基础免疫学和疫苗学:加拿大免疫指南

针对卫生专业人员

最后一个完整章节修订(参见更新表):2017年4月

介绍

免疫学是对免疫系统的结构和功能的研究。疫苗学是研究疫苗开发和免疫系统如何对疫苗作出反应的科学，也是对免疫计划、疫苗安全性和有效性以及疫苗可预防疾病的流行病学进行持续评估的科学。本章简要概述了免疫学和疫苗学中与免疫有关的一些主要概念。免疫学和疫苗学的详细综述超出了加拿大免疫指南的范围。

人类免疫系统

免疫系统的组成部分

抗原是一种物质，身体可以识别为外来物质，并可能引发免疫反应。术语免疫原和抗原经常互换使用。

抗体是对引入体内的抗原产生反应的蛋白质。抗体通过以下方式保护身体免受疾病侵害:

• 与抗原表面结合以阻断其生物活性(中和)
• 与包被在感染原表面的抗原结合，使其更易被吞噬细胞清除(吞噬作用)(调理作用)
• 与免疫系统的特殊细胞结合，允许它们识别抗原并对其做出反应
• 激活补体系统，直接导致感染因子(病原体)的分解(裂解),以增强其吞噬作用，并将其他免疫细胞吸引至病原体。

免疫反应

免疫力是人体保护自己免受传染病侵害的能力。人类免疫系统能够对大量和各种各样的外来抗原作出反应，并通过两种互补类型的反应提供免疫:

• 先天免疫是身体的初始防御机制，在病原体进入身体后立即或数小时内发挥作用。先天免疫是由物理屏障(皮肤和黏膜)构成的；生理防御(温度、低pH值和化学介质)；进化上保守的模式识别受体，对微生物上的蛋白质标记(即病原体相关的分子模式)以及吞噬细胞和体液炎症反应作出反应。先天免疫:
  • 不依赖于先前对病原体的暴露
  • 不会产生免疫记忆
  • 反复暴露于病原体并不会改善。
• 适应性免疫是身体的第二层防御，它是由病原体感染或免疫接种引起的。适应性免疫防御特定的病原体，需要几天到几周的时间才能产生保护作用。适应性免疫:
  • 具有免疫记忆能力
  • 提供可能持续终生的长期免疫力
  • 每次遇到特定抗原时，强度和精确度都会增加。

适应性免疫系统的细胞包括特化的白细胞(B和T淋巴细胞),其可有助于细胞介导的免疫或抗体介导的(体液)免疫:

• 细胞介导的免疫通过激活T细胞提供保护，T细胞可以破坏受感染的宿主细胞或刺激其他免疫细胞直接破坏病原体。
• 抗体介导的(体液)免疫通过激活产生抗体的B细胞提供保护。术语抗体和免疫球蛋白(Ig)经常互换使用。抗体有五种类型(类):IgA、IgD、IgE、IgG和IgM (IgA和IgG也有几个亚类)。每一类抗体都有不同的免疫方式。

免疫记忆是免疫系统记住其与感染因子的经历的能力，在随后暴露于相同或相似的感染因子时导致有效和快速的免疫反应。完整免疫记忆的形成需要B细胞和T细胞的共同参与；记忆B细胞的发育依赖于T细胞对抗原的呈递。

免疫剂

免疫是指一个人通过接触免疫制剂而免受疾病侵害的过程。免疫制剂分为主动型和被动型，这取决于它们产生免疫的过程；通过使用免疫制剂来预防疾病被称为免疫预防。

主动免疫是在通过疫苗接种暴露于抗原后，固有地产生针对特定因子的抗体。活性免疫剂通常被称为疫苗。涉及疫苗专用章节关于主动疫苗的信息。

被动免疫包括将预先形成的抗体从一个人转移到另一个人或从动物产品中转移，以提供即时、暂时的保护免受感染或减轻由感染因子引起的疾病的严重性。被动免疫提供的保护是暂时的，因为转移的抗体会随着时间而降解。被动免疫可以通过母体抗体经胎盘转移到发育中的胎儿而发生，或者可以通过全身施用被动免疫剂来提供。

除了活性成分(疫苗中的抗原或免疫球蛋白中的抗体)之外，免疫试剂还可以含有其他成分，如防腐剂、添加剂、佐剂和微量的其他物质。涉及在加拿大可使用的免疫剂的成分了解更多信息。

疫苗

疫苗是复杂的生物产品，旨在有效和安全地诱导保护性免疫反应。理想的疫苗是:安全，副作用最小；在出生时服用一次剂量后，能有效地提供终身的疾病保护；不贵；运输和储存期间稳定；并且易于管理。有些疫苗比其他疫苗更接近这些标准。尽管每种疫苗都有其自身的益处和风险，以及适应症和禁忌症，但所有疫苗都可以针对它们所针对的疾病提供保护。

