This entry is part 10 of 10 in the series IDF 原发性免疫缺陷疾病患者及家属手册
Chapter 10: DiGeorge Syndrome
免疫缺陷基金会
患者与家属手册
原发性免疫缺陷病
第 10 章
免疫缺陷基金会
《免疫缺陷基金会原发性免疫缺陷病患者与家属手册（第 6 版）》
本出版物的编写得到了原夏尔公司（现武田制药公司）的支持。
武田制药
免疫缺陷基金会
地址：美国马里兰州陶森市马里兰州陶森市西路 110 号 300 室
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作者：路易丝・马克特（M. Louise Markert）博士、医学博士（美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学院）；相马・乔努奇（Soma Jyonouchi）医学博士（美国宾夕法尼亚州费城儿童医院）；晴海・乔努奇（Harumi Jyonouchi）医学博士（美国新泽西州新不伦瑞克市圣彼得大学医院）
一、引言
迪乔治综合征（DiGeorge Syndrome, DGS）由安吉洛・迪乔治（Angelo DiGeorge）博士首次提出，他将该综合征描述为一种表现为 T 细胞数量减少、反复感染和心脏缺陷的疾病。迪乔治综合征是原发性免疫缺陷病（Primary Immunodeficiency Disease, PI）的一种，其特征包括：
- 心脏缺陷；
- 调节钙水平的甲状旁腺体积过小或缺失；
- 产生 T 细胞（一种对抗感染的白细胞）的胸腺体积过小或缺失。
患有心脏缺陷的婴儿可能需要接受手术治疗。若甲状旁腺体积过小，血液中的钙水平可能会严重偏低，进而引发癫痫发作（此类患者需通过补钙进行治疗）。若胸腺体积过小，婴儿的 T 细胞数量可能会低于正常水平。在罕见的新生儿胸腺缺失病例中（约占总病例数的 1%），婴儿体内将缺乏用于对抗感染的 T 细胞，从而患上危及生命的免疫缺陷病。
迪乔治综合征最常见于患有 22q11.2 缺失综合征、CHARGE 综合征的儿童以及糖尿病母亲所生的婴儿。迪乔治综合征的其他名称包括：
- velocardiofacial 综合征（腭心面综合征）；
- 22q11.2 缺失综合征；
- 施普林岑综合征（Shprintzen syndrome）；
- 圆锥动脉干异常面容综合征（Conotruncal anomaly face syndrome）。
然而，部分患病儿童既无任何遗传综合征，其母亲也并非糖尿病患者。
二、概述
迪乔治综合征患儿的症状表现差异较大，免疫缺陷程度可从轻度到重度不等。“迪乔治综合征” 这一术语通常用于指代 T 细胞数量低于同龄儿童第 10 百分位的患者。迪乔治综合征主要发生在以下四类儿童群体中：
- 最常见的病因是一种名为 “22q11.2 缺失综合征”（22q11.2 Deletion Syndrome, 22q11.2DS）的基因缺陷。患有 22q11.2 缺失综合征的儿童，其 22 号染色体上会缺失一段遗传物质。
- 患有 CHARGE 综合征的患者。CHARGE 综合征通常由 CHD7 基因突变引起。患有 CHARGE 综合征的儿童会出现许多与 22q11.2 缺失综合征患儿相似的症状，但还会伴有其他问题，尤其是眼部、鼻部和耳部的异常。患有 CHARGE 综合征且 T 细胞数量偏低的儿童，也可被诊断为同时患有迪乔治综合征。22q11.2 缺失综合征和 CHARGE 综合征患儿均存在发育迟缓的问题。
- 无任何基因缺陷的糖尿病母亲所生的婴儿。
- 无任何基因缺陷且母亲非糖尿病患者的婴儿。
在迪乔治综合征患儿中，仅 1% 的病例表现为胸腺完全缺失，进而导致体内无 T 细胞，这类患者被称为 “完全型迪乔治综合征”。此类患儿会面临危及生命的感染风险，需通过移植治疗以获取 T 细胞。移植方式包括造血干细胞移植（骨髓移植）或试验性胸腺移植。
三、免疫生物学机制
