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Chapter 11: Wiskott-Aldrich Syndrome
免疫缺陷基金会
原发性免疫缺陷病患者及家属手册
汉斯・奥克斯医学博士，美国华盛顿州西雅图市西雅图儿童医院及研究所
威斯科特 – 奥尔德里奇综合征（Wiskott-Aldrich Syndrome，简称 WAS）在原发性免疫缺陷病（Primary Immunodeficiency Diseases，简称 PI）中独具特殊性。患者除易受感染外，还可能出现出血问题、湿疹，且自身免疫性疾病和恶性肿瘤的发病风险会升高。
出血倾向源于血小板（在凝血过程中起重要作用的血细胞碎片）数量显著减少，且这些血小板体积异常偏小、功能存在缺陷。这些额外并发症给 WAS 患者带来了独特的健康挑战，而这些挑战在其他类型的原发性免疫缺陷病中并不常见。
WAS 是一种罕见的 X 连锁遗传性疾病，据估计，男性活产婴儿的发病率约为 1/100000。该疾病还存在症状较轻的亚型，患者仅表现出部分而非全部典型的 WAS 症状，这有时会导致确诊延误。
临床表现
1937 年，德国儿科医生阿尔弗雷德・威斯科特（Alfred Wiskott）博士首次描述了 WAS。他发现了三位患病兄弟，他们均存在血小板计数降低（血小板减少症）、血小板体积偏小、血性腹泻、皮疹（湿疹）以及反复耳部感染的症状，且三人都在幼年时因出血或感染并发症去世。值得注意的是，他们的姐妹并未出现这些症状。
17 年后，美国儿科医生罗伯特・奥尔德里奇（Robert Aldrich）博士对一个跨六代的荷兰大家族进行了研究。该家族中的男孩出现了与威斯科特博士所描述病例相似的症状，通过这项研究，奥尔德里奇博士明确了该疾病以 X 连锁隐性遗传的方式在家族中代代传递（详见 “遗传方式” 章节）。
1994 年，导致 WAS 的缺陷基因被成功鉴定。这一发现使人们认识到，该疾病存在症状较轻的亚型（如 X 连锁血小板减少症，X-linked Thrombocytopenia，简称 XLT），且 XLT 患者同样存在该基因的突变。
典型的 WAS 具有以下三种基本临床特征：
- 出血倾向增加：由数量显著减少且体积极小的血小板引起。
- 反复感染：易发生细菌、病毒和真菌感染。
- 湿疹：可累及皮肤多个部位。
除上述三种典型症状外，WAS 患者发生严重自身免疫性疾病的风险会升高，患恶性肿瘤（癌症）的概率也会增加，其中以淋巴瘤或白血病最为常见（详见 “原发性免疫缺陷病中的自身免疫问题” 章节）。
出血倾向
血小板减少症是 WAS 患者的常见特征。患者的血小板不仅数量减少，体积也偏小（不足正常血小板体积的一半），且功能存在缺陷。因此，即使没有受到外伤，WAS 患者也可能轻易出血。
血液渗入皮肤可能会形成针尖大小的蓝红色斑点，这种斑点被称为瘀点；有时也会形成更大的、类似瘀伤的斑块。患病男孩还可能出现血便（在婴儿期尤为常见）、牙龈出血以及持续时间较长的鼻出血。
脑出血是一种危险的并发症，部分临床医生建议患有 WAS 或 XLT 的学步儿童佩戴头盔，以保护头部免受外伤。由于 WAS 是唯一会出现小体积（微小型）血小板的疾病，因此检测到这种血小板是诊断该疾病的一个有效依据。
感染
WAS 相关的联合免疫缺陷会同时影响 B 细胞和 T 细胞的功能。因此，在典型的 WAS 病例中，感染十分常见，包括细菌、病毒和真菌感染。
最常见的感染为上呼吸道和下呼吸道感染，如耳部感染、鼻窦感染和肺炎。败血症（血液感染，俗称 “血中毒”）、脑膜炎（脑和脊髓组织感染）等较严重的细菌感染，以及严重的病毒感染虽不常见，但也可能发生。
有时，典型 WAS 患者可能会感染耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii），进而引发肺炎。患者因搔抓湿疹部位，皮肤可能会受到葡萄球菌等细菌的感染。此外，传染性软疣（一种病毒性皮肤感染）在 WAS 患者中也较为常见。
由于 WAS 患者无法对某些疫苗产生正常水平的保护性抗体反应，因此通过接种疫苗预防感染的效果往往不佳。