疫苗根据其所含活性成分(抗原)的类型进行分类，通常分为两类——减毒活疫苗和非活疫苗:

• 减毒活疫苗包含完整的、弱化的细菌或病毒。由于病原体在疫苗接受者体内复制，对免疫系统的刺激更类似于与自然感染相关的刺激，从而产生比其他疫苗类型更持久和更广泛的免疫。由于强烈的免疫原性反应，减毒活疫苗，除了口服给药的以外，通常在大多数接受者中一剂就产生免疫力；然而，第二剂疫苗有助于确保几乎所有疫苗接种者都受到保护，因为有些人可能对第一剂疫苗没有反应。活疫苗需要小心储存和处理，以避免意外失活。
• 非活疫苗包含完整的灭活(死亡)细菌或病毒、其部分或细菌分泌的产物，经过修饰后可消除其致病作用(类毒素)。非活疫苗不会导致它们旨在预防的疾病。因为对非活疫苗的免疫反应可能小于活的生物体诱导的免疫反应，所以它们通常需要佐剂和多剂量。初始剂量启动免疫系统，被称为初次疫苗接种或初次系列。由于初次接种后的保护作用会随着时间的推移而减弱，因此可能需要定期补充剂量(加强剂量)来提高或加强抗体水平。

免疫球蛋白类

当主动免疫的疫苗不可用或禁忌时，或在某些情况下，当未免疫的个体已经暴露于传染性物质并需要快速保护时，免疫球蛋白的被动免疫提供保护(暴露后免疫预防)。被动免疫在免疫功能低下人群的管理中也有一定的作用，这些人群可能无法对疫苗产生充分的反应，或者对其禁用活疫苗。被动免疫剂提供的有益效果的持续时间相对较短，并且保护可能不完全。

有两种类型的抗体制剂可供使用:

• 人源标准免疫球蛋白(Ig)–有时称为“免疫血清球蛋白”、“血清免疫球蛋白”或“丙种球蛋白”
• 人或动物来源的或通过重组DNA技术产生的特异性免疫球蛋白-含有针对特定微生物或其毒素的高滴度特异性抗体。人源产品比动物源产品更受欢迎，因为对动物血清的不良反应发生率高，而且人免疫球蛋白能提供更持久的保护。

标准免疫球蛋白(人)

标准人类免疫球蛋白，伽马斯坦^®是一种用于肌肉注射的无菌浓缩溶液，含15%至18% Ig。从筛选的供体的混合人血浆中获得，主要含有IgG和少量IgA和IgM。

皮下(Sc)和静脉内(IV)免疫球蛋白制剂主要用于患有选定的先天性或获得性免疫球蛋白缺乏状态的人的持续被动免疫，并作为某些疾病的免疫调节剂。

特异性免疫球蛋白

特异性免疫球蛋白来源于具有特异性感染因子抗体的人的混合血清；当人类产品不可用时，来自对特定生物体高度免疫的马的抗血清；或者重组DNA技术。人或动物来源的免疫球蛋白由一个以上的B细胞克隆(多克隆)产生，并能与异种抗原结合。通过重组DNA技术产生的抗体来源于B细胞的单一克隆(单克隆)，并且只对一种抗原有特异性。单克隆抗体产品可用于预防呼吸道合胞病毒(RSV)感染。由于使用动物产品后发生特定类型免疫反应(称为血清病)的风险相对较高，因此应尽可能使用人免疫球蛋白。

疫苗开发

疫苗是如何开发的

新疫苗经历了一个非常严格的开发过程。开发疫苗的第一步包括识别在人群中造成重大疾病负担的微生物或毒素，并了解疾病发展过程中发生的生物学机制(发病机理)。一旦了解了病原体和发病机理，就开始研究开发疫苗来降低疾病发病率或严重性或两者兼而有之的可能性。进行临床前实验室测试，以确保候选疫苗产生预防疾病所需的免疫反应，并且没有可能阻止其用于人类的毒性。然后，临床试验(人体研究)经过几个阶段，逐渐涉及更多的研究对象。免疫接种后的不良事件在第2部分中，描述了整个疫苗生命周期中的临床前和临床研究，以及确保数据和产品质量的相关法规要求。

疫苗是如何工作的

疫苗在个体层面保护被免疫者免受特定疾病的侵害，在群体层面降低疾病在群体中的发病率，从而减少易感人群的暴露和随之而来的疾病。虽然有效性的主要测量发生在个体水平上，但是也有兴趣在群体水平上减少或甚至消除疾病。

