我们的地方性呼吸道病毒（包括流感、RSV）的现状1和 SARS-CoV-2（我们有疫苗）和麻疹（或多或少是另一种呼吸道病毒）的卷土重来带来了一个对比：即使是单剂麻疹疫苗也能为大多数人提供持久的麻疹保护（几十年，甚至可能是终生的），而我们需要定期更新我们的流感和 SARS-CoV-2 疫苗以保持最佳保护。这就提出了一个问题：如何才能使疫苗更像麻疹疫苗，而不是流感疫苗？我不会让你悬念。基本因素是：

1. 疫苗引发的免疫反应类型（有点明显，但这个因素最复杂，也是最容易改变的）。
2. 微生物引起疾病和传播的速度，这与微生物引起感染的位置有关。
3. 微生物相对于免疫系统所针对的成分存在多少变化。

关于这些东西是如何组合在一起的，你必须阅读这篇文章。

重要提示：这里所说的一切都是一般性的，而不是针对个别情况的。通常提供数十年或终生抗体且通常不需要加强针的疫苗可能需要在特定个体中接种加强针，例如，如果他们的抗体滴度为阴性并且感染该疾病的风险会增加（例如接种乙型肝炎疫苗和在医疗保健环境中工作）。疫苗在人群中极其有效的事实并不能否定个人接种加强针的必要性。

此外，这个问题显然大到足以跨越许多论文，因此这里所说的一切都应被视为高度精简的总结。

粗体术语在其关联的脚注或周围的文本中定义。

对疫苗接种的免疫反应

如果你看一下免疫学或疫苗学教科书，它会告诉你，绝大多数疫苗2通过抗体 管理他们的保护 3。这绝对不是 免疫反应对保护很重要的唯一方面，但它肯定是一个重要的方面。抗体是由创造性命名的抗体分泌细胞 （ASC） 产生的。这些是 B 细胞的后代（B 细胞本身不分泌抗体），分为浆母细胞和浆细胞。浆母细胞的寿命很短，有助于在免疫反应开始时产生巨大的抗体爆发，其中它们可能会进一步分化为浆细胞或死亡（大多数会死亡）。然而，它们产生的抗体将根据它们的半衰期（大多数 IgG 约为 3-4 周，IgA 约为 4-7 天等）而持续存在。一些浆母细胞和 B 细胞可能会分化成浆细胞。浆细胞非常专门用于分泌抗体，只要它们活着，就能够制造大量的抗体。

这就是挑战所在：浆细胞可以是长寿命（存活几十年，甚至您的一生）或短寿命。因此，疫苗学的圣杯将是能够可靠地诱导大量长寿命浆细胞 （LLPC） 的疫苗。但。。。没有人确切确定获得 LLPC 需要什么，4 尽管我们确实知道很多：

1. 浆细胞的寿命部分取决于它们进入 位于骨髓和粘膜内的生存生态位的能力。大多数 LLPC 很可能是在生存生态位本身内产生的，主要是在原始细胞阶段迁移到它们之后。
2. 免疫原的价态5起着重要作用，免疫原6 价态越高越有利于浆细胞的生成。具有较高的态免疫原的疫苗（例如病毒样颗粒疫苗和减毒活疫苗）往往能产生更持久的抗体反应。
3. 表位之间的物理距离7在多价免疫原显示中也起着一定的作用，较小的距离有利于更强的抗体反应（这被认为与化合价效应密切相关）。
4. 免疫原的大小对于确保它到达淋巴结的正确区域以刺激最有效的抗体反应非常重要（如果太大，它只会停留在注射部位，如果太大，它会迅速在血液中清除，并且不会产生太大的反应；理想情况下，免疫原被最大限度地吸收到淋巴结中以协调反应）。
5. 让 T 细胞帮助 B 细胞对生成 LLPC 有很大帮助（但不是必需的）。
6. 佐 剂8帮助。
7. 现在已知维持 LLPC 的某些代谢需求（在此处进行更多回顾）。如何利用这些来最大限度地提高疫苗接种的有效性是一个积极研究的领域。

