Vaccine package inserts facts – anti-vaxxers misuse them
反疫苗者珍视的策略之一是引用疫苗包装说明书（在欧盟国家称为患者信息传单，在其他地区称为使用说明）来“证明”疫苗是危险的。这些疫苗否认者认为包装说明书是真理™的金片。
是的，具有讽刺意味的是，这些反疫苗的团体像恶魔爬行动物一样抨击大型制药公司，但大型制药公司编写的包装说明书（称为 PI）被认为是福音。还有另一个坏掉的讽刺计。
在任何疫苗“辩论”中，只要花几分钟以上的时间进行讨论，你最终会有人指出许多疫苗包装说明书中的任何一个部分作为“证据”，证明它是危险的、包含危险的物质，或者只是单纯的可怕。或者它不起作用。
我的怀疑论者 Orac 宣称它是 “Argument by Package Insert” – 它几乎处于逻辑谬误的水平。大卫·戈尔斯基 （David Gorski） 刚刚给它起了拉丁名 argumentum ad package insert，所以它现在正式成为一个逻辑谬误，至少对于疫苗讨论来说是这样。
在我们开始之前，疫苗包装说明书是重要的文件，但前提是必须正确理解其中包含的信息。但是，疫苗包装说明书并不是作为医学和科学福音的文件。但这是一份可以帮助临床医生正确使用疫苗（或者坦率地说，任何药物）的文件。
什么是包装说明书？
你们所有人可能都见过包装说明书——这是一份多页文件，包含在所有真正的药物（而不是不受监管的替代药物）中，无论是处方药还是非处方药 （OTC）。根据药物的类型，PI 可以长达 30-40 页，尽管大多数都印在一张非常薄的大纸上，以便可以折叠并放入包含药物容器（小瓶、瓶子等）的每个盒子中。
虽然有些人认为它是用小字体写在薄纸上，使其难以阅读和使用，但实际上这样做是为了节省运费。是的，如果您必须折叠一个大字体大小的包装说明书并将其放入每个装有小瓶或瓶药的盒子中，那么运输重量和体积将使成本变得天文数字。而这笔费用将转嫁给消费者。
一般来说，包装说明书是所谓的药物“标签”的一部分，这意味着制药公司可能对药物的所有措辞。这不仅仅是小瓶或盒子上的印刷，标签几乎涵盖了关于药物的所有内容，包括广告、包装说明书，是的，盒子和小瓶上的印刷。
您会听到 FDA 监管机构和制药公司的个人一直在提到“标签”。标签受到严格监管，因为它确立了关于药物或设备的声明、使用方式以及其他相关信息。甚至销售代表在销售电话中对医生说的话也包含在药物的标签中。
在美国，美国食品药品监督管理局 （FDA） 在《联邦法规》（CFR） 中对包装说明书中可以说明和不可以说明的内容制定了非常严格的规定。即使对于非常不同的药物类别，从一个 PI 到另一个 PI 的信息格式或质量差异也很小。有趣的是，这些法规甚至规定了 PI 中使用的字体的类型和大小。
编写疫苗包装说明书
在我们讨论疫苗包装说明书中实际包含的内容之前，重要的是要了解制药公司的医务人员是如何编写的，然后由 FDA 审查（并希望获得批准）。在新药的 I、II 和 III 期临床试验期间（医疗器械和设备的规则略有不同），会收集有关该药物的科学信息——从药代动力学到保质期再到试验结果的所有内容。
制药公司的医疗或监管部门（两者或单独）使用 FDA（或其他监管机构，例如来自日本或欧洲的监管机构）建立的样板语言编写 PI。请注意，全球所有药品监管机构对 PI 中的内容都非常一致，因此在全球范围内是相似的。您不会在欧洲 PI 中找到更好的信息，但如果这对您很重要，您将看到 PI 的拉脱维亚语翻译。
在当今世界，PI 的部分目的是保护制药公司免受法律问题的影响。如果 PI 说“不要给滥用酒精的人开这种药”，并且医生给已知的酗酒者开这种药，那么公司就有很大的保护，不会受到患者或医生的法律诉讼。PI 应该为医生或其他开具处方的医护人员提供框架，以便为特定患者正确使用药物。
在医疗和/或监管部门完成 PI 的初稿后，通常会通过公司的不同部门进行进一步审查、更正和批准。例如，制造部门可能不同意有关药物或器械如何制造的声明，并对其进行更正。拼写错误很常见。
根据公司的不同，最多 10-12 个部门可能会审查一个 PI，并且可能需要几周，有时是几个月，才能完成让每个人都满意的流程。审批不是被动的——包含 PI、支持数据和其他信息的内部文档包通过组织传递，并且需要每个审阅者的签名才能传递给下一个审阅者。
