基础免疫学和疫苗学:加拿大免疫指南

针对卫生专业人员

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介绍

免疫学是对免疫系统的结构和功能的研究。疫苗学是研究疫苗开发和免疫系统如何对疫苗作出反应的科学，也是对免疫计划、疫苗安全性和有效性以及疫苗可预防疾病的流行病学进行持续评估的科学。本章简要概述了免疫学和疫苗学中与免疫有关的一些主要概念。此外，它旨在为医疗保健提供者提供基础知识，以更好地理解加拿大免疫指南(CIG)中疫苗建议的重要性、其背后的基本原理以及这些建议如何植根于免疫学原理。免疫学和疫苗学的详细综述不在CIG的讨论范围之内。

免疫系统的组成部分

B细胞

B细胞或B淋巴细胞是一种特殊的白细胞，它通过产生抗体来识别和应答抗原。它们通过记忆B细胞的建立，有助于身体预防疾病的长期能力。

抗体

被称为B淋巴细胞(B细胞)的特殊白细胞产生称为抗体的蛋白质，以响应被引入体内的抗原。抗体是体液免疫系统的主要组成部分。它们遍布全身，并对其相应抗原的位点具有特异性。有许多类型的抗体，它们通过以下方式清除病原体来保护身体免受疾病的侵害:

• 与抗原表面结合以阻断其生物活性
• 与覆盖在病原体表面的抗原结合(调理作用)，使其更容易被称为吞噬细胞的特殊免疫细胞清除(吞噬作用)
• 与免疫系统的特定细胞结合，使它们能够更有效地识别抗原并对其做出反应
• 激活补体系统，直接引起病原体的分解(裂解)以增强其吞噬作用，并将其他免疫细胞吸引向病原体。

抗体和抗原之间结合相互作用的特异性和强度被称为抗体亲和力。较高的亲和力表明抗体和抗原之间的结合更强且更稳定，而较低的亲和力表明抗体和其靶抗原之间的结合更弱且更不稳定。随着时间的推移，免疫系统适应提高抗体对其靶抗原的亲和力。这种适应性免疫反应对于建立长期免疫和免疫制剂的有效性是重要的。这被称为亲和力成熟。

单克隆抗体(mAbs)是一种合成抗体，可以作为预防药物或治疗药物提供给患者。

T细胞

T细胞或T淋巴细胞是一种特殊的白细胞，可以直接杀死受感染的细胞，并参与为免疫系统的其他成分提供支持，如帮助B细胞产生抗体。

免疫反应

免疫力是人体保护自己免受传染病侵害的能力。免疫原或抗原是一种物质，身体可以识别为外来物质，并引发免疫反应。术语免疫原和抗原经常互换使用。抗原可以来源于感染因子，如病毒或细菌，或者它们可以被人工设计成与抗原相似。基于对免疫系统的呈递，包括平台、位点、给药类型和抗原本身结构的改变，相同的抗原可能引发不同的免疫反应。

免疫记忆是免疫系统记住其与抗原的经历的能力，并且是免疫剂提供的长期保护的基础。免疫记忆是适应性免疫反应的关键特征，并在随后暴露于相同或相似的免疫原时导致有效和快速的免疫反应。长期免疫需要产生抗体的浆细胞的持续存在，或者抗原特异性记忆细胞(引发)的产生和维持，所述记忆细胞在随后暴露于相同或相似的抗原时能够迅速重新激活以产生有效的免疫反应。完整免疫记忆的发展需要B细胞和T细胞的共同参与；记忆B细胞的发育和亲和力成熟依赖于T细胞对抗原的呈递。

人类免疫系统能够对大量和各种各样的外来抗原作出反应，并通过两种互补类型的反应提供免疫:

• 先天免疫是身体的初始防御机制，在病原体进入身体后立即或数小时内发挥作用。先天免疫是由物理屏障(皮肤和黏膜)构成的；生理防御(温度、低pH值和化学介质)；进化上保守的模式识别受体，对病原体的分子标记(即病原体相关的分子模式)以及吞噬细胞和体液炎症反应作出反应。一般来说，先天免疫:
  • 参见全身反应(对特定病原体无特异性)
  • 不依赖于先前对病原体的暴露
  • 不会产生长期的免疫记忆
  • 不会随着反复暴露于病原体而增加强度和精确度。
• 适应性免疫是身体的第二层防御，它是由病原体感染或免疫接种引起的。适应性免疫防御特定的病原体，需要几天到几周的时间才能产生保护作用。适应性免疫:
  • 具有免疫记忆能力
  • 提供可能持续终生的长期免疫力
  • 每次遇到特定抗原时，强度和精确度都会增加。

适应性免疫系统的细胞包括特化的白细胞(B和T淋巴细胞)，其可有助于细胞介导的免疫或抗体介导的(体液)免疫:

• 细胞介导的免疫通过激活T细胞提供保护，T细胞可以破坏受感染的宿主细胞或刺激其他免疫细胞直接破坏病原体。
• 抗体介导的(体液)免疫通过激活产生抗体的B细胞提供保护。术语抗体和免疫球蛋白(Ig)经常互换使用。抗体有五种类型(类):IgA、IgD、IgE、IgG和IgM (IgA和IgG也有几个亚类)。每一类抗体都有不同的免疫方式。

免疫制剂

免疫是指一个人通过接触免疫制剂而免受疾病侵害的过程。免疫制剂分为主动型和被动型，这取决于它们产生免疫的过程；通过使用免疫制剂来预防疾病被称为免疫预防。对免疫试剂的免疫反应的发展取决于几个因素，包括试剂的类型、接受者的年龄、抗原的先前暴露和免疫损害状况的存在。

主动免疫是在通过疫苗接种暴露于抗原后，固有地产生针对特定因子的抗体。活性免疫剂通常被称为疫苗。对于许多活性免疫剂来说，通常在接种疫苗的几周内获得保护性免疫应答。例如，接种疫苗后大约需要两周才能达到与流感感染免疫相关的体液抗体的保护水平。关于主动疫苗的信息参见疫苗专用章节。被动免疫包括转移预先形成的抗体(包括单克隆抗体)，以提供针对感染的即时、临时保护，或降低由感染因子引起的疾病的严重性。被动免疫可以通过母体抗体经胎盘转移到发育中的胎儿而发生，或者可以通过施用被动免疫剂来提供。与主动免疫相比，被动免疫提供的保护在给药后是立即的，但是是暂时的，并且通常持续时间较短，因为转移的抗体随着时间推移降解得更快。这些一般原则对于卫生保健提供者理解由主动和被动免疫剂诱导的保护的时机以及适当地建议个人，尤其是那些在免疫前后暴露于传染病的高风险人群是重要的。

除了活性成分(疫苗中的抗原或免疫球蛋白中的抗体)之外，免疫试剂还可以含有其他成分，如防腐剂、添加剂、佐剂和微量的其他物质。参见加拿大授权使用的免疫制剂的成分了解更多信息。

疫苗

疫苗是复杂的生物产品，旨在有效和安全地诱导保护性免疫反应。它们在历史上已经被开发并测试了它们引发体液(基于抗体的)免疫反应的能力。理想的疫苗是:安全，副作用最小；在出生时接种一次剂量后，能有效地提供终身的疾病保护；不贵；运输和储存期间稳定；并且易于管理。有些疫苗比其他疫苗更接近这些标准。尽管每种疫苗都有其自身的益处、风险、适应症和禁忌症，但所有疫苗都能针对它们所针对的疾病提供保护。

所有疫苗都经历了非常严格的开发过程。开发疫苗的第一步包括识别在人群中造成重大疾病负担的微生物或毒素。一旦确定了病原体，就开始研究开发疫苗的可能性，以降低疾病的发病率或严重性，或两者兼而有之。进行临床前实验室测试，以确保候选疫苗产生预防疾病所需的免疫反应，并且没有可能阻止其用于人类的毒性。然后，临床试验(人体研究)通过几个阶段进行，逐渐参见更多的研究参与者。在第2部分中疫苗安全和药物警戒，描述了整个疫苗生命周期中的临床前和临床研究，以及确保数据和产品质量的相关法规要求。

