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Chapter 14: CTLA-4 Haploinsufficiency and LBRA Deficiency
免疫缺陷基金会
患者与家属手册
原发性免疫缺陷病
（美国南卡罗来纳州查尔斯顿市南卡罗来纳医科大学，医学博士、公共卫生硕士凯莉・威廉姆斯；美国马里兰州贝塞斯达市国立卫生研究院，医学博士古尔布・乌泽尔 著）
编码细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）和脂多糖反应性米色样锚蛋白（LRBA）的基因发生突变，可能导致免疫调节异常。这意味着免疫系统中负责调控炎症、自身免疫反应及癌症的组件丧失正常功能，进而引发一系列自身免疫性疾病和感染。
概述
CTLA-4 单倍体功能不全是一种遗传性疾病，患者体内该基因的一个拷贝缺失，仅剩下一个功能正常的拷贝。然而，仅靠这一个正常基因拷贝，无法使 CTLA-4 基因发挥正常功能。LRBA 缺陷则会导致免疫功能受损，其原因是部分免疫细胞激活失控且调控不足。这两种情况都会造成免疫缺陷和免疫调节异常，而免疫调节异常会进一步引发多种自身免疫性疾病。
因此，患有这两种疾病中任意一种的患者，可能在幼年时期就出现反复呼吸道感染，还可能发生严重的器官免疫炎症，并伴有多种自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的发病机制是免疫系统产生抗体，攻击自身组织和细胞。此外，淋巴细胞还可能侵入组织，导致目标器官受损或功能异常。肺、脑、肠、肝和肾是最常受影响的器官。免疫细胞失控聚集可能导致脾脏或淋巴结肿大。另外，由于免疫功能异常，这些疾病还会增加患者患某些癌症（如淋巴瘤）的风险。
免疫生物学机制
CTLA-4 蛋白存在于 T 细胞表面，对免疫系统至关重要，尤其在调控免疫细胞、维持其正常活性方面发挥核心作用。LRBA 蛋白则负责 CTLA-4 蛋白在细胞内的调控与转运，确保其能够正常到达细胞表面。无论是 CTLA-4 基因还是 LRBA 基因发生突变，都可能导致 CTLA-4 蛋白的数量大幅减少或完全缺失，使其无法正常发挥功能，最终引发失控性炎症和自身免疫反应。
临床表现
由于 CTLA-4 基因和 LRBA 基因发生突变，都会导致 CTLA-4 蛋白数量减少及功能异常，因此这两种疾病的临床表现存在诸多相似之处。两者的典型特征均为免疫激活失控、炎症反应，且常伴有免疫缺陷（见表 14:1A）。
这类疾病引发的免疫缺陷与普通变异型免疫缺陷病（CVID）相似，患者均会出现低丙种球蛋白血症，且抗体反应受损。事实上，部分患者最初可能被误诊为普通变异型免疫缺陷病。与普通变异型免疫缺陷病患者一样，这类患者也容易反复发生鼻窦感染和肺部感染。感染通常在儿童时期开始出现，且随着年龄增长，病情可能会加重。
LRBA 缺陷患者通常在学龄前发病，而 CTLA-4 单倍体功能不全患者可能直到青年时期才出现症状。两种疾病患者都更容易感染 Epstein-Barr 病毒（EB 病毒，即单核细胞增多症病毒）和巨细胞病毒（CMV）。这些感染可能频繁复发，并可能诱发某些类型的淋巴瘤。
CTLA-4 单倍体功能不全和 LRBA 缺陷患者的免疫调节异常程度（如自身免疫反应和炎症反应）在临床上差异较大（见图 14:1B）。两种疾病都可能表现为慢性腹泻，其病因是肠道炎症（也称为肠病）。患者可能因慢性胃肠道功能异常导致营养流失，进而出现发育迟缓、体重下降或营养缺乏等症状。
几乎所有患者在一生中的某个阶段，都会因免疫调节异常而患上一种自身免疫性疾病，部分患者甚至会出现多种自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的发病原因是机体产生攻击自身组织和细胞的抗体。其中，自身免疫性血细胞减少症（白细胞、红细胞或血小板数量减少）最为常见。患者还可能产生攻击自身器官（如甲状腺、胰腺、关节）的抗体，导致这些器官或组织受损、功能异常，具体可能表现为甲状腺疾病、糖尿病、关节炎、银屑病（牛皮癣）、白癜风或脱发症。
