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谷热（球孢子菌病）：应对日益严重的健康问题

引言

谷热，即球孢子菌病，是一种由双相真菌球孢子菌属引起的疾病[1,2]。它于19世纪末在阿根廷首次被发现，后来在加利福尼亚州圣华金谷的居民中被确认，因此得名“谷热”[2]。

主要致病菌种为粗球孢子菌和波萨达斯球孢子菌。[3] 球孢子菌存在于美国西南部、墨西哥以及中南美洲其他地区的沙漠土壤中。[1,2] 尽管这种真菌主要被认为是加利福尼亚沙漠、亚利桑那州和墨西哥的地方病病原，但后来在犹他州、得克萨斯州和华盛顿州等其他地区也发现了它的踪迹。[1,3] 球孢子菌向新地区的扩散可能与人口增长、旅游业发展、移民以及气候变化有关。[1]

近年来，球孢子菌病的发病率有所上升，尤其是在美国（图1）。[4,5] 美国每年报告的球孢子菌病病例约为20,000例，主要集中在加利福尼亚州和亚利桑那州，而该病的实际患病数量每年在206,000至360,000例之间。[4]

图1. 1998年至2023年美国报告的球孢子菌病病例[4]

传播途径

球孢子菌病是通过吸入气溶胶化的球孢子菌关节分生孢子（真菌孢子）而感染的。[3,6] 季节性气候变化，如气温升高和降雨量减少，会导致这种真菌从菌丝体转变为关节分生孢子，随后被吸入体内。气溶胶化通过土壤扰动或风蚀发生，导致真菌孢子在灰尘中扩散。[6] 地震、沙尘暴、风暴和建筑施工都与此有关，且会增加暴露风险。[3,5]

风险因素

任何处于流行地区的人都有可能感染粗球孢子菌（Coccidioides）；然而，暴露严重的人群风险更高。这包括建筑工人、农业工人以及从事与土壤相关户外活动的人群，如考古学家和军事人员。[3,7]

感染严重或播散性感染风险较高的人群包括[3,7]：

• 菲律宾裔或非洲裔人群
• 孕妇
• 免疫功能低下的患者
• 接受移植的患者
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）患者
• 糖尿病患者

有报告显示，球孢子菌病在成人（尤其是老年人）和男性中的发病率更高。[7]

临床表现

大约60%的球孢子菌病病例无症状，而其余40%则有症状[8]：

• 有症状的患者在接触后1至3周出现症状，表现类似于社区获得性肺炎或流感。[3,8,9]
• 咳嗽、胸膜痛、呼吸困难和咯血等呼吸道症状很常见。[9]
• 非特异性症状通常包括头痛、疲劳、发热、关节痛、局部肌痛、盗汗、体重减轻、结节性红斑或多形性红斑，或全身性皮疹。有时也会出现风湿性症状。[9]

大多数原发性肺部疾病病例具有自限性；然而，5%至10%的患者会继续发展为并发症或慢性呼吸系统疾病。[3]可能出现以下并发症[8]：

• 约10%的病例出现渗出性胸腔积液。
• 结节——直径大于1厘米的结节可能需要进行活检。
• 空洞性和纤维空洞性疾病——如果进一步并发大咯血，就需要胸外科医生、肺科医生和介入放射科医生组成的多学科团队进行管理。
• 球形脓胸的特征是胸膜源性空洞破裂进入胸膜腔，导致液气胸并伴有支气管胸膜瘘。
• 传播途径为淋巴或血行（后者更为常见）。
• 一种扩散至全身几乎每块骨骼的骨髓炎</b0；长骨和骨盆骨常受累。
• 滑膜炎可独立发生，但常与骨髓炎并存。
• 淋巴结炎主要通过肺部疾病经淋巴扩散至肺门淋巴结而发生。
• 皮肤疾病通常是球菌播散的一种良性表现。
• 软组织感染表现为异质性（最严重的形式是与骨髓炎相关的肌内感染）。
• 腹膜炎较为罕见，且往往难以诊断。
• 脑膜炎是一种复杂疾病中最严重的表现形式，与其他临床表现相比，其死亡率和发病率更高。