湿疹
湿疹皮疹是典型 WAS 患者的常见症状。在婴儿患者中，湿疹可能出现在面部或头皮，症状类似婴儿脂溢性皮炎（俗称 “摇篮帽”）；也可能表现为严重的尿布疹，或更广泛地累及手臂和腿部。
对于年龄稍大的患病男孩，湿疹通常局限于肘部前方、膝盖后方的皮肤褶皱处、耳后或手腕部位。由于湿疹会引起剧烈瘙痒，患者常常会搔抓皮肤直至出血，即便在睡眠中也可能如此。皮肤屏障受损后，这些破损部位会成为细菌入侵的门户，进而可能引发皮肤感染和血液感染。
自身免疫表现
自身免疫指的是人体自身的免疫系统错误地攻击自身特定细胞或器官的情况。由自身免疫引发的临床问题在 WAS 患者中较为常见，近半数患者会受此影响。
在 WAS 患者常见的自身免疫表现中，最典型的是免疫系统调节异常，产生自身反应性抗体，进而破坏红细胞，这种情况被称为自身免疫性溶血性贫血。
在 WAS 患者中，由抗体介导的血小板破坏较为罕见，这种情况被称为特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic Thrombocytopenic Purpura，简称 ITP）。一旦发生 ITP，患者的血小板计数会进一步降低，且血小板输注治疗的效果会变差，甚至无效。
血管炎（一种血管炎症）是 WAS 患者另一种常见的自身免疫性疾病，通常表现为发热和四肢皮疹。有时，血管炎可能累及肾脏、肌肉、心脏、大脑或其他内脏器官，从而引发多种症状。
部分患者会出现全身性自身免疫性疾病，表现为无感染情况下的高热，同时可能伴有关节肿胀、淋巴结压痛、肾脏炎症以及腹泻或结肠炎等胃肠道症状。
上述每种自身免疫症状可能仅持续数天，也可能在数年时间内反复发作，且每种症状的治疗难度都较大。
恶性肿瘤
与健康人群相比，WAS 患者患恶性肿瘤（癌症）的风险更高。据估计，总体而言，15%-20% 的 WAS 患者最终会发展为恶性肿瘤。其中，起源于 B 细胞的淋巴瘤或白血病最为常见，非霍奇金淋巴瘤在这些病例中占比最高。
虽然幼儿也可能患此类恶性肿瘤，但随着患者年龄增长，发病概率会更高。
症状较轻的亚型
WAS 的临床表现因人而异。部分患者会出现全部三种典型症状，即血小板计数降低、免疫缺陷和湿疹；而另一些患者仅表现为血小板计数降低和出血症状。起初，后一种疾病被称为 X 连锁血小板减少症（XLT）。
直到导致 WAS 的致病基因被鉴定后，人们才发现 WAS 和 XLT 均由该基因的突变引起。通常情况下，XLT 患者不会出现明显的免疫缺陷，感染发作次数也较少，但他们发生自身免疫性疾病和恶性肿瘤的风险仍会升高，只是风险程度低于典型 WAS 患者。
此外，还有一种与 WAS 基因突变相关的极为罕见的疾病 ——X 连锁中性粒细胞减少症（X-linked Neutropenia，简称 XLN），属于先天性中性粒细胞减少症的一种。
诊断
对于任何在幼年时期出现异常出血和瘀伤，且伴有血小板减少症的男孩，都应考虑是否患有威斯科特 – 奥尔德里奇综合征（WAS）。
WAS 特征性的血小板异常（包括数量减少和体积偏小）几乎在所有患者中都存在，即使是新生儿的脐带血中也可检测到这些异常。判断一个人是否可能患有 WAS，最简单、最快速的检查方法是进行血小板计数并测定血小板体积。
患者的免疫功能问题通常在幼儿期及更大年龄时开始显现，表现为频繁感染。对免疫系统的评估通常会发现，患者无法对某些类型的疫苗产生良好的抗体反应，尤其是针对肺炎链球菌的疫苗（如肺炎球菌多糖疫苗，Pneumovax）等含有多糖或复合糖成分的疫苗。此外，患者的免疫球蛋白 E（IgE）水平通常会升高，B 细胞和 T 细胞功能也常出现异常。
WAS 的确诊可通过对 WAS 基因进行测序以鉴定突变，以及检测患者血细胞中威斯科特 – 奥尔德里奇综合征蛋白（Wiskott-Aldrich Syndrome protein，简称 WASp）的表达水平是否正常来实现。这些检测需在少数专业实验室进行，且需要采集患者的血液或其他组织样本。
遗传方式
WAS 由 WASp 基因的突变（变异）引起。该基因位于 X 染色体的短臂上，因此该疾病以 X 连锁隐性遗传的方式传递（详见 “遗传方式” 章节）。这意味着男性会发病，而携带一个致病基因拷贝的母亲或姐妹通常不会出现症状。