疫苗和感染9。例如，流感疫苗似乎难以产生持续时间超过 1 年的浆细胞。缺乏针对感染的类似研究。通常报道，流感感染可能会对匹配的毒株产生终生体液免疫，因为发现经历过 1918 年大流行的个体在 90 多岁时仍具有识别该病毒的抗体；然而，这忽略了这些人在其一生中再次感染流感的事实，包括与 1918 毒株密切相关的病毒， 这可能解释了他们保留识别 1918 年病毒的能力（事实上，考虑到在抗体中观察到的极端程度的突变，情况可能就是如此）。麻疹疫苗接种或感染可靠地产生持续数十年（如果不是生命）的抗体反应，正痘病毒疫苗接种和感染也是如此。

尽管如此，LLPC 都很好，但它们提供的保护存在一个非常严重的弱点：LLPC 无法进行亲和力10 成熟度。亲和成熟是指 B 细胞突变编码 B 细胞受体的 DNA 并针对免疫原进行测试的过程，通过向 T 细胞呈递该免疫原来寻求从 T 细胞获得帮助。具有最高亲和力受体的 B 细胞将与免疫原最紧密地结合，从而能够从 T 细胞中获得最大的帮助并成为抗体分泌或记忆11 B 细胞 （Bmem）。突变为效果较差或无法结合免疫原的受体的 B 细胞将无法获得帮助并死亡。这也发生在再次暴露于免疫原时，因此抗体的亲和力可以从初级免疫到二级免疫再到三级免疫等反应大幅上升。

这个过程使我们能够开发出更紧密、更广泛地结合抗原的抗体，例如如果出现可以逃避旧抗体的新变体。对于长寿的浆细胞，它们分泌的抗体可能会随着新变体的出现而变得毫无用处（如果旧的变体也消失了），但它会持续存在，因为浆细胞持续存在，使我们容易受到感染。然而，记忆 B 细胞通过保留快速分化为浆细胞的能力、经历亲和成熟并在威胁清除后持续很长时间的能力来解决这一差距。因此，当谈到 B 细胞免疫时，正如这篇评论所概念化的那样，我们有“两堵墙”：

关于抗体如何产生疫苗接种保护，有很多话要说，因为那里有很多误解（特别是，人们对抗体在中和之外的作用普遍无知12，以及可实现中和的机制的多样性）。出于本文的目的，我将说抗体中和某些靶抗原的能力通常是保护 （CoP） 的相关性13用于疫苗接种，特别是有症状的感染。

因为抗体是效应器14 中和，它们负责消毒免疫力15。然而，这并不意味着抗体是与疫苗接种相关的免疫反应的唯一效应物，因为预防感染并不是与疫苗接种保护相关的唯一结果。事实上，没有疫苗被证明可以完全预防感染（很大程度上是因为不存在验证这一点的技术）——但这并没有阻止疫苗对消除疫苗可预防疾病的发病率产生非凡的影响。尽管如此，我们应该回忆一下 Sagan 车库里的龙，并问问自己，不可传播、无症状的感染和根本没有感染之间是否有区别。

T 细胞

除了免疫系统的 B 细胞组外，我们还有 T 细胞组。T 细胞大致分为辅助性 T 细胞和杀伤性 T 细胞，它们分别通过蛋白 CD4 和 CD8 的表达很容易区分16。基本上都是适应性免疫17 取决于辅助性 T 细胞（主要例外是对多糖免疫原的反应，B 细胞可以自行管理这些反应，但这些反应往往比涉及 T 细胞的反应更不持久且更小）。CD4 T 细胞无疑是必不可少的保护。我们可以耗尽人们的 B 细胞18 （就像在某些形式的癌症或自身免疫性疾病的管理中所做的那样），并且他们保留了从感染（包括 COVID-19）中恢复的能力。如果即使只允许 CD4 T 细胞耗尽（就像不受控制的 HIV 感染一样），结果就是机会性感染的发生，最终总是致命的19.

CD4 T 细胞的主要作用是作为帮助者将免疫反应向正确的方向极化以保护宿主。每种类型的免疫反应都有不同类型的辅助性 T 细胞，CD4 T 细胞的多样性是惊人的，如下所述（这只是为了说明目的，信不信由你，这甚至不是全部 – 您不应该感到有压力来学习每一种类型的 CD4 T 细胞）：

疫苗刺激 TFH 细胞的能力差异很大，TFH 细胞支持抗体反应20。 不同的佐剂可以在不同程度上支持 TFH 细胞的发育。同样，疫苗诱导不同辅助性 T 细胞的能力也不同。例如，明矾是最常见的疫苗佐剂之一，它支持 Th2 反应，Th2 反应对白喉、破伤风和百日咳产生的毒素等毒素有效（尽管这不是它们的进化目的）。减毒活病毒中存在的未修饰核酸使 Th1 和杀伤性 T 细胞反应能够专门为此目的而进化（实际上，用作佐剂）。