了解胸腺的作用机制有助于理解迪乔治综合征的发病原理。胸腺相当于 T 细胞发育的 “学校”，而处于发育阶段的 T 细胞则是 “学生”。具体过程如下：首先，骨髓中的干细胞（一种白细胞）迁移至胸腺，并在胸腺内分化发育为 T 细胞。发育中的 T 细胞需掌握两项关键 “技能” 并通过最终 “考核”，才能 “毕业” 并离开胸腺。第一项 “技能” 是对抗感染的能力，第二项 “技能” 是避免攻击自身组织（以防引发自身免疫性疾病）。约 90% 的 T 细胞会因未能通过最终 “考核” 而在胸腺内凋亡，仅有 10% 通过 “考核” 的 T 细胞能发育为成熟 T 细胞并离开胸腺。这些成熟的 T 细胞既能保护机体免受感染，又不会攻击自身组织。
四、临床表现
迪乔治综合征患儿的临床表现不尽相同。例如，部分患儿存在严重的心脏问题，而另一些患儿则无心脏异常；部分患儿伴有甲状旁腺疾病，而另一些患儿则无此症状。通常认为，迪乔治综合征的诊断需满足血液中 T 细胞计数偏低（低于同龄儿童第 10 百分位）这一条件。
由 22q11.2 缺失引起的迪乔治综合征患者可能还伴有多种其他症状，包括特殊面容（如下颌偏小、眼睑呈 “兜帽状”、耳朵向后旋转且耳垂上部偏小、外耳（耳廓）松软）、腭裂等。
由 CHARGE 综合征引发迪乔治综合征的患儿，除了会出现 22q11.2 缺失综合征的相关症状外，还可能伴有其他缺陷，例如：眼部部分结构缺失导致部分视力丧失；内耳半规管发育异常，引发平衡障碍和听力丧失。
迪乔治综合征患者可能并发自身免疫性疾病，导致血小板减少（引发出血问题）、中性粒细胞减少（中性粒细胞是另一种对抗感染的白细胞）以及红细胞减少（红细胞负责携带血液中的氧气）。部分患者还可能出现甲状腺疾病（需服用甲状腺药物治疗）或关节炎。
此外，迪乔治综合征患者还可能伴有其他多种异常情况，如腭裂、语言发育迟缓、喂养和吞咽困难；部分患者存在学习障碍、行为问题、精神疾病（如精神分裂症）以及多动症状。
五、诊断方法
迪乔治综合征的诊断依据主要是新生儿出生时或出生后不久出现的症状，尤其是心脏缺陷和低钙血症。对于患有心脏缺陷的婴儿，医生通常会通过血液检测（常用荧光原位杂交技术，FISH）筛查是否存在 22q11.2 缺失综合征。荧光原位杂交技术利用荧光信号可观察 22 号染色体的两个拷贝中特定基因区域的存在情况。此外，目前已有其他新型检测方法可通过分析基因突变和染色体缺失来诊断迪乔治综合征。
患有 CHARGE 综合征的儿童通常可在出生时通过体格检查发现特征性表现而被识别。尽管患有 22q11.2 缺失综合征或 CHARGE 综合征的儿童 T 细胞数量可能正常，但仍需由遗传学家进行随访，以便为患儿处理迪乔治综合征相关的其他常见问题提供指导。
新生儿筛查（通过足跟采血）可用于检测严重联合免疫缺陷病（SCID），同时也可能发现 T 细胞数量偏低的迪乔治综合征患儿。若筛查结果提示患儿 T 细胞数量偏低，需进一步进行血液检测以确定 T 细胞的实际数量。免疫学家会对检测数据进行分析，并告知家长患儿 T 细胞数量是否偏低以及是否需要进一步随访。
六、遗传方式
22q11.2 缺失综合征（22q11.2DS）的大多数病例为散发病例，即非遗传所致。迪乔治综合征由 22 号染色体上一段较大片段的缺失引起，这意味着该染色体片段上的多个基因在患者体内缺失。研究表明，迪乔治综合征症状的严重程度差异与染色体缺失片段的大小（即丢失的遗传物质数量）相关。
迪乔治综合征的多种临床表现与 22 号染色体 q11 区的 T 盒转录因子 1（TBX1）基因缺失有关。TBX1 基因在神经嵴细胞迁移、咽弓（PA）发育以及咽囊形成过程中发挥重要作用，它可与多种遗传分子通路相互作用，其缺失会导致颅面部缺陷以及神经嵴细胞迁移和存活异常。
若儿童被确诊为 22q11.2 缺失综合征，建议对其父母进行基因检测，以评估父母及其他子女的患病风险。需要注意的是，患病的父母或兄弟姐妹可能并无明显的迪乔治综合征症状。
目前已知的所有由 CHD7 基因突变引起的 CHARGE 综合征病例均为散发病例，尚未发现父母双方患有 CHARGE 综合征的情况。因此，同一家庭中生育两名及以上 CHARGE 综合征患儿的概率极低。
七、治疗方法
迪乔治综合征患儿的治疗方案需根据其免疫状态和具体医疗问题制定。对于新生儿筛查中发现的无 T 细胞的迪乔治综合征患儿（约占总病例数的 1%），由于存在极高的感染和死亡风险，建议进行胸腺移植治疗。由于此类患儿 T 细胞发育缺陷的根源是胸腺缺失，造血干细胞移植（骨髓移植）对此类病例无效。在胸腺移植后 T 细胞成功发育之前，需对患儿采取严格的隔离措施，以避免感染。