由于是 X 连锁隐性遗传，患有 WAS 的男孩，其兄弟或母系舅舅（母亲的兄弟）也可能患有该疾病。据估计，在新确诊的 WAS 患者中，约 1/3 的患者没有可追溯的家族病史，他们的发病是由新的基因突变导致的。
明确 WAS 患者具体的基因突变类型，有助于免疫科医生预测其症状的严重程度。一般来说，如果基因突变程度严重，几乎完全影响了基因产生 WAS 蛋白的能力，患者就会表现为典型的、症状较重的 WAS；相反，如果仍能产生部分突变的 WAS 蛋白，患者可能会表现为症状较轻的亚型。
确定某个家族中导致 WAS 的具体突变，不仅能对家族中的特定个体做出 WAS 诊断，还能帮助识别家族中携带该突变基因的女性成员，并可通过羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样获取胎儿细胞，对男性胎儿进行产前 DNA 诊断。
治疗方法
疫苗接种
由于 WAS 患者的 B 细胞和 T 细胞功能存在异常，因此不应接种减毒活病毒疫苗，因为这类疫苗中的病毒株有可能导致患者发病。
水痘（带状疱疹）感染有时会引发并发症，在接触病毒后，尽早使用抗病毒药物、大剂量免疫球蛋白（Ig）替代疗法或水痘 – 带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）进行治疗，可能有助于缓解病情。
其他非活疫苗可安全地用于 WAS 患者，但患者可能无法产生具有保护作用的抗体水平。
感染治疗
由于 WAS 患者对疫苗和入侵微生物的抗体反应均存在异常，因此大多数患者需要接受免疫球蛋白替代疗法，以预防感染。
考虑到 WAS 患者存在出血倾向，皮下注射免疫球蛋白替代疗法（SCIG）的使用需谨慎，但大多数患者对该疗法的耐受性良好。
接受过脾切除术的患者，极易发生进展迅速的严重细菌性血流感染，因此对于这类患者，联合使用免疫球蛋白替代疗法和预防性抗生素治疗尤为重要。
当患者出现感染症状时，需要全面排查细菌、病毒和真菌感染，以确定最有效的抗菌治疗方案。
出血问题治疗
由于预防性血小板输注的效果持续时间较短，因此不建议通过这种方式提高 WAS 患者的血小板计数，以预防出血发作。
在患者出现活动性出血或受伤（尤其是脑部或肠道受伤）的情况下，可能需要采取措施稳定患者状况，防止器官损伤。例如，若常规方法无法止血，则需要进行血小板输注。
由于 WAS 患者长期存在出血情况，缺铁性贫血较为常见，因此通常需要补充铁剂。
脾脏是位于腹腔内的一个器官，相当于血液的 “过滤器”。异常的血小板或被自身抗体包裹的血小板常常会被脾脏滞留并破坏。对于部分 WAS 患者而言，这可能会成为一个严重的问题。
在某些情况下，医生会对 WAS/XLT 患者实施脾切除术，试图改善血小板减少的状况，且在许多病例中，这种手术确实能提高血小板计数。
然而，脾脏还具有从血液中清除细菌的功能，因此脾切除术会显著增加 WAS 患者发生血流感染（败血症）和脑膜炎的风险，这些感染通常由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等有荚膜细菌引起。在脾脏缺失的情况下，这类感染可能会迅速致命，因此接受过脾切除术的患者必须终身每日服用预防性抗生素。
需要注意的是，脾切除术无法改善 WAS 的其他症状，仅适用于治疗严重的血小板减少症和可能致命的出血情况。
湿疹治疗
WAS 患者的湿疹可能较为严重且持续存在，需要长期护理。咨询过敏专科医生或皮肤科医生通常会对患者有所帮助。
至少每天两次涂抹浓稠的保湿软膏（而非乳液），是最基本的护理建议。过度洗澡可能会进一步使皮肤干燥，加重湿疹症状。
对于湿疹症状较严重的部位，可以使用类固醇软膏来控制炎症，但长期使用这类软膏可能会导致皮肤变薄，因此需在过敏专科医生或皮肤科医生的指导下少量使用。
过敏性疾病治疗
WAS 患者常发生免疫球蛋白 E（IgE）介导的食物过敏，并可能出现过敏性休克。建议咨询过敏专科医生，协助诊断和管理食物过敏，包括进行潜在的食物激发试验。对于存在 IgE 介导的食物过敏的患者，应开具肾上腺素以备不时之需。