CD8 T 细胞反应的范围更加有限。传统上，CD8 T 细胞的功能是通过杀死病毒感染的细胞和肿瘤从体内清除它们。然而，CD8 T 细胞也被证明有助于防御细胞内细菌、一些真菌和一些细胞内寄生虫。尽管如此，与缺乏 CD4 T 细胞的影响相比，仅缺乏 CD8 T 细胞而免疫系统的其他部分完好无损，虽然是真正的免疫缺陷，但并不是特别严重（并且非常罕见）21。CD8 T 细胞的亚群在很大程度上与 CD4 T 细胞的亚群相同，调节性 CD8 T 细胞、滤泡性 CD8 T 细胞和 产生细胞因子的辅助性 CD8 T 细胞都在描述中。

除了引发的免疫模块外，另一个需要考虑的因素是您获得的记忆 T 细胞的类型。这些可以更精细地分类，但一般来说我们只需要考虑 3 种类型：

• 效应记忆 （TEM）：专门用于进入发炎组织的记忆细胞，能够在全身循环。TEM 能够迅速成熟为直接应对免疫威胁的效应 T 细胞，但分裂和增殖的能力有限，这被认为限制了它们控制感染的有效性。
• 中枢记忆 （TCM）：中枢记忆 T 细胞像天真一样在血液和淋巴结之间循环 22T 细胞，但对它们具有特异性的抗原具有极高的敏感性。一旦识别出该抗原，它们就可以迅速分化成可以直接应对威胁的效应 T 细胞。中医比效应记忆细胞更有效地控制感染，但环境很重要。
• 组织驻留记忆 （TRM）：这些是在感染或疫苗接种部位诱导并保留的，使它们能够比其他记忆 T 细胞亚群更快地对威胁做出反应，因为它们不需要迁移到感染部位。引发它们的条件因身体部位而异，人们认为在某些情况下，它们是从效应记忆细胞中补充的。

人们认为，中医和 TEM 细胞之间的平衡是由抗原的持久性决定的，抗原持久性较短有利于中医诱导，而持久性有利于 TEM 诱导。在此基础上，有人提出复制疫苗比非复制疫苗诱导更好的保护，因为它们导致更大的抗原持久性，有利于更多的 TEM 细胞。尽管如此，黄热病疫苗是一种复制疫苗，已被证明可以诱导一种称为干细胞记忆 T 细胞（TSCMs，类似于中药）的 T 细胞群，这被认为（部分）解释了其卓越的保护持久性（单剂通常提供终生保护）。辉瑞/BioNTech COVID-19 mRNA 疫苗也被证明可以引发这些类型的 T 细胞。

尽管 T 细胞在免疫反应中起着明显的核心作用，因此疫苗也起到了保护作用，但关于基本上所有疫苗如何实现这一点的细节尚不清楚。传统上，T 细胞在疫苗中的作用基本上仅因其增强抗体反应的能力而受到重视。

了解疫苗如何诱导保护及其局限性对于解决如何获得更有效、更持久的疫苗的问题至关重要，因为决定该结果的所有因素，这可能是最可改变的因素。

微生物复制：一切都是动力学，动力学就是一切

在疫苗学领域，通常说粘膜感染（发生在粘膜表面的感染，如呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道——所有与外界直接接触的粘液）比那些通过血液传播并导致全身感染的感染更难通过疫苗接种控制。确实，免疫力在某种程度上是分开的，粘膜免疫系统在应对感染方面的适应能力与全身免疫系统（如炎症）不同 23 在粘膜表面（如肺）对宿主的伤害可能特别昂贵。您可以在 对各种微生物的持久免疫趋势中看到它：

同样，过去有报道称抗体对病原体反应的持久性 24 感染粘膜的 S 从根本上更差：

然而，这些指标的问题在于，它们专门关注血液中的抗体，导致人们认为粘膜感染并不能建立长期保护。情况可能并非如此（显然，它因微生物而异），但考虑到目前这种保护作用的模型，这些不被捕获在血液中并不罕见25:

那么，为什么我们在粘膜感染与全身感染中看到这种趋势呢？您经历的每一次感染都是您的免疫系统与试图利用您的身体来满足其进化需求所需的病原体之间的赛跑。由于它们不同的代谢需求，一般来说，微生物的复制速度比我们免疫系统的细胞快得多（免疫细胞的复制速度比我们体内的大多数细胞快得多）。例如，细菌可以在大约 66 分钟内将其数量增加 10 倍，并且病毒可以以相当的速度复制。估计值因细胞亚群而异，但据报道 ，记忆 T 细胞需要大约 24 小时才能将其浓度增加 10 倍；对于幼稚 T 细胞，这种程度的复制可能需要长达 7640 天。在任何简单的比赛中，免疫系统都会失败。这里需要注意的是，这些微生物复制速度是在理想条件下达到的——免疫系统会迅速从等式中去除这一点。例如，许多免疫细胞在略高于体温的温度下显着增强了活性，而许多微生物在这些温度下减少了复制——因此发烧的价值。身体的细胞也会进化以抵抗感染。例如，几乎体内的每个细胞都能够产生 I 型干扰素以响应病毒感染，用于中断支持病毒复制的代谢过程，激活免疫系统的细胞，并将受感染的细胞标记为被感染，以便将其清除。问题是……几乎每一种引起疾病的病毒都有办法破坏干扰素的作用（否则它们将无法感染和引起疾病）。所以，微生物也是武装的。从某种意义上说，接种疫苗的根本目的是让您的免疫系统在这场比赛中尽可能多地对抗这些病原体——因为它们没有公平竞争。

因此，粘膜与全身感染问题可能缺少一个关键点：

诚然， 该表所依据的评论有点过时（反映在它关于免疫学的一些评论中——例如，没有提到长寿的浆细胞），但基本点是正确的。预防快速感染比预防缓慢感染要困难得多。感染的速度大致反映在是否有可能进行暴露后疫苗接种以预防疾病（麻疹、天花、腮腺炎、甲型肝炎、乙型肝炎、狂犬病、炭疽和水痘）。值得注意的是 ，在人类挑战研究中，同一毒株流感毒株被用于感染两次，间隔一年，大多数人在一年后仍然会第二次患上流感疾病。

一个挑战是，如果由全身免疫反应引发26 （例如肌肉注射后），人们认为，即使免疫系统已证明能够在感染后 2-7 天内产生回忆反应，但人们认为粘膜感染中的抗原可能无法渗透到全身隔室（例如 血液），因此回忆反应可能无法超越生物体的发病机制。这特别强调为 无细胞百日咳疫苗的一个问题，该疫苗正在努力通过新型百日咳疫苗进行纠正。

尽管如此，快速感染不会停止快速，那么我们该怎么办呢？一种选择是提升27。与其依靠召回反应来防止我们患上重病（他们通常应该这样做），不如预防性地获得额外的疫苗剂量，以更好地预防感染或加速感染控制。这是流感、COVID-19、百日咳等的策略。它的成功各不相同，并且经常受到需要疫苗高摄取率才能发挥作用的阻碍。另一种选择是将疫苗靶向感染部位，目的是诱导组织驻留的记忆细胞产生更快速的回忆反应。这种方法的成功是喜忧参半的。对于脊髓灰质炎，口服脊髓灰质炎疫苗以灭活疫苗根本无法消除的方式消除传播链（尽管灭活疫苗更安全，并且确实在较小程度上减少了传播）。对于流感疫苗接种，鼻腔疫苗似乎并不比成人注射疫苗效果更好（而且可能更差）（这背后的原因很复杂），但可能对幼儿有优势。

逃避免疫反应

病原体在免疫经验丰富的宿主中引起感染的能力需要对宿主的免疫系统进行一定程度的逃避。抗体通常被认为是抵御感染的第一道防线（如果您忽视先天免疫系统，情况确实如此）28），目的是微生物会遇到抗体，然后无法引发感染，因为它被免疫系统清除，或者至少它的复制受到足够的限制，以至于免疫系统可以迅速中止感染。问题在于，假设感染部位的抗体水平具有足够高的滴度来做到这一点，它们仍然必须能够结合病原体，这会产生选择压力：逃脱第一道防线的变体将能够引起感染（尽管不一定是疾病）。当病原体复制时，它们会犯错误并产生彼此不同的不完美副本，其中一些可能能够有效地逃避变体。换句话说，这类事件将我们推向更接近免疫学幼稚的状态。这种现象称为抗原漂移。