此签名表示审阅者同意所写内容的法律声明。如果审查员在没有实际审查的情况下只是签署了它，那么未来的 FDA 审计或法律问题发现包装说明书有问题可能会导致对所有签署的人进行制裁，无论他们是否缺乏实际审查。审查过程非常关键，以至于我怀疑有人会在没有阅读所有内容的情况下签署。
然后将 PI 草案包含在新药申请 （NDA） 中，NDA 是美国的一个系统，制药公司通过该系统正式向美国食品和药物管理局 （FDA） 提议该机构审查并批准在美国上市的新药。FDA 在确定是否获得批准之前，会审查整个申请，包括所有标签（用药品监管的说法，关于药物的所有内容，从广告到 PI 再到小瓶标签，都被视为“标签”）、数据、临床试验、制造等。
如果 FDA 不同意 PI 中的声明，他们通常会要求更改所有标签。很多时候，制药公司会尝试添加适应症，这是使用药物的正当理由，但 FDA 需要支持数据。
包插页不是静态文档。制药公司可能会添加更多信息、剂量、警告、适应症（或禁忌症、如果在特定情况下使用可能会伤害患者的药物用途）以及可以得到科学调查证据支持的其他信息。当然，制药公司必须将其标签（包括 PI 本身）重新提交给 FDA 以批准这些更改。在某些情况下，FDA 可能会在出现严重问题后要求更改 PI。
与普遍的看法相反（包括来自大量医生的看法），除非获得 FDA 的新批准，否则制药公司无法更改适应症。即使做出允许将药物用于儿童（儿科适应症）的改变，制药公司也可能需要多年的临床试验和监管审查，然后才能做出该声明。
FDA 花费大量时间审查药品标签，因为它对患者的健康有最直接的影响——虽然不是疫苗的关键问题，但禁忌症和药物相互作用对许多药物的药剂师和医生来说非常重要。
解释疫苗包装说明书
同样，FDA（和其他监管机构）已经制定了关于 PI 中必须写的内容的规定。包装插页必然复杂且冗长，因为它需要涵盖大量信息。
为了减轻运输重量，并使其足够小以连接到产品的每个单独单元（如小瓶、瓶子或盒子），PI 通常以微小的字体打印在非常薄的纸张上。制药公司需要花费大量时间来布置文档以使其正确匹配。
以下包装说明书“部分”列表必然很长，因为疫苗包装说明书的格式必然很复杂。根据监管法规（在美国，根据 FDA 的要求，尽管美国以外的许多监管机构都有类似的法规），每个药品包装说明书（对器械和设备有不同的规定）必须包括以下内容：
- 亮点。总结有关益处和风险的最重要信息。
- 目录。这是不言自明的。
- 黑框警告（pdf，第 11 页）。这通常是一个粗体字的大黑框，用于描述有关药物的严重警告。例如，如果在特定情况下使用不当，可能会杀死某人的药物。黑框警告保留给与药物的特定用途相关的严重不良反应。
医生和其他处方者需要在开药之前先了解这一警告。有时药物（或疫苗）是完全安全的，但可能会对某些人造成严重的过敏反应。据我所知，任何疫苗都没有黑框警告。为什么？因为根本没有证据表明对疫苗有任何危险和致命的反应。
- 美国批准日期。一种药物可能在几十年前就已经获得批准，而该日期将保留在 PI 上。
- 描述。本节详细介绍了该药物，包括其所有成分。
- 临床药理学。本节描述了药物在体内的作用方式，如何被吸收和消除，以及在不同浓度下它可能产生什么影响，临界剂量反应关系（即，药物越多，效果越好，关于药物如何工作的基本信息）。本节还可能包含各种临床试验（研究）的结果、药物对各种人群（如儿童和孕妇）影响的解释以及其他科学信息。
- 适应症和用法。本节描述了该药物已获得 FDA 批准的用途和适应症（见注 1）。
- 禁忌症。此部分可能包含包插页的所有措辞中最重要的信息。它列出了不应使用药物的情况，例如患有某些疾病的患者、儿童或其他情况。对于医生来说，此部分与 Boxed Warning 部分一样重要。
- 警告和注意事项。本节介绍使用该药物可能发生的严重副作用。如果警告特别严重（例如有死亡风险），则可以将其放置在上述黑框警告部分。本节还解释了如何安全使用药物。
例如，它可能声明“服用此药物时请勿饮酒”或其他常见预防措施。它还描述了在开药之前可能需要的任何实验室检查。本节列出了具有已知的、基于证据的因果关系的严重副作用。对于通常具有严重副作用的强效治疗药物，这部分更为重要。
- 非临床毒理学。本节描述了药物致癌（导致癌症）、诱变（导致突变）或生育能力受损的可能性。本节对疫苗的适用性很小，因为它们没有致癌、致突变或生育作用，因为疫苗成分的剂量水平远低于这些问题的任何剂量反应测试的下限。
