第 15 章 免疫失调疾病：STAT1 和 STAT3 功能获得性疾病

Chapter 15: Diseases of Immune Dysregulation: STAT1 and STAT3 Gain of Function

免疫缺陷基金会患者及家属手册：原发性免疫缺陷病

一、引言

1. 蛋白功能缺失，即蛋白完全无法发挥作用；
2. 蛋白功能获得，即蛋白活性过强且无法被关闭。

二、定义

三、临床表现

（一）STAT1 功能获得性疾病

1. 真菌感染：黏膜皮肤念珠菌病（CMC）是 STAT1 功能获得性疾病最常见的表现之一，超过 90% 的患者会出现该症状。黏膜皮肤念珠菌病是由念珠菌或其他常见皮肤真菌引起的感染，主要累及黏膜表面、皮肤和指甲，具体可表现为口腔黏膜感染（即鹅口疮）、胃肠道感染、皮肤感染和指甲感染。该病多在儿童期发病，部分患者发病年龄甚至早至 1 岁。黏膜皮肤念珠菌病通常难以治疗，需口服抗真菌药物，且停药后极易复发。少数 STAT1 功能获得性疾病患者可能发生严重的侵袭性真菌感染，常见致病菌包括曲霉菌、组织胞浆菌、球孢子菌和隐球菌，肺部感染（肺炎）是这类侵袭性真菌感染最常见的发病部位。
2. 细菌感染：STAT1 功能获得性疾病患者也易受到社区常见细菌的感染，且感染多发生在肺部，表现为下呼吸道感染、支气管炎或肺炎。眼部、皮肤和甲床的细菌感染也较为常见。此外，患者对分枝杆菌感染也易感，分枝杆菌是一类通常仅感染免疫缺陷者或免疫抑制人群的细菌。
3. 病毒感染：病毒感染也是此类患者需重点关注的问题，最常见的致病病毒为疱疹病毒科病毒，包括：

• 单纯疱疹病毒（引发唇疱疹）；
• 水痘 – 带状疱疹病毒（引发水痘和带状疱疹）；
• EB 病毒（引发传染性单核细胞增多症）；
• 人乳头瘤病毒（引发疣）；
• 巨细胞病毒（健康人感染后通常无明显症状，但会导致免疫缺陷者发生严重疾病）。

4. 自身免疫疾病：大多数患者在 30 岁前会出现某种形式的自身免疫疾病，且 STAT1 功能获得性疾病相关的自身免疫疾病常累及内分泌系统和血液系统。常见病症包括甲状腺功能减退症和早发型糖尿病；自身免疫性溶血性贫血和自身免疫性血小板减少症（红细胞或血小板被自身免疫系统破坏）可能危及生命，需进行输血或血小板输注治疗。

5. ** 其他临床生长发育迟缓。
6. 其他临床特征：部分患者可能出现脑部动脉瘤（血管壁异常膨出导致管壁变薄）；少数患者存在学习障碍；还有部分患者易患皮肤癌、胃肠道癌和喉癌。
7. 免疫特征：STAT1 功能获得性疾病患者的免疫特征差异较大，部分患者可能出现淋巴细胞（包括 T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞）数量减少及功能异常，也有患者会出现低丙种球蛋白血症（IgG、IgA 或 IgM 水平降低）。当淋巴细胞数量或功能异常时，患者对感染（尤其是病毒和分枝杆菌感染）的易感性会显著增加。

（二）STAT3 功能获得性疾病

1. 内分泌系统（激素系统）：甲状腺疾病是最常见的内分泌系统自身免疫疾病，需通过甲状腺激素替代治疗。
2. 血液系统（血细胞和血小板）：血液系统自身免疫疾病表现为血细胞和血小板被自身免疫系统破坏，可能危及生命，需进行输血或血小板输注治疗。
3. 胃肠道：自身免疫性肠病（肠道黏膜被自身免疫系统破坏）会导致慢性腹泻，引发严重的营养吸收障碍和生长发育迟缓；部分患者可能出现肠道或结肠炎症（即结肠炎），表现为体重增长不良、腹痛、慢性腹泻和便血。
4. 肺部和肝脏：自身免疫性肝损伤或肺损伤可能分别导致肝功能障碍或呼吸功能衰竭。
5. 其他：还可能出现湿疹、类风湿关节炎、眼部疾病等其他自身免疫疾病。
6. 淋巴增殖性疾病：淋巴增殖性疾病是 STAT3 功能获得性疾病的一个主要特征，表现为淋巴器官中的免疫细胞异常增殖。淋巴器官包括脾脏、肝脏和淋巴结，免疫细胞异常增殖会导致这些器官肿大（淋巴结、肝脏或脾脏肿大）。淋巴细胞过度增殖最终可能影响受累器官的功能，还可能导致淋巴细胞在感染时无法正常发挥免疫应答作用。
7. 身材矮小：身材矮小是 STAT3 功能获得性疾病的另一个常见特征，患者身高通常显著低于同龄正常水平，且这种矮小状态会持续至成年。临床中常对患者进行生长激素替代治疗，但该治疗的有效性目前仍存在争议。
8. 免疫异常与感染：STAT3 功能获得性疾病患者的免疫异常同样存在较大个体差异，部分患者可能出现 T 细胞、B 细胞数量减少或低丙种球蛋白血症（IgG 水平降低）。由于自身免疫疾病的治疗可能影响免疫指标，因此很难判断这些免疫异常是疾病本身导致，还是治疗药物引发的继发改变。