有时，我们自己对这些病原体的进化防御可能会适得其反。例如，人类有一个被称为 APOBEC3s（载脂蛋白 B 编辑复合物 3）的酶家族，它们会突变感染细胞的病毒的基因组（突变发生的位置取决于特定的酶，但通常它们会用 U 代替 C）。另一个称为 ADAR（作用于 RNA 的腺苷脱氨酶）的酶家族 以类似的方式工作。这些酶会诱导错义和无义突变29 这会降低病毒复制的效率，从而降低病毒的传播效率。在 HIV 的情况下，他们可以使其 ~10,000 分之 1 的复制错误率上升到 1/70。不幸的是，尽管有这些突变，有时病毒仍会持续存在，因此我们看到突变跳跃。这也见于 mpox、SARS-CoV-2 等。

不过，对于持续时间较短的感染，跳转到对预先存在的抗体有很强逃避能力的变体的能力非常有限。这就是为什么 SARS-CoV-2 进化的大幅跃升（称为盐化）可能来自慢性感染病例。 快速进化的另一个来源是重组，其中两个（或多个，可能）不同的变体感染同一细胞并交换基因组片段。就细菌而言，水平基因转移也可能是预先存在的免疫力保护能力显着下降的原因。在某些情况下，另一个潜在因素是相关免疫原的丢失。例如，无细胞百日咳疫苗中的主要抗原之一是存在于细菌表面的百日咳蛋白。使用无细胞疫苗的地区已经看到百日咳博德特氏菌的百日咳缺损菌株增加，从而能够发生感染（事实上，百日咳博德特氏菌感染似乎比以前认识到的要普遍得多，因为 T 细胞反应即使针对疫苗中不存在的抗原，对细菌的抵抗也非常广泛，表明未被发现的感染）。尽管如此，有证据表明，即使在广泛存在百日咳毒素缺乏的情况下，疫苗仍能对百日咳疾病产生重要保护作用，这与百日咳毒素在该疾病中的核心作用一致。

由于 T 细胞只能在感染已经发生后才能发挥作用，并且由于免疫反应相对于传播的速度，因此在 SARS-CoV-2 的情况下，逃避它们的进化要罕见得多。然而，在慢性感染中观察到（一些）从杀伤性 T 细胞中逃逸 。这也见于其他慢性感染，例如丙型肝炎病毒（尽管感染的慢性性质也会导致 T 细胞耗竭）。在这里，感染的速度也起着关键作用：流感感染速度如此之快，以至于它似乎在个体层面对逃逸变体进行任何有意义的选择之前就传播了，但又不会快到在人群层面上没有（解释了为什么流感似乎随着季节的进展而如此迅速地变异以逃逸）。

至少在理论上，病原体在逃避预先存在的免疫力的能力方面确实面临限制。例如，逃避免疫反应的代价可能是失去与导致感染的受体有效相互作用的能力。麻疹似乎就是这种情况，因此观察到的病毒无法逃避先前存在的免疫力。然而，病原体确实有一个令人不快的伎俩：它们有能力改变它们用来引起感染的受体。例如，HIV-1（导致大多数 HIV 病例）感染 CD4 T 细胞，但它们需要表达辅助受体才能真正实现感染。当通过粘膜途径（例如通过接触体液）感染时，就像在大多数传播病例中一样，这通常是一种称为 CCR5 的蛋白质，因此大多数 HIV 感染始于所谓的 R5 病毒（也称为 M 嗜性病毒，因为它们感染巨噬细胞）。 有些人在 CCR5 中自然有一个称为 ∆32 的缺失，这使他们对 HIV 感染具有抵抗力（事实上，一些 HIV 感染者已经 通过来自具有两个该突变拷贝的供体的骨髓移植治愈）。然而，HIV 可以突变以依赖 CXCR4（这种病毒被称为 X4 病毒，又名 T 型病毒，因为它们感染 T 细胞，尽管 R5 病毒也感染 T 细胞）进入，这将使这些细胞易感。HIV 病毒的一个子集可以使用两种受体（双热带，根据首选受体分为双 R 和双 X）。

房间里的冠状病毒：这对 SARS-CoV-2 疫苗意味着什么

这些因素表明，无需加强针即可提供针对 SARS-CoV-2 感染的持久保护的疫苗，委婉地说，将是一个极端的挑战。首先，SARS-CoV-2 本身并不能无限期地防止有症状的再感染，尤其是在 Omicron 出现等抗原盐化事件时。获得在保护方面优于感染的疫苗并非不可能（事实上，有证据表明，当涉及到 SARS-CoV-2 严重感染时，mRNA 疫苗实际上可能就是这种情况），但这有助于为可行性建立基线——提供持久保护的疫苗往往是针对同时提供持久保护的感染。