疫苗如何在个体层面发挥作用

施用疫苗抗原引发炎症反应，该炎症反应最初由先天免疫系统介导，随后通过T细胞和B细胞的活化扩展至适应性免疫系统。虽然大多数疫苗通过诱导体液免疫(主要通过B细胞)提供保护，但一些疫苗，如卡介苗和带状疱疹活疫苗，主要通过诱导细胞介导的免疫(主要通过T细胞)起作用。许多疫苗可能通过这两种方式发挥作用，尽管体液免疫是最常被用作疫苗发挥作用的标志的基础。

长期免疫需要抗体的持续存在，或抗原特异性记忆细胞(引发)的产生和维持，这些记忆细胞在随后暴露于相同或相似抗原时可以迅速重新激活，产生有效的免疫反应。

疫苗接种诱导的保护标记

与保护相关的是一种特定的免疫反应，这种免疫反应负责并在统计学上与针对感染或疾病的保护相关联。大多数疫苗接种后，感染的预防主要与抗原特异性抗体的产生有关。抗体的数量和功能活性可以使用血清学测定法来测量，例如酶联免疫吸附测定法(ELISA)、血清杀菌抗体测定法(SBA)和调理吞噬细胞测定法(OPA)。在不能确定保护相关性的情况下，使用替代(替代)免疫标记。替代标记可能不直接与防止感染或疾病联系起来。例如，轮状病毒疫苗会产生黏膜抗体和血清抗体。尽管血清抗体对轮状病毒感染没有直接保护作用，但由于粘膜抗体难以测量，因此它们可以作为保护作用的替代物。

免疫原性是指疫苗诱导免疫反应的能力。疫苗诱导的血清转化是由于接种疫苗而在血清中产生可检测的抗原特异性抗体；血清保护是作为疫苗接种结果的预先确定的抗体浓度，高于该浓度感染的可能性低。血清保护性抗体浓度因疫苗而异。

疫苗如何在人群水平上发挥作用

疫苗效力是指在对照研究中疫苗预防接种人群患病的能力。疫苗有效性是指疫苗在“真实世界”中预防人患病的能力。

群体免疫是指人群对特定传染病的免疫力。人口对传染病传播的抵抗力是基于免疫的人的百分比和那些仍然易感的人将与受感染者接触的概率。达到群体免疫所需的免疫人群比例取决于许多因素，其中最重要的一个因素是来自有症状的感染者或无症状的定植者的传染原的可传播性。

再现号(R₀)，也被称为基本繁殖率，被定义为从引入完全易感人群的单个原发病例预期传播的平均次数。传染性很强的疾病发病率很高₀(例如麻疹)并需要更高的免疫(疫苗)覆盖率来获得群体免疫₀(比如风疹，流感嗜血杆菌b型)。免疫覆盖率指的是已经对某种疾病进行免疫接种的人口比例(总体或特定风险群体)。要阻止某种疾病的传播，至少需要有一个特定的百分比(1减1/R₀)对这种疾病免疫的人群。例如，麻疹估计有R₀15的；因此，至少94% (1减1/15 = 94%)的人群需要免疫才能预防麻疹传播。

个体疫苗应答的决定因素

免疫系统对疫苗反应的强度和持续时间取决于许多因素，如中所述表1.

流行病学和免疫

流行病学提供关于疾病分布和决定因素的数据。流行病学通过描述病原体在特定人群中引起的疾病并指出疫苗开发的必要性，为疫苗开发的第一步提供信息。随着疫苗被引入人群，流行病学通过描述疾病负担和导致该疾病的病原体的变化来监测疫苗在人群中的效果。流行病学还可以提供关于免疫覆盖率和疫苗安全性的信息。

监测是系统收集、有序分析、评估和报告流行病学数据的过程，以便为疾病控制措施和/或政策决策提供信息。需要监测疫苗可预防的疾病，包括免疫覆盖率和疫苗安全性，以便:

• 识别和量化风险因素，以便适当控制传染病。
• 协助调查、遏制和管理疫苗可预防疾病的爆发或免疫接种后不良事件的信号。
• 监控疾病控制项目中设定目标和指标的实现进度。
• 提供最新信息，以协助制定循证指南。

确定疾病负担在设定免疫优先顺序时很重要。疾病负担包括:流行率(一个地理区域内疾病的总病例数)；这发病率(特定时期内某一地理区域内某一疾病的新病例数)；受影响最大的年龄或风险群体(例如，婴儿、儿童、成人、老年人、免疫缺陷者)；疾病的严重程度(例如，以旷工、住院、并发症或死亡的时间来衡量)；以及应该考虑的疾病风险因素。在就以下方面提出疫苗建议时，这些因素尤为重要:

• 易患该疾病并需要疫苗直接保护的人群；和
• 需要通过群体免疫获得间接保护的人群，因为他们对疾病易感，但可能不是接受疫苗的理想目标群体。

疫苗项目评估是对公共卫生项目的结构、活动或结果的系统调查。它探究活动是否按计划实施，结果是否如预期发生，以及原因。评估有助于支持计划的实施，并建立在免疫计划目前开展的计划监测活动的基础上，以评估计划目标是否已经实现。