疫苗是根据其效力和/或产生针对其设计目标病原体的强免疫反应的能力来授权的。随着时间的推移，一些病原体会发生变化或进化，从而产生最初的“母体”病毒中不存在的新特征；对于在人类和动物之间来回传播的快速变化的病毒(即，动物传染病病原体)或感染大量人群的病毒来说尤其如此。在病原体随着时间的推移而进化并产生新变种的情况下，疫苗保护可能无法抵御病原体的新变种。如果免疫逃避变异变得足够普遍，导致重大疾病负担，这可能需要改变现有疫苗的抗原组成。这可能使疫苗开发具有挑战性，因为可能需要定期更新疫苗以针对流行的免疫逃避变异体。

疫苗可以根据其包含的活性成分(抗原)的类型及其复制能力进行分类。一般来说，疫苗通常分为两类——减毒活疫苗和非活疫苗:

• 减毒活疫苗包含能够在宿主体内复制的完整的、弱化的细菌或病毒。因此，对疫苗接受者免疫系统的刺激更类似于与自然感染相关的刺激，导致比其他疫苗类型更持久和更广泛的免疫。由于强烈的免疫原性反应，减毒活疫苗，除了口服给药的以外，通常在大多数接受者中一剂就产生免疫力；然而，第二剂疫苗有助于确保几乎所有疫苗接种者都受到保护，因为有些人可能对第一剂疫苗没有反应。活疫苗需要小心储存和处理，以避免意外失活。
• 非活疫苗包含完整的灭活(死亡)细菌或病毒、其部分或细菌分泌的产物，经过修饰后可消除其致病作用(类毒素)。非活疫苗还包括信使核糖核酸(mRNA)疫苗。非活疫苗不会导致它们旨在预防的疾病。因为对非活疫苗的免疫反应可能小于活的生物体诱导的免疫反应，所以它们通常需要佐剂和多剂量。初始剂量启动免疫系统，被称为初次疫苗接种或初次系列。由于初次接种后的保护作用会随着时间的推移而减弱，因此可能需要定期补充剂量(加强剂量)来提高或加强抗体水平。

疫苗也可以分为复制型和非复制型:

• 在非复制型疫苗中，感染因子或其组分不能在接种的个体中复制。非复制型疫苗通常对免疫系统脆弱的人更安全，因为疫苗株没有致病的风险。
• 复制疫苗通常是活疫苗，其中弱化或减毒的细菌或病毒具有在接种个体中复制的能力。复制型免疫原引发更强和更持久的免疫反应，有助于更持久的免疫。迄今为止，大多数减毒活疫苗也是复制型的，因此通常禁用于免疫系统较弱的个体。然而，一些活疫苗是不可复制的，例如Imvamune^®，使其可安全用于免疫缺陷人群，否则这些人群将禁止使用活疫苗。

活疫苗和非活疫苗的区别在于疫苗是否含有活的传染原。活疫苗可进一步分为复制型和非复制型疫苗。复制型活疫苗含有能够在接种个体中复制的活形式的传染性因子，而非复制型活疫苗含有不能在接种个体中复制的活形式的传染性因子。非活疫苗不含任何活的传染因子。这些区别影响了产生的免疫反应的性质，并对特殊人群的疫苗安全性提出了重要的考虑。

疫苗是如何工作的

疫苗在个体层面保护被免疫者免受特定疾病的侵害，在群体层面降低疾病在群体中的发病率，从而减少易感人群的暴露和随之而来的疾病。虽然有效性的主要测量发生在个体水平上，但是也有兴趣在群体水平上减少或甚至消除疾病。

施用疫苗抗原引发炎症反应，该炎症反应最初由先天免疫系统介导，随后通过T细胞和B细胞的活化扩展至适应性免疫系统。虽然大多数疫苗已被研究通过诱导体液免疫(主要通过B细胞)来提供保护，但一些疫苗，如卡介苗(BCG)和带状疱疹活疫苗，主要通过诱导细胞介导的免疫(主要通过T细胞)来发挥作用。长期保护需要同时激活T细胞和B细胞。尽管体液免疫是最常被用作疫苗效果标志的基础，但细胞免疫保护标志的研究是一个活跃的研究领域。