自身免疫性疾病治疗
治疗自身免疫性并发症可能需要使用进一步抑制患者免疫系统的药物。全身性类固醇（如泼尼松）通常是治疗自身免疫性疾病的首选免疫抑制药物，对部分 WAS 患者也有疗效。
由于长期大剂量使用类固醇会引发多种不良反应，因此应将剂量降至控制症状所需的最低水平，若症状得到控制且不再需要该药物，则应停用。
在某些情况下，大剂量免疫球蛋白替代疗法也可能有助于治疗自身免疫性疾病。利妥昔单抗（一种针对 B 细胞的特异性免疫抑制剂）对自身免疫性溶血性贫血等抗体介导的自身免疫性疾病具有较好的疗效。
造血干细胞移植（HSCT）
在基因治疗问世之前，造血干细胞移植是唯一能长期治疗 WAS 的方法，移植所用的造血干细胞可来源于骨髓、外周血或脐带血（详见 “免疫球蛋白替代疗法” 和 “造血干细胞移植” 章节）。
尽管 WAS 患者存在免疫缺陷，但仍保留部分 T 细胞和自然杀伤细胞（NK 细胞）功能，这可能导致移植的供体细胞被排斥。为防止这种情况发生，患者在输注供体干细胞前，必须接受预处理治疗（即使用化疗药物破坏自身的免疫细胞）。
造血干细胞移植的供体主要有以下四种类型：
- 配型相合的同胞供体
- 配型相合的无关供体
- 半相合供体（通常为父母）
- 脐带血供体
一般而言，供体与受体的人类白细胞抗原（HLA）配型越一致，移植排斥反应和移植物抗宿主病（GVHD）的风险就越低。
对于 WAS 患者，使用 HLA 全相合同胞供体的骨髓进行移植，效果通常非常理想，在大多数医疗中心，移植成功率可达 90%-100%。随着预处理方案的改进和支持治疗水平的提高，使用 HLA 配型相合的无关供体进行移植的效果已接近使用配型相合同胞供体的效果。使用完全或部分配型的脐带血干细胞进行移植，也取得了较好的效果。
2000 年之前，使用半相合（半匹配）供体的细胞进行移植，成功率仅约为 50%。但在近年来的临床试验中，随着预防移植物抗宿主病的新技术不断涌现，半相合移植的成功率已提升至 90%。
需要注意的是，若患者在 5 岁以下接受移植，其生存率会有轻微但显著的优势。移植后，大多数患者需要在短期内服用免疫抑制药物，以降低移植物抗宿主病的发生风险。
基因治疗
基因治疗的原理是利用病毒作为载体，将正常的 WAS 基因导入患者自身的骨髓干细胞中，使患者骨髓产生的血细胞能够合成正常的 WASp 蛋白（详见 “基因治疗” 章节）。
由于基因治疗改造的是患者自身的细胞，因此不会像造血干细胞移植那样存在移植物抗宿主病的风险。基因治疗的主要风险在于，病毒载体可能会将 WAS 基因随机插入患者的某条染色体中，导致一种或多种蛋白质的表达异常增加，进而可能引发癌症。
数年前，研究人员曾采用基因治疗成功治疗了少量 WAS 患者，改善了他们的出血问题和免疫缺陷状况。但遗憾的是，在该临床试验中，大多数患者因基因治疗病毒将其 DNA 插入到染色体的敏感区域，最终患上了白血病。
在后续的临床试验中，研究人员采用了新型病毒载体，取得了良好的长期治疗效果，且未导致患者发生白血病。尽管近期 WAS 基因治疗临床试验取得的成功令人鼓舞，但要使该疗法得到更广泛的应用，仍有一些问题亟待解决。
预后展望
30 年前，WAS 被认为是一种致命性疾病，患者的预期寿命仅为 2-3 年。如今，尽管 WAS 仍是一种严重的疾病，可能引发危及生命的出血和感染并发症，但随着免疫球蛋白补充疗法、抗菌药物以及其他支持治疗手段的不断发展，患者的生活质量得到了改善，生存期也显著延长。
此外，造血干细胞移植方案的改进以及治疗感染并发症的新药不断研发，使得造血干细胞移植的治疗效果大幅提升，患者的总体生存率已接近 100%。近期 WAS 基因治疗取得的成功，也为未来将该疗法作为 WAS 的首选治疗方案带来了希望。
本文改编自《免疫缺陷基金会原发性免疫缺陷病患者及家属手册（第 5 版）》（2013 年）第 10 章 “威斯科特 – 奥尔德里奇综合征”。
编著说明：本手册的编写得到了夏尔公司（现隶属于武田制药公司）的支持。
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