四、诊断

五、遗传方式

六、治疗

1. 针对性替代治疗：若患者合并甲状腺功能减退症或糖尿病，需分别进行甲状腺激素替代治疗或胰岛素治疗。
2. 自身免疫疾病的免疫抑制治疗：对于自身免疫性贫血、血小板减少症（血小板计数降低）等其他自身免疫症状，通常采用糖皮质激素或其他免疫抑制药物治疗。部分患者的自身免疫症状对标准治疗无应答，需联合使用多种免疫抑制药物，但这会进一步抑制免疫系统，增加感染风险。
3. 感染治疗与预防：

• STAT1 功能获得性疾病患者的黏膜皮肤念珠菌病（CMC）通常需口服或静脉注射抗真菌药物，且需长期维持抗真菌预防治疗以防止复发。
• 根据免疫评估结果（如是否存在淋巴细胞数量减少或功能异常、是否存在低丙种球蛋白血症），决定患者是否需要采取细菌、真菌或病毒感染的预防措施。若患者存在 IgG 水平降低，部分患者需接受免疫球蛋白（Ig）替代治疗。

4. 靶向治疗：基于 STAT1 和 STAT3 的激活机制，目前已可使用特定靶向药物在细胞水平上干预疾病发生机制：

• STAT3 功能获得性疾病患者体内存在炎症细胞因子 IL-6（与类风湿关节炎等特定自身免疫疾病的发生相关）的高表达，使用托珠单抗等 IL-6 阻断药物治疗部分 STAT3 功能获得性疾病患者的自身免疫症状，已显示出一定疗效。
• STAT1 和 STAT3 的激活均需依赖 Janus 激酶（JAK）的激活，目前已有两种 Janus 激酶抑制剂（托法替尼和芦可替尼）获批上市。这两种药物已被超说明书用于部分患者（即非 FDA 批准的治疗方案），在改善或缓解自身免疫症状及治疗黏膜皮肤念珠菌病方面效果显著。
• 需注意的是，托珠单抗、芦可替尼和托法替尼均为 FDA 批准用于治疗其他疾病的药物，尚未获批用于 STAT1 或 STAT3 功能获得性疾病。因此，仅当其他治疗方法无效时，才可在免疫科或风湿科医生的指导下谨慎使用这些药物。目前，关于如何优化这些药物在 STAT1 和 STAT3 功能获得性疾病中应用方案的临床试验正在开展中。

5. 造血干细胞移植（HSCT）：造血干细胞移植已被用于少数 STAT1 和 STAT3 功能获得性疾病患者的治疗，且均为挽救生命的治疗手段。但总体生存率较低，STAT1 功能获得性疾病患者的移植生存率约为 40%，STAT3 功能获得性疾病患者约为 56%。在造血干细胞移植被更广泛、常规应用于这类疾病之前，还需进一步研究以确定最佳的移植方案。

七、疾病预后与注意事项

1. 感染预防：STAT1 和 STAT3 功能获得性疾病患者均需注意避免感染暴露，感染引发的炎症可能诱发或加重炎症反应及自身免疫症状（尤其是肺部和肠道症状）。其中，STAT1 功能获得性疾病患者对真菌疾病和疱疹病毒科病毒感染的易感性更高，STAT3 功能获得性疾病患者则易出现进行性自身免疫疾病。
2. 治疗与管理：若能早期诊断，并通过靶向治疗控制感染和自身免疫症状，患者病情可保持稳定。对于病情严重的患者，在患者家属与免疫科医生充分沟通、权衡个体风险与获益后，可考虑进行造血干细胞移植。
3. 遗传咨询：STAT1 和 STAT3 功能获得性疾病患者及其家属需接受遗传咨询，以了解疾病的遗传风险及相关应对措施。

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