疫苗效力是指疫苗在严格的临床试验方案下进行的对照研究中预防接种人群疾病的能力，其中参与者根据预先指定的标准被纳入或排除，并且可能不知道他们是否正在接受疫苗或对照(通常是安慰剂)。疫苗有效性是指疫苗在“真实世界”中预防疾病的能力，通常通过观察性研究来确定，其中接受疫苗或对照的参与者是基于个人临床决策选择这样做的，并且不是盲法。疫苗效力衡量的是疫苗在理想、可控的条件下发挥作用的程度，而疫苗有效性衡量的是疫苗在现实世界中正常使用时发挥作用的程度，包括在可能被排除在临床试验之外的人群中，并且受观察性研究固有偏差的影响。

群体免疫是指人群对特定传染病的免疫力。人口对传染病传播的抵抗力是基于免疫的人的百分比和那些仍然易感的人将与受感染者接触的概率。达到群体免疫所需的免疫人群比例取决于许多因素，其中最重要的一个因素是来自有症状的感染者或无症状的定植者的传染原的可传播性。

传染数(R₀)，也被称为基本繁殖率，被定义为从引入完全易感人群的单个原发病例预期传播的平均次数。高传染性疾病的R0较高(例如麻疹)，与R0较低的疾病(例如风疹、b型流感嗜血杆菌)相比，需要更高的免疫(疫苗)覆盖率才能获得群体免疫。免疫覆盖率指的是已经对某种疾病进行免疫接种的人口比例(总体或特定风险群体)。要阻止某种疾病的传播，至少需要有一个特定的百分比(1减1/R₀)对这种疾病免疫的人群。例如，麻疹估计有R₀ 15的；因此，至少94% (1减1/15 = 94%)的人群需要免疫才能预防麻疹传播。

疫苗接种诱导的保护标记

免疫原性是指疫苗诱导免疫反应的能力。保护相关性是对特定免疫反应的测量，其在统计学上与针对感染或疾病的保护相关。大多数疫苗接种后，感染的预防主要与抗原特异性抗体的产生有关。在不能确定保护相关性的情况下，使用替代(替代)免疫标记。替代标记可能不直接与防止感染或疾病联系起来。例如，轮状病毒疫苗会产生黏膜抗体和血清抗体。尽管血清抗体对轮状病毒感染没有直接保护作用，但由于粘膜抗体难以测量，因此它们可以作为保护作用的替代物。不同相关和替代相关标记可能与不同人群相关。

疫苗诱导的血清转化是由于接种疫苗而在血清中产生可检测的抗原特异性抗体；血清保护是一个预先确定的抗体浓度，高于这个浓度，感染的可能性很低。血清保护性抗体浓度因疫苗而异。抗体的数量和功能活性可以使用实验室试验来测量，例如酶联免疫吸附试验(ELISA)、血清杀菌抗体试验、病毒中和试验和调理吞噬细胞活性试验。这些检测对疾病系统具有高度的特异性。此外，细胞免疫反应的相关性也可以提供有价值的见解。这些标记和保护机制可以根据个体的不同属性而变化，包括年龄、怀孕、潜在的医疗状况等。

个体疫苗应答的决定因素

免疫系统对疫苗反应的强度和持续时间由表1中列出的许多因素决定。

免疫球蛋白类

当主动免疫的疫苗不可用或禁忌时，或在某些情况下，当未免疫的个体已经暴露于传染性物质并需要快速保护时，免疫球蛋白的被动免疫提供保护(暴露后免疫预防)。被动免疫在免疫功能低下的人的管理中也有作用，这些人可能无法对疫苗产生充分的反应，或者对这些人禁用活疫苗。被动免疫剂提供的有益效果的持续时间相对较短，并且保护可能不完全。参见在第1部分中表2在加拿大授权使用的免疫制剂的成分，列出了在加拿大授权使用的所有被动免疫制剂及其内容。

