从 Mosquirix 到 Sm14：科学如何学习智胜寄生虫

回顾历史，很容易发现几乎在科学家了解病毒或细菌后立即击败病毒或细菌的疫苗。寄生虫则是另一回事。它们复杂的生命周期和巧妙的免疫逃避技巧让研究人员忙了一个多世纪。然而，情况正在发生变化。一些旧方法已经退役，新工具正在保护远离费城的儿童，新一代候选人正在慢慢走向诊所。这段旅程表明，当敌人以微米为单位，但拥有数百万年的进化经验时，耐心、创造力和全球协作很重要。

三十多年前，哥伦比亚的研究人员将疟原虫恶性疟原虫的碎片混合到一种名为 SPf66 的合成鸡尾酒 .南美洲的早期实地数据暗示疟疾发作有所减少，导致报纸欢呼这一突破。一旦更大规模的审判开始，事情就瓦解了。在传播严重的非洲和亚洲进行的研究发现，几乎没有好处，而即使是在美洲看到的适度保护也随着时间的推移而消失。Cochrane综述后来得出结论，SPf66”对预防疟疾几乎没有作用“并建议以原始形式结束进一步的审判。这一事件给我们上了两个惨痛的教训：免疫反应可能因地区而异，早期的热情必须经受住仔细、多样化的测试。

另一个历史篇章在中东的沙漠中展开，这里曾经有过家庭修行利什曼化.医生故意将活的利什曼原虫主要寄生虫刮到一块隐藏的皮肤上，从而形成一个溃疡。治愈疮口通常会对毁容的面部病变产生终生免疫力。这种做法效果很好，以至于它成为一种社区的成人仪式，但现代道德和安全标准迫使它退役。持续的病变、罕见的严重反应以及对 HIV 传播的担忧大于益处。今天使用基因编辑工具创建的减毒（弱化）寄生虫菌株正在研究中，作为更安全的继任者，展示了传统如何在不重复过去风险的情况下为现代设计提供信息。

虽然这些早期策略逐渐消失，但第一种获得许可的寄生虫疫苗终于在 2021 年问世。世界卫生组织赞同RTS，S/AS01（商品名 Mosquirix）适用于生活在中度至高度恶性疟原虫地区的儿童 疟疾.喀麦隆成为第一个在试点计划之外将 Mosquirix 纳入常规免疫接种的国家.RTS，S 训练免疫系统识别环孢子蛋白（CSP），疟疾子孢子在从蚊虫叮咬冲向人类肝脏时所穿的外套。四次注射，从五个月大开始，在试点国家，将严重疟疾入院人数减少约五分之一，儿童死亡总数减少约13%.与麻疹或脊髓灰质炎疫苗相比，这些数字似乎微不足道，但即使略有减少，每年也能挽救高负担社区中成千上万的年轻人的生命。

供应限制很快就出现了，因此牛津大学的研究人员和合作伙伴将同样的 CSP 想法提炼为R21/矩阵-M.2023 年 10 月，世界卫生组织将 R21 添加到其推荐的疟疾工具清单中，理由是儿童早期试验的有效率为 66% 至 75%，预计每剂价格为 2 至 4 美元。拥有两种相关疫苗意味着不同大陆的制造商可以扩大生产规模，缓解短缺，并在规划活动时为卫生部提供灵活性。这两种产品都展示了增量调整（例如此处额外的 CSP 副本和此处基于皂苷的佐剂）如何将数十年的增量进展转化为现实世界的影响。

疟疾以外的寄生虫也在疫苗的地平线上。钩虫是一种通过土壤传播的线虫，会夺走其宿主的血液和能量，在热带地区仍然很常见。乔治华盛顿大学的一个团队测试了一种名为钠-APR-1（M74）.华盛顿特区的志愿者对三次肌肉注射剂量的耐受性良好，血液检查显示针对钩虫用来消化血红蛋白的酶的抗体水平升高。最终目标是将 Na-APR-1 与第二种抗原结合，希望在蠕虫进食之前让它们挨饿。尽管获得许可的道路很长，但这些首次人体试验表明，来自多细胞寄生虫的复杂抗原可以按照良好生产规范标准制造并安全交付。

新鲜的想法也在绽放血吸虫病，一种由血吸虫引起的水传播疾病。两个主要候选者处理不同的寄生虫表面。这巴西生物医学研究所 Fiocruz 开发出 Sm14，一种脂肪酸结合蛋白，可帮助蠕虫窃取宿主营养。在健康女性中进行的 Ib 期 （one-b） 测试没有发现严重的副作用，并且有很强的抗体和细胞因子反应。Sm14 现在正在推进II 期试验在塞内加尔社区，曼氏血吸虫和血吸虫是日常威胁。