疫苗学的未来

生物技术、遗传学、免疫学和病毒学的持续科学进步为疫苗开发提供了新的工具。这一知识为提高现有疫苗的有效性以及开发新疫苗和疫苗输送系统提供了基础。疫苗开发方面的这些持续的科学进步需要伴随着流行病学方法的科学进步，流行病学方法可以继续为新疫苗的开发和监测提供信息。以下是疫苗学的几个新兴领域，其中一些构成了基础研究的基础，还有一些已经在世界各地的临床试验中进行了测试:

• 反向疫苗学和生物信息学:病原体基因组的广泛测序允许为以前没有鉴定的新候选蛋白质/抗原开发实验性疫苗。
• 病毒或细菌载体疫苗:可以将一些编码病原体抗原的基因插入一种完全不同的良性病毒或细菌中，然后用于感染宿主，并提供安全的活性靶抗原供应，以增强免疫力。
• DNA疫苗:编码病原体抗原的DNA序列可以储存在细菌质粒上，然后通过注射DNA质粒进入宿主细胞。无害的疫苗抗原可以由宿主细胞主动产生。
• 重组亚单位疫苗:目前有几种疫苗是在鸡蛋中生产的，但重组DNA技术已经发展到允许疫苗蛋白在受控环境中由替代细胞类型表达，包括昆虫、植物、酵母和哺乳动物细胞。这些为快速大规模生产用于疫苗的抗原提供了良好的途径。
• 个性化疫苗学:不同的人群和个体具有不同的免疫特征，例如婴儿和老年人，可能需要不同的佐剂-疫苗组合来优化个体疫苗反应。随着新筛选技术的发展，有可能为个体提供针对其免疫系统的疫苗，从而提高疫苗的免疫原性或有效性，并防止疫苗失效或不良事件。
• 佐剂技术:正在开发新的佐剂，可增强消灭特定病原体所需的免疫反应类型(体液免疫对细胞免疫);这些佐剂可提供更好的免疫力，并允许疫苗中的抗原剂量较低。此外，对先天免疫系统的新研究为佐剂的开发提供了信息，这些佐剂可以更好地利用先天免疫机制来指导适应性免疫。

欲了解更多信息，请参阅以下参考文献。

选定的参考文献

• Andre FE，Booy R，Bock HL等。疫苗接种大大减少了全世界的疾病、残疾、死亡和不平等。公牛世界健康器官2008；86(2):140-6.
• 不列颠哥伦比亚疾病控制中心。免疫覆盖率。于2015年7月访问:http://www.bccdc.ca/imm-vac/BCImmunizationCov/default.htm.
• 加拿大儿科学会与加拿大公共卫生局和加拿大卫生部合作。免疫能力教育计划。2011.
• 疾病控制和预防中心。免疫:基础。于2016年12月在http://www.cdc.gov/vaccines/vac-gen/imz-basics.htm.获得
• 卢米斯RJ和约翰逊公关。新兴疫苗技术。疫苗2015；3(2):429-47.
• 诺贝尔·GJ。设计未来的疫苗。英国医学杂志2013；368(6): 551-60.
• 疫苗佐剂:从1920年到2015年及以后。疫苗2015；3(2):320-34.
• 普罗特金山。疫苗接种诱导保护的相关性。Clin疫苗免疫2010；17(7):1055-65.
• 普罗特金山。疫苗诱导免疫的相关性。Clin Infect Dis 200847 (3):401-09.
• Plotkin SA，Orenstein WA，Offit PA，编辑。疫苗。第五版。宾夕法尼亚州费城:爱思唯尔健康科学公司；2008.
• 波兰GA，Kennedy RB，McKinney BA等,《疫苗组学、对抗组学和免疫反应网络理论:21世纪的个体化疫苗学》。塞明免疫2013；25(2):89-103.
• 加拿大公共卫生局。卫生专业人员的免疫能力。2008.2015年7月访问:http://healthy Canadians . GC . ca/publications/healthy-living-vie-saine/immunization-competencies-competencies-immunization/index-eng . PHP
• 疫苗接种的免疫学机制。Nat Immunol 201112(6):509-17.
• 《免疫学和免疫病理学导论》。过敏性哮喘临床免疫学2011；7补编1:S1。
• 温伯格B，赫恩德勒-布兰德施泰特D，施万宁格A等。老年人对疫苗免疫反应的生物学。临床感染疾病。2008;46(7):1078-84.
• 世界卫生组织。国家传染病监测和反应系统评估协议，附件1.0监测定义。2015年7月查阅:http://www . who . int/CSR/resources/publications/surveillance/whocdscrisr 20012 . pdf。