由于目前尚无可靠的临床检测方法来评估调节性 T 细胞的功能，因此检测调节性 T 细胞的数量或功能不足以作为 IPEX 综合征的诊断依据。
五、遗传方式
FOXP3 基因位于 X 染色体上，因此 IPEX 综合征的遗传方式为 X 连锁隐性遗传。女性若其中一条 X 染色体携带 FOXP3 基因突变，通常不会表现出 IPEX 综合征症状 —— 因为她们的另一条 X 染色体上存在正常的 FOXP3 基因，可代偿突变基因的功能缺陷。
携带突变基因的母亲所生的男孩，有 50% 的概率会患 IPEX 综合征：男孩的 X 染色体均来自母亲，若继承了携带 FOXP3 基因突变的 X 染色体，就会发病（因为来自父亲的 Y 染色体上不存在 FOXP3 基因，无法代偿突变缺陷）。
（第 66 页）
第 13 章 X 连锁免疫失调、多内分泌腺病、肠病综合征（IPEX 综合征）
六、治疗方式
由于 IPEX 综合征患者会出现严重的自身免疫反应，初始治疗通常采用支持治疗与强效免疫抑制治疗相结合的方案。支持治疗的具体措施需根据患者的主要临床症状进行个体化调整。
（一）支持治疗
- 营养支持：多数 IPEX 综合征患者会因慢性腹泻和营养吸收障碍出现不同程度的营养不足，进而导致明显的体重下降和生长发育迟缓，因此营养支持至关重要。部分患者可通过口服 elemental 配方奶粉（由基础营养素构成的特殊配方奶粉）补充营养；这类奶粉常需通过鼻胃管（NG 管）或胃造瘘管（G 管）缓慢、持续地输入体内。对于部分患者而言，即使是这种温和的肠道营养供给方式，也可能加重腹泻 —— 此时需为患者植入中心静脉导管，通过静脉输注全肠外营养（TPN），暂时不通过肠道进食。这种方式可在避免腹泻加重的同时，为患者提供必需的营养。
- 皮肤护理：IPEX 综合征患者的皮肤病变严重程度差异较大，部分患者仅表现为轻度湿疹，部分患者则会出现严重的银屑病样皮疹（常伴有皮肤皲裂和溃疡）。采用保湿剂、类固醇软膏、含他克莫司等免疫抑制剂的软膏，配合湿敷疗法，可有效控制皮肤病变。通常建议将患者转诊至皮肤科治疗；病情严重时，咨询伤口护理专科医生也会有很大帮助。
- 内分泌及血液系统监测与干预：所有 IPEX 综合征患者都需接受糖尿病和甲状腺疾病筛查。确诊糖尿病或甲状腺功能减退的患者，应转诊至内分泌科，根据病情需要接受胰岛素治疗和 / 或甲状腺激素替代治疗。因自身免疫性疾病导致贫血或血小板减少的患者，可能需要输注红细胞或血小板。此外，还需根据患者其他器官受自身免疫反应影响的情况，提供相应的支持治疗。
（二）免疫抑制治疗
如前所述，IPEX 综合征动物模型研究表明，T 细胞是引发该疾病典型免疫攻击的主要因素。因此，初始免疫抑制治疗的核心是使用他克莫司、环孢素或雷帕霉素等药物，抑制 T 细胞活性。当患者病情活跃时，医生通常会先使用泼尼松等类固醇药物控制症状；待病情改善后，可逐渐停用类固醇，仅使用他克莫司、环孢素或雷帕霉素维持治疗。
对于存在靶向特定器官的自身抗体（会加重自身免疫反应）的患者，使用利妥昔单抗或其他可清除 B 细胞的药物进行治疗可能有效。
由于疫苗接种、严重感染等任何可能激活免疫系统的因素，都可能导致患者病情加重、自身免疫反应加剧，因此未接种疫苗的患者可能需要接受静脉注射或皮下注射免疫球蛋白替代治疗（详见 “免疫球蛋白替代治疗” 章节），以预防感染，避免后续需进一步接种疫苗的情况。
通常情况下，患者对免疫抑制剂的需求会逐渐增加，因此往往需要采用造血干细胞移植（HSCT）等其他治疗手段。
（三）造血干细胞移植
目前，造血干细胞移植（HSCT，又称骨髓移植）是唯一能从根本上改善 IPEX 综合征的治疗方法。不同移植中心采用的 IPEX 综合征移植方案存在差异。由于 IPEX 综合征患者本身身体状况较差，且自身免疫反应或药物副作用可能已造成器官损伤，因此 IPEX 综合征患者的造血干细胞移植往往面临更高风险。移植前，通过强效支持治疗稳定患者病情、改善身体状况，是移植成功的关键。多数研究显示，IPEX 综合征患者移植后的总生存率为 60%-85%。
目前，针对 IPEX 综合征的基因治疗和基因编辑疗法仍在研发中，未来有望应用于临床，但目前尚未进入临床使用阶段。
七、预后情况
在过去，病情最严重的 IPEX 综合征患者通常会在两岁前因自身免疫相关并发症死亡。如今，随着儿科医生及儿科专科医生对该疾病认知的提升，以及及时的支持治疗和免疫抑制治疗的开展，大多数重症患者的病情可得到稳定控制，为后续接受造血干细胞移植争取时间。
轻症 IPEX 综合征患者即使未接受理想治疗，也能存活更长时间，但多数患者仍会出现多种严重的临床并发症。因此，若不接受造血干细胞移植，患者存活超过 30 岁的情况并不常见。
造血干细胞移植有望改善 IPEX 综合征的相关临床问题，但无法解决移植前已发生的糖尿病或甲状腺疾病 —— 若这两种疾病在移植前就已出现，通常意味着胰腺或甲状腺已遭受严重且不可逆的损伤，移植后损伤也无法恢复。这一情况表明，患者确诊后，尽早评估是否适合进行造血干细胞移植至关重要。
IPEX 综合征的造血干细胞移植治疗始于 20 多年前，那些移植成功的患者目前状况良好，但部分患者仍会出现移植相关并发症，或部分自身免疫问题复发。
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（《免疫缺陷基金会患者与家属手册》）
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第 13 章 X 连锁免疫失调、多内分泌腺病、肠病综合征（IPEX 综合征）
本出版物的编写得到了夏尔公司（现隶属于武田制药）的支持。
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