诊断

由于球孢子菌病的症状与其他疾病相似，因此通过实验室检测来确诊至关重要。[10] 医疗团队应采取措施排除其他可能性，并准确诊断感染（图2）[3,9,10]：

1. 了解病史：对于表现出球孢子菌病临床特征和症状的患者，应询问其在过去2个月内是否去过球孢子菌属的流行地区。如果答案是否定的，这有助于缩小诊断范围并排除球孢子菌病。
2. 阳性病史：对于去过疫区且回答为是的患者，应采用酶免疫测定法（EIA）进行血清学检测，将其作为初始筛查的一部分，以测量免疫球蛋白M（IgM）和免疫球蛋白G（IgG）。
   • 临床医生需要注意，单独的酶免疫测定阳性结果提供的感染诊断依据最少。
3. 如果酶免疫分析法（EIA）结果为阴性：之后可能需要重复检测（EIA结果通常在发病后1至3周呈阳性），并且应考虑其他检测方式，例如培养、聚合酶链反应（PCR）或活检。
   • 在培养物中分离球状真菌是另一种诊断方法，但可能需要数周或数月才能得出结果；病情严重的患者可能会更快得到结果。
   • 若肺结节由球孢子菌性肺浸润发展而来，或已发现带有球囊的肉芽肿，对其进行活检可确诊。
   • 聚合酶链式反应是另一种不常使用的方法。
   • 尿抗原检测并不常用，但可能在诊断患有严重疾病的免疫功能低下患者方面发挥作用。
4. 如果酶免疫测定（EIA）结果为阳性：可通过免疫扩散试管沉淀试验（IDTP）和补体结合试验（CFT）确认结果。

此外，胸部的影像学检查应始终进行——通常，胸部X光检查就足够了。鉴别诊断可能需要进行计算机断层扫描（CT）。[8]

图2. 球孢子菌病的诊断方法[9]

CFT，补体结合试验；EIA，酶免疫测定；IDTP，免疫扩散试管沉淀素；PCR，聚合酶链反应。

治疗

• 对于患有非复杂性球孢子菌病的患者，美国传染病学会（IDSA）的指南建议进行健康教育、密切监测、定期医疗随访以及包括物理治疗在内的支持性护理。[10]
• 美国传染病学会（IDSA）还建议对有衰弱症状、广泛肺部受累、糖尿病、老年/体弱以及非洲或菲律宾血统的患者进行抗真菌治疗。[10]
• 对于非妊娠患者，应开始使用口服唑类药物，例如氟康唑，每日剂量≥400毫克。[10-12]
• 氟康唑的副作用包括皮肤和嘴唇干燥、关节病以及脱发。[12]
• 伊曲康唑是球孢子菌病的另一种治疗选择。[9-11]
• 治疗持续时间尚不明确，但专家建议根据患者的反应持续治疗3至6个月或更长时间。[10]
• 治疗停药通常基于症状消退、影像学结果改善以及CFT滴度降低。[12]
• 对于患有慢性或重度疾病的患者，可能需要终身治疗。[12]
• 孕妇通常接受静脉注射两性霉素B治疗；在妊娠中期和晚期可考虑使用氟康唑。[9]
• 此外，两性霉素B常被用于治疗重度球孢子菌病患者。[13]
• 由于担心其不良反应，且据报道与其他药物相比疗效更低，酮康唑已不再使用。[12]

医疗团队应定期监测药物治疗情况，并对患者进行随访，以评估症状缓解的迹象和症状，识别感染可能的复发或扩散。这些评估通常包括放射学检查、血清学检测以及与患者的讨论。建议至少每年进行一次随访。[12]

大多数球孢子菌病患者不会再次患病。[14]免疫功能正常者的复发率约为5%，且主要发生在复发时免疫系统较弱的人群中。[15]

预防

居住在或前往球孢子菌病流行地区时，要避免接触球孢子菌可能颇具挑战性。建议采取的措施包括：避免进入多尘的建筑工地或挖掘现场，或佩戴防毒口罩。在沙尘暴期间，人们应待在室内并关闭窗户，使用空气过滤系统，避免从事与土壤接触的活动，彻底清洁皮肤伤口以防感染。对于有球孢子菌病高患病风险的人群，可能会开具抗真菌药物进行预防。[2,14]

医疗团队的主要收获

• 由于球孢子菌病与其他呼吸系统疾病的症状相似，诊断可能具有挑战性。
• 对于居住在或曾前往过流行地区、且出现肺炎或流感样症状的患者，医疗团队应警惕球孢子菌病的可能。
• 团队应当意识到，如果初期环境影响评估检测进行得过早，结果可能为阴性，因此可能需要重复检测或采用其他方法。
• 治疗使用抗真菌药物，通常是氟康唑，但伊曲康唑是另一种选择，两性霉素B可用于妊娠患者和严重的球孢子菌病病例。
• 团队应向患者建议在流行地区减少暴露的策略，并考虑对高危人群进行预防性治疗。