此外，部分患者体内可能出现免疫细胞或淋巴细胞聚集，在重要器官内形成局部炎症区域，导致器官功能异常。在 CTLA-4 单倍体功能不全和 LRBA 缺陷患者中，肺部、脑部和肠道是最常出现炎症的部位，肾脏出现炎症的情况相对较少。
临床检查中，CTLA-4 单倍体功能不全或 LRBA 缺陷患者可能出现脾脏肿大、肝脏肿大，有时还会出现淋巴结肿大。同时，这类患者患癌症和淋巴瘤的风险较高，因此需要对其健康状况进行密切监测。
诊断
对于任何出现早发性反复性鼻窦肺部感染和自身免疫性疾病的患者，都应考虑是否患有 CTLA-4 单倍体功能不全或 LRBA 缺陷。相关症状可能包括慢性腹泻、体重下降或体重增长迟缓、脾脏肿大和 / 或淋巴结肿大。白细胞侵入身体特定部位（如肺、脑、肾、肠或骨髓）也是这两种疾病的显著特征之一。
若怀疑患者的疾病由 CTLA-4 或 LRBA 基因突变引起，初步免疫评估应包括以下项目：
- 全血细胞计数（CBC）及分类计数：用于检测是否存在血细胞数量减少的情况。
- 血清免疫球蛋白检测：患者的免疫球蛋白 G（IgG）和免疫球蛋白 A（IgA）水平通常较低，免疫球蛋白 M（IgM）水平可能正常或偏低。
- 流式细胞术检测：用于计数不同类型淋巴细胞的数量。
即使患者接种过疫苗，其体内针对相应疾病的抗体水平也可能未达到保护水平。自身免疫性疾病通常通过检测自身抗体（即攻击自身组织和细胞的抗体）来诊断。若临床怀疑存在淋巴细胞侵入器官的情况，可能需要进行影像学检查（通常为计算机断层扫描 CT 或磁共振成像 MRI），甚至对相关组织进行活检。
最终，通过基因检测发现特定基因突变，即可确诊 CTLA-4 单倍体功能不全或 LRBA 缺陷。
遗传方式
CTLA-4 单倍体功能不全和 LRBA 缺陷均为罕见的免疫性疾病，既可以遗传给家庭成员，也可能为散发病例（自发突变导致）。
- CTLA-4 单倍体功能不全：由 CTLA-4 基因的一个拷贝发生突变引起，该突变会导致 CTLA-4 蛋白数量减少、功能下降。其遗传方式为常染色体显性遗传，即若儿童遗传了该突变基因，就可能患病。若父母一方携带该突变基因，其子女遗传该突变基因的概率为 50%。部分 CTLA-4 单倍体功能不全患者可能表现为无症状，即携带突变基因但无临床症状。这是因为 CTLA-4 单倍体功能不全具有 “不完全外显率”—— 一个家庭中可能有多名成员携带该突变基因，但仅有部分成员会发病，部分成员则完全无病。尽管如此，所有被确诊携带该突变基因的家庭成员都需了解相关风险，因为疾病症状可能在晚年出现。
- LRBA 缺陷：通常由 LRBA 基因的两个拷贝均发生突变引起，突变会导致 LRBA 蛋白数量减少。其遗传方式为常染色体隐性遗传，即只有当编码该蛋白的两个基因拷贝均发生突变时，才会发病。若父母双方均为突变基因携带者（各携带一个突变拷贝），其子女患病的概率为 25%。与 CTLA-4 单倍体功能不全不同，LRBA 缺陷的外显率几乎为 100%，即携带两个突变基因拷贝（每个基因拷贝各一个突变）的人几乎都会出现临床症状。
治疗
对于因抗体缺乏而反复感染的 CTLA-4 单倍体功能不全或 LRBA 缺陷患者，需接受免疫球蛋白（Ig）替代治疗。医生可能会给患者使用预防性抗生素，以预防疾病或感染的发生。这些治疗的目标是防止因频繁感染造成器官损伤。
对于存在明显免疫调节异常且已导致器官功能下降的患者，应采用免疫抑制治疗。这类治疗可抑制失控的免疫系统。目前已有一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的注射类药物 —— 阿巴西普（abatacept），该药物原本用于治疗类风湿关节炎和特定类型的银屑病，但其可发挥 CTLA-4 替代物的作用，在改善 CTLA-4 单倍体功能不全和 LRBA 缺陷患者的免疫调节异常方面，已显示出良好前景。
常用于治疗这两种疾病的其他免疫抑制剂包括：
- 全身性糖皮质激素（如泼尼松、甲泼尼龙）；
- 西罗莫司（一种免疫抑制剂，可抑制 T 细胞和 B 细胞的激活，常用于预防肾移植排斥反应）；
- 利妥昔单抗（一种针对 B 细胞的单克隆抗体，用于治疗多种自身免疫性疾病和特定类型癌症）。