SARS-CoV-2 对 复制速度在致病能力中的作用进行了痛苦的教育：

delta 变体标志着疫苗预防有症状感染能力的重大转折点，促使人们考虑加强剂量的价值和必要性30。delta 的病毒滴度在更高的水平达到峰值，并且比祖先变体更早，从根本上使免疫系统没有时间做出反应以抑制传播和疾病的发展。delta 变体也有一定程度的抗体逃逸，但在大多数研究中，它明显小于 beta 变体。在讨论对疫苗有效性的影响时，Delta 复制速度的变化被严重低估了。当 Omicron 出现时，该病毒表现出前所未有的抗体逃避水平，但也显示出比 Delta 更快速的上呼吸道复制动力学。这些因素加在一起，使持久抑制较轻的感染和传播成为一项巨大的挑战。

SARS-CoV-2 感染被认为 会在骨髓中引发 LLPC，但它们似乎明显不如观察到的破伤风类毒素少见，并且占整体抗体反应的一小部分。 在接种辉瑞 mRNA 疫苗后，也有与LLPCs描述相匹配的细胞的报道，但有些人认为这些细胞可能代表由未被发现的感染诱导的细胞。尽管如此，在感染方面，最重要的抗体滴度是上呼吸道的抗体滴度，而上呼吸道是 SARS-CoV-2 的感染部位。不幸的是，那里的情况看起来相当悲观。尽管感染确实会引发有效的中和剂 sIgA 抗体（在某些情况下水平非常高），但它们的寿命似乎相当短暂（尽管它们不会一直下降到 0，表明浆细胞保留）。然而，我们有理由感到乐观：

有感染经历的人接种疫苗可以恢复上呼吸道抗体水平，即使肌肉注射疫苗也是如此（在这项研究中，他们接受了 Oxford/AZ 或 mRNA）。这表明，可能存在一种事件版本，我们可以加快抑制感染的方法。这也表明，在已经有这么多人感染 SARS-CoV-2 的世界中，粘膜疫苗的收益可能并不像我们希望的那样巨大。事实上，在以前被感染的人中，疫苗接种诱导的 T 细胞会流向上呼吸道。然而，还有另一个挑战。

SARS-CoV-2 在这次大流行期间取得的收益也部分归因于它能够逃避预先存在的抗体。此时，刺突蛋白的受体结合域 （RBD） 正在以相当快的速度进行趋同进化。免疫系统的自然倾向是关注任何给定免疫原相对于其先前经验的保守特征。因此，当 RBD 非常不同但刺突蛋白的其他部分保存良好时，免疫反应将集中在保守特征而不是新特征上。这有时被称为原始抗原罪、印记、抗原资历或原发性成瘾31:

这种方法的优势是显而易见的：防止感染的主要关键是尽快做出反应，并且可以更快地招募记忆细胞来应对威胁。这也有助于您进化出具有非常高广度的抗体（另见此预印本）- 能够覆盖许多变体。 事实上，来自接受辉瑞 mRNA 疫苗并发生突破性感染的人的抗体 （SC27） 表明能够中和测试的 SARS-CoV-2 的所有变体，几种 SARS 样病毒，包括 SARS-CoV-1，其结合亲和力超出了理论上可能的水平，并在动物模型中显示出有效的保护作用。然而，由于 RBD 在不同变体之间变化很大，因此加强的免疫反应集中在效力较弱的表位上。然而，这里也有一个潜在的解决方案：排除更保守的表位：

用整个祖先引发后，小鼠对仅 BA.5 RBD 疫苗的中和抗体反应显示出优于整个 RBD 刺突的显着优势（是整个 BA.5 刺突的 22 倍，是祖先刺突的 50 倍；XBB.1.5 是祖先的 23 倍，是 BA.5 整个刺突的 15 倍）。令人兴奋的是，实际上有一种疫苗处于 3 期试验中，其中只包括 RBD 和 NTD：mRNA-1283。即使在十分之一的剂量下（在未接种疫苗或感染的人群中），该疫苗也能提供与 Moderna 的整个刺突 mRNA-1273 相当的中和作用，但反应原性较低32:

然而，目前尚无法获得 mRNA-1283 作为免疫学经验者增强剂的免疫原性数据（据我所知），但 Moderna 确实计划以这种身份对其进行研究。当然，mRNA 不一定是唯一的平台。例如，Corbevax 是一种无专利的基于蛋白质的疫苗，含有刺突蛋白的 RBD，辅以明矾和 CpG-1018，WHO 已批准；然而，FDA 尚未批准它。

关于可以采取的解决我们 COVID-19 疫苗（以及流感）缺点的潜在途径，还有很多可以说的，但也许最好将它们留到以后的文章中。尽管如此，SARS-CoV-2 的基本特征是，如果没有定期加强针，就无法控制传播，因为感染和抗原漂移的速度太快。

5

化合价：一个令人困惑的术语，用于描述抗原有多少个结合位点或疫苗中有多少种不同的抗原，具体取决于上下文。例如，单价 （mono = 1） 疫苗具有单一抗原，例如 SARS-CoV-2 的单一变体的刺突蛋白。或者，抗原可以以多价方式显示，例如在病毒样颗粒 （VLP） 上，其中每个颗粒都有多个刺突蛋白拷贝：

这意味着多价疫苗也可以是单价疫苗（这个行话不是我发明的，请不要把你非常合理的烦恼直接指向我）。一般来说，如果人们谈论疫苗中免疫原的数量，他们会说“（数字）-价疫苗”，而如果他们谈论免疫原的结构，他们会使用“多价展示”等术语。

20

这实际上比我在这里描述的还要复杂（我知道，你很震惊）。已经发现，TFH 细胞根据其转录因子 FoxP1 和细胞因子 IL-21 的表达通过离散的中间体进行。全 TFH 细胞表达低水平的 FoxP1 和高水平的共刺激分子。因此，建议寻求优化抗体反应的疫苗应强调全 TFH 细胞的开发：

25

解剖屏障的存在会使具有全身反应的粘膜表面保护变得非常复杂。 例如，2022 年，莫斯曼实验室表明，小鼠具有血液嗅觉屏障，限制了循环抗体到达嗅觉上皮的能力。这是一个问题，不仅因为它意味着对呼吸道感染的易感性，还因为它意味着对神经侵袭性感染的易感性，因为嗅觉上皮实际上能够直接进入中枢神经系统，绕过血脑屏障。

该部位的保护作用是由粘膜浆细胞群介导的，这些浆细胞群是通过鼻内感染或疫苗接种诱导的，需要 T 细胞的帮助。然而，本研究显示了疫苗辅助策略，尽管肌肉注射（如 dmLT）但仍会产生这些粘膜浆细胞。这里需要注意的是，这些研究是在小鼠中完成的，这里的解剖屏障可能没有完全等价。此外，应谨慎对待不同物种和模型（例如 COVID-19）感染的差异。虽然在 COVID-19 中观察到的神经功能障碍是公认的并且可能使人衰弱，但尽管进行了详尽的尝试，但从未获得 SARS-CoV-2 感染中枢神经系统的明确证据。尽管如此，许多 SARS-CoV-2 感染小鼠模型具有侵袭中枢神经系统的特点，包括大脑（通常是因为它们表达非常高水平的人类 ACE2 并且存在于不适当的组织中）。

31

我不知道这些术语到底是什么，但是当有些人听到它们时，他们的大脑中会发生一些奇怪的事情，他们会听到“你接种疫苗比没有接种疫苗更糟糕”，而这根本不是印记或其他术语的意思。印记意味着记忆细胞在特定的免疫反应中胜过天真的记忆细胞。在最坏的情况下，这相当于负面干扰：抗体反应小于以前没有抗原经验的个体产生的抗体反应。重要的是，这里所做的比较应该是平行的。如果有人已经看到了 4 次祖先刺突蛋白，然后又看到了一次 Omicron 刺突蛋白，那么注意到对 Omicron 刺突蛋白的反应小于对祖先刺突蛋白的反应，这并不能告诉你关于印记的任何信息。

我们不仅可以对 Omicron 产生良好的抗体反应——我们确实做到了——而且 Moderna 甚至表明，使用他们的 XBB 疫苗加强最终导致针对 BA.5 变体的中和抗体滴度高于人类的祖先变体，这明确表明印记并不是有效反应的绝对障碍：

即使观察流感（通常被认为是印记问题上感兴趣的主要病原体），也只有大约一半的研究观察到印记的影响。