对于所有迪乔治综合征患儿，多学科团队协作治疗是首选方案。例如，可设立专门针对 22q11.2 缺失综合征的诊疗中心，配备多名专科医生，为所有迪乔治综合征患儿（无论是否合并 22q11.2 缺失综合征）提供诊疗服务。
下表列出了可能参与迪乔治综合征患儿诊疗的专科医生及其诊疗重点。若无法组建多学科团队，负责诊治患儿的儿科医生、遗传学家或免疫学家应协调相关专科医生为患儿提供诊疗服务。
| 团队成员 | 诊疗重点 |
|---|---|
| 遗传学家、遗传咨询师 | 为患儿及家属提供遗传咨询，并协调整体诊疗工作 |
| 免疫学家 | 监测 T 细胞计数，制定免疫接种方案 |
| 言语治疗师 | 提供语言治疗，指导喂养相关问题 |
| 物理治疗师、作业治疗师 | 指导患儿掌握翻身、坐、爬行、行走等肢体运动技能，以及日常生活活动能力训练 |
| 心脏科医生 | 诊治心脏异常（若存在），监测血压 |
| 肾脏科医生 | 诊治高血压、孤立肾、泌尿系统异常 |
| 呼吸科医生 | 诊治呼吸系统疾病，必要时提供气管造口护理 |
| 消化科医生、营养师 | 指导管饲喂养，监测生长发育，处理便秘问题 |
| 耳鼻喉科医生 | 诊治腭裂，进行耳部置管术（若需要） |
| 骨科医生 | 诊治脊柱侧弯 |
| 内分泌科医生 | 管理钙水平，诊治甲状腺疾病 |
| 儿科心理学家、精神科医生 | 处理行为问题和精神疾病 |
八、预后与随访建议
在迪乔治综合征患儿中，99% 的病例体内存在 T 细胞，免疫功能通常不会成为主要问题。免疫学家需评估患儿 T 细胞数量是否足以接种减毒活疫苗，如轮状病毒疫苗、麻疹 – 腮腺炎 – 风疹联合疫苗（MMR 疫苗）以及水痘疫苗。此外，免疫学家应定期对患儿进行评估，以确认其 T 细胞数量维持在正常水平。
T 细胞可辅助另一种白细胞 ——B 细胞产生针对疫苗的抗体应答。在 22q11.2 缺失综合征患者中，约 10% 的病例存在免疫球蛋白生成障碍或疫苗应答异常，部分此类患者需接受免疫球蛋白替代治疗（详见《免疫球蛋白替代治疗》章节）。
22q11.2 缺失综合征患儿的其他症状表现差异极大：部分轻度迪乔治综合征患儿可能因语言异常或其他细微症状而在晚年才被确诊；而另一些患儿则可能在迪乔治综合征相关的多个方面存在不同程度的功能障碍。
新生儿期的心脏缺陷通常需通过心脏手术修复，术后需根据缺陷类型进行长期心脏随访。心脏科医生还可针对患儿可能存在的高血压问题提供指导。
由甲状旁腺功能异常导致的低钙血症通常会随时间改善，大多数患儿补钙治疗的持续时间不超过 1 年。但完全型迪乔治综合征患儿（无 T 细胞）是例外，这类患儿通常需终身补钙。儿科医生需定期监测患儿的钙水平，因为少数情况下，曾停止补钙的患儿可能会再次出现钙水平下降。
由于甲状腺疾病在迪乔治综合征患者中极为常见，因此需每年对患儿进行甲状腺功能检查。数据显示，40 岁的迪乔治综合征患者中，每 5 人就有 1 人患有甲状腺疾病，且需接受甲状腺药物治疗。
学习障碍在迪乔治综合征患儿中较为普遍，大多数患儿的语言发育速度慢于正常儿童，且数学学习难度较大。与学校工作人员（包括校医）合作，为患儿制定个性化教育计划（Individualized Education Program, IEP）和 / 或个性化医疗计划（Individual Healthcare Plan, IHP），对患儿的学习和健康管理非常有帮助。
青少年和成年迪乔治综合征患者可能会出现精神疾病，其中 22q11.2 缺失综合征患者常见的两种精神疾病是精神分裂症和双相情感障碍。家庭和学校的支持对迪乔治综合征患儿的良好发育至关重要。此外，通过免疫缺陷基金会（Immune Deficiency Foundation）、22q11.2 协会（22q11.2 Society）和 CHARGE 综合征基金会（CHARGE Syndrome Foundation）与其他家庭建立联系，也能为患儿家庭提供帮助。
本文改编自《免疫缺陷基金会原发性免疫缺陷病患者与家属手册（第 5 版）》（2013 年）第 13 章 “迪乔治综合征”。
《免疫缺陷基金会患者与家属手册》
本出版物的编写得到了原夏尔公司（现武田制药公司）的支持。
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