与许多原发性免疫缺陷病一样，造血干细胞移植（HSCT）也是治疗 CTLA-4 单倍体功能不全和 LRBA 缺陷的一种选择，但该治疗方法存在显著风险。
预后与随访
部分携带 CTLA-4 突变基因的人可能无疾病症状，或症状轻微（例如仅患有甲状腺疾病或白癜风）。但他们仍需接受医生的密切随访，因为晚年仍有出现更多疾病症状的风险。
一旦接受了恰当的治疗（以减少感染、炎症和自身免疫反应为目标），许多 CTLA-4 单倍体功能不全或 LRBA 缺陷患者都能过上相对正常的生活，无需隔离，日常活动也无需受限。
由于 CTLA-4 单倍体功能不全和 LRBA 缺陷患者的免疫调节异常类型及严重程度差异较大，患者通常需要接受多个专科医生的随访，并进行密切的健康监测。
参考文献
- Gamez-Diaz et al. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2016; 137: 223-230.（《变态反应与临床免疫学杂志》，2016 年，第 137 卷，第 223-230 页）
- Kuehn et al. Science 2014; 345: 1623-1627.（《科学》，2014 年，第 345 卷，第 1623-1627 页）
- Lo et al. Science 2015; 349: 436-440.（《科学》，2015 年，第 349 卷，第 436-440 页）
- Lo et al. Blood 2016; 128: 1037-1042.（《血液》，2016 年，第 128 卷，第 1037-1042 页）
- Lopez-Herrera et al. The American Journal Human Genetics 2012; 90: 986-1001.（《美国人类遗传学杂志》，2012 年，第 90 卷，第 986-1001 页）
- Schubert et al. Nature Medicine 2014; 20: 1410-1416.（《自然・医学》，2014 年，第 20 卷，第 1410-1416 页）
- Schwab et al. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2018; Article in press, available online.（《变态反应与临床免疫学杂志》，2018 年，已录用待发表文章，可在线获取）
- Zeissig et al. Gut 2014; 0:1-9.（《胃肠病学》，2014 年，第 0 卷，第 1-9 页）
表 14:1A CTLA-4 单倍体功能不全与 LRBA 缺陷的常见临床及实验室检查结果
| 类别 | 具体表现 |
|---|---|
| 感染易感性 | 复发性中耳炎；复发性病毒性上呼吸道感染；复发性支气管炎、鼻窦炎和 / 或肺炎；血液中检测到 EB 病毒或巨细胞病毒 |
| 自身免疫性疾病 | 甲状腺炎；1 型糖尿病；肝炎；银屑病、白癜风及其他皮肤病；葡萄膜炎（眼部炎症） |
| 淋巴细胞增殖、白细胞器官浸润与炎症 | 慢性淋巴结肿大；脾肿大；炎症性肠病、肠病；肺部浸润；脑部浸润；肝脏疾病 |
| 免疫相关实验室检查异常 | 低丙种球蛋白血症（最常见为 IgG 降低和 IgA 降低）；疫苗应答不佳；循环淋巴细胞数量减少（多表现为 T 细胞和 B 细胞减少）；自然杀伤细胞（NK 细胞）减少；调节性 T 细胞（Treg 细胞）减少 |
图 14:1B CTLA-4 单倍体功能不全与 LRBA 缺陷中的广泛免疫功能异常
（注：图中列出的免疫功能异常表现包括）：脑部浸润、葡萄膜炎、自身免疫性血小板减少症、自身免疫性贫血、低丙种球蛋白血症、自身免疫性甲状腺炎、银屑病、白癜风及其他皮肤病、淋巴结肿大、中性粒细胞减少症、肺部浸润、呼吸道感染、肝炎、脾肿大、1 型糖尿病、肠道浸润、自身免疫性关节炎
（本出版物的编写得到了夏尔公司（现隶属于武田制药）的支持）
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- 第 14 章 CTLA-4 单倍体功能不全与 LRBA 缺陷