与此同时，贝勒医学院的科学家和合作伙伴正在与Sm-TSP-2，吸虫外被皮的一部分。在巴西米纳斯吉拉斯州进行的一项随机 1b 期研究表明，三剂可诱导剂量依赖性 IgG1 反应，而不会出现与疫苗相关的严重事件，即使在之前接触过寄生虫的成年人中也是如此。受到这些数据的鼓舞，该组织在东非启动了更大规模的试验。如果 Sm14 或 Sm-TSP-2 获得许可，它将是第一种针对蠕虫（蠕虫）感染的疫苗，从而扩大了被忽视的热带病的剧本。

为什么防治寄生虫的进展如此缓慢？部分答案在于生物学。病毒和许多细菌提供了一些稳定的靶点;寄生虫在从蚊子到肝脏再到血液或从沙蝇到皮肤等移动时会改变它们的蛋白质。这种形态变化迫使科学家决定哪个阶段最重要。RTS、S 和 R21 在疟疾子孢子侵入肝细胞之前攻击它们，旨在阻断门口感染。钩虫疫苗专注于成虫无法轻易替代的肠道酶，希望中断进食。血吸虫病计划选择外皮或营养转运蛋白，押注抗体会损害蠕虫或标记它们进行免疫攻击。在每种情况下，诀窍都是选择寄生虫无法变异的致命弱点。

安全和访问增加了更多层次。利什曼化的粗暴成功伴随着现代家庭无法接受的伤痕。监管机构现在要求提供明确的证据，证明减毒的生物体不会恢复为危险的形式，这是实时编辑的利什曼原虫菌株在未来几年必须达到的标准。

即使是由纯化蛋白质制成的亚单位疫苗，也依赖佐剂来唤醒免疫系统。这些佐剂必须通过同样严格的检查。一旦产品获得批准，制造商就必须以卫生部能够负担的成本生产数千万剂疫苗，并在不出现冷链故障的情况下交付。

然而，回报可能是巨大的。数学模型表明，将 Mosquirix 与经过杀虫剂处理的蚊帐和预防性疟疾药物相结合，可使一些地区的总体保护率提高到 90% 以上.未来的组合可能包括季节性高峰期的 R21 或补充免疫力减弱的加强针。血吸虫病也有类似的策略，将疫苗与每年的吡喹酮治疗相结合，可以将蠕虫载量保持在致病阈值以下，并减缓河边村庄的传播。

更广泛的教训是，疫苗科学很少遵循单一的直线道路。SPf66 等失败引发了对试验设计和免疫终点的新思考。利什曼化等传统做法提醒研究人员，接触整个生物体可以教会纯化抗原有时会错过的免疫系统技能。像 Mosquirix 这样的突破证明，当负担巨大时，部分功效仍然可以挽救生命。每一章都建立在前一章的基础上，将挫折变成路标而不是死胡同。

站在阿克拉的任何疟疾病房或塞内加尔河沿岸的血吸虫病诊所，你都会看到这种稳步进展是多么重要。曾经每晚醒来时因疟疾发烧而醒来的孩子们现在排队参加四针系列比赛。患有钩虫慢性疲劳或血吸虫病尿血的家庭可能很快就会拥有除驱虫药片之外的其他工具。这些进步不会在一夜之间到来，但它们的发展速度比以往任何时候都快。

对于惊叹于流感或 COVID-19 疫苗在国内的作用的美国读者来说，寄生虫病疫苗的故事让我们得以一睹全球科学村的运作。加纳、巴西、肯尼亚、印度、英国和美国的研究人员分享数据、交换试剂，并就哪种佐剂唤醒正确的 T 细胞进行辩论。政府和非营利组织汇集资金，以便在达喀尔附近的一家工厂生产在里约热内卢实验室发现的蛋白质。每个实地考察、每一个血液样本和每一次社区会议都有助于完善下一代。

一个世纪前，寄生虫学家只能提供奎宁或锑盐;五十年前，他们追逐一种难以捉摸的“1985年疟疾疫苗”;如今，两种疟疾疫苗已投入常规使用，蠕虫疫苗触手可及。这条弧线向更好的健康方向弯曲，因为科学不断从自己的历史中学习——庆祝来之不易的每一步，同时关注最终的奖品，一个寄生虫感染不再决定孩子未来的世界。