有两种类型的抗体制剂可供使用:

• 人源标准免疫球蛋白(Ig)–有时称为“免疫血清球蛋白”、“血清免疫球蛋白”或“丙种球蛋白”
• 人或动物来源的特异性免疫球蛋白–含有针对特定微生物或其毒素的高滴度特异性抗体。人源产品比动物源产品更受欢迎，因为对动物血清的不良反应发生率高，而且人免疫球蛋白能提供更持久的保护。

标准免疫球蛋白(人)

标准人类免疫球蛋白，GamaSTAN^®是一种用于肌肉注射(IM)的无菌浓缩溶液，含15-18% Ig。从筛选的供体的混合人血浆中获得，主要含有IgG和少量IgA和IgM。

皮下(SC)和静脉内(IV)免疫球蛋白制剂主要用于患有选定的先天性或获得性免疫球蛋白缺乏状态的人的持续被动免疫，并作为某些疾病的免疫调节剂。

特异性免疫球蛋白

特异性免疫球蛋白来源于具有特异性感染因子抗体的人的混合血清；当人类产品不可用时，来自对特定生物体高度免疫的马的抗血清；或者重组DNA技术。人或动物来源的免疫球蛋白由一个以上的B细胞克隆(多克隆)产生，并能与异种抗原结合。通过重组DNA技术产生的抗体来源于B细胞的单一克隆(单克隆)，并且只对一种抗原有特异性。单克隆抗体产品被批准用于预防各种传染病，包括呼吸道合胞病毒(RSV)和严重急性呼吸综合征冠状病毒2(新型冠状病毒)。由于使用动物产品后发生特定类型免疫反应(称为血清病)的风险相对较高，因此应尽可能使用人免疫球蛋白。

疫苗学的发展前景

生物技术、遗传学、免疫学和病毒学领域的持续科学进步，在基于人工智能的新型预测技术(如抗原设计)的支持下，正在为疫苗开发提供新的工具。这一知识为提高现有疫苗的有效性以及开发新疫苗和疫苗输送系统提供了基础。为了确保新产品的有效性和安全性，科学进步需要伴随着对新疫苗项目的加强监测。疫苗学的新兴领域包括新型疫苗平台和佐剂，其中一些已经在测试和使用中。

基于核酸的疫苗使用核酸，如脱氧核糖核酸(DNA)和信使核糖核酸(mRNA)，为细胞提供制造抗原的指令。病毒载体疫苗通常使用修饰的病毒将抗原的DNA序列递送到宿主细胞中，而脂质纳米粒(LNPs)是最常用的将mRNA递送到细胞中的非病毒系统。自扩增RNA (saRNA)疫苗是一种mRNA疫苗，一旦疫苗RNA被递送到宿主细胞，其允许核酸复制，并且当以比常规mRNA疫苗更低的剂量给药时，可以产生强烈的免疫反应。几十年来，人们一直在研究核酸疫苗的安全性和有效性。它们为传统疫苗提供了许多优势，如更快的发展和适应快速抗原变化(如针对新型冠状病毒病毒等新病毒变体的mRNA疫苗的成功开发所证明的)以及产生长期B和T细胞应答的能力。

除了新的抗原呈递技术，新的佐剂也在开发中，目的是增强对疫苗的免疫反应。对先天免疫系统的新研究为佐剂的开发提供了信息，这些佐剂可以更好地利用先天免疫机制，将适应性免疫导向所需类型的免疫反应(体液免疫对细胞免疫)，并允许在疫苗中使用更少量的抗原。

在不断进步的科学和新技术的推动下，疫苗学的发展前景为改进现有疫苗、开发新疫苗和增强疫苗输送系统带来了希望，并通过持续的监测和研究努力确保其安全性和有效性。

欲了解更多信息，请参阅以下参考文献。

致谢

本章由R Krishnan、H . Birdi、N . Mohamed编写，A Killikelly、O . BAC lic和M .突尼斯审阅。

NACI感谢N .哈达德和C .詹森的贡献。

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