PI 可能会陈述一些无害的措辞，例如“没有已知信息”，这意味着在 10-15 年的研究和研究中，没有证据表明疫苗具有致癌性或致突变性。这部分经常被反疫苗的伪科学家滥用，他们使用无知的论点——他们认为因为它没有经过癌症测试，所以可能会导致癌症。然而，没有生物学上合理的机制可以令人信服地将疫苗与任何癌症联系起来。
- 用于特定人群。这描述了该药物是否以及如何用于以下患者群体：妊娠、分娩和分娩、哺乳期母亲、儿科或老年病学。
- 不良反应。本节列出了在药物的所有临床研究（包括上市后研究）中观察到的所有副作用，即使尚未科学确定药物与副作用之间存在因果关系。几乎所有这些副作用都是巧合的观察结果，很少引起太大的关注。这部分是反疫苗活动家最喜欢的部分，因为他们完全没有统计证据证明这些反应与疫苗之间存在相关性，更不用说因果关系了。这些只是观察。
- 药物相互作用。从本质上讲，本节描述了这种药物可能与其他药物发生的任何相互作用。本节通常与疫苗无关。
- 药物滥用和依赖。本节提供有关长期使用药物是否会导致身体依赖的信息。由于疫苗成瘾几乎是不可想象的，因此本节要么不包括在内，要么是不适用的声明。
- 过量。本节在挽救生命的情况下至关重要，它给出了过量服用的结果，并提供了在这种情况下的建议作。同样，对于疫苗来说，这并不是一个非常重要的考虑因素。
- 剂量和给药。本节提供了针对不同年龄、医疗状况和患者体型的推荐剂量的详细信息。这些信息对于疫苗非常重要。
- 剂型和强度。本节列出了药物的各种剂量和强度。这与疫苗并没有真正的关系，因为大多数疫苗都是以单剂预装注射器的形式提供的。但是，有些疫苗对 65 岁以上的人具有更高的剂量。
- 供应如何。本节详细解释了药物的物理特性，包括颜色、形状、标记等和储存信息（通常有一定的温度范围）。这是重要的信息，尤其是对于疫苗来说，有时会被忽视。许多药物，包括疫苗，如果过热或冻结，就会失去效力。
- 患者咨询信息。本节详细介绍了对患者有用的信息，包括紧急情况下的联系人以及如何向公司或 FDA 报告不良反应。
- 临床研究。本节介绍在批准之前进行的临床试验。它不包括任何更新的内容，并且一些包装说明书可能已经超过 10 年了，缺乏对最近临床试验的引用。大多数已发表的临床试验并未获得 FDA 批准，因此它们未包含在任何包装说明书中。我曾经认为这是 PI 的缺陷，但由于可以通过 PubMed 和其他来源轻松访问上市后临床试验，因此它并不太相关。
- 参考资料。本节包括临床试验、药理学和与药物相关的其他信息的所有引用。同样，它仅与包装说明书的日期（列在底部）一样有效，因此它可能已过时。
所以，这是很多信息，但其中有用吗？如何解释 PI 中的信息？尤其是疫苗，它不是真正的治疗药物（它不能治愈疾病状态，但可以预防疾病），并且其成分的水平远低于剂量反应研究中的检测水平。
从疫苗包装说明书中学习
疫苗包装说明书中的信息可用于帮助医生和其他医护人员正确接种疫苗。反疫苗活动家将疫苗包装说明书偶像化，认为这是关于疫苗危险的某种镀金声明。再一次，如果一个人没有或拒绝完全理解 PI 中的信息是如何包含的，那么很容易从 PI 中挑选信息。
疫苗包装说明书中唯一有用的信息如下：
- 临床药理学。了解这些信息有助于具有科学头脑的人了解药物的工作原理。通过理解本节，您开始了解药物如何治疗疾病，以及它如何可能与神话般的不良事件无关。
例如，了解免疫接种的工作原理后，读者会意识到肌肉注射是一种科学上合理的诱导免疫反应的方法，并且没有生物学上合理的理由相信注射会导致神经系统疾病。但是药理学很难理解，所以大多数人都忽略了它。
- 禁忌症。疫苗的禁忌症很少。但确实存在的是相当严重的。例如，使用 Gardasil 时存在酵母敏感的禁忌症。医生非常清楚这些问题，大多数接种疫苗的地方（如药店）也是如此。
- 警告。这些是有证据支持它们与药物或疫苗的因果关系的不良事件。与往往被反疫苗活动家滥用的不良反应部分相反，该部分是可靠、可重复的科学数据所在。FDA 可以通过法规强制更改 PI，以便在出现真正的科学证据时包含新的警告。如果您想知道，没有一个疫苗 PI 将自闭症称为“警告”。一个也没有。
疫苗包装说明书中最容易被误解和误用的部分是“不良反应”。FDA 指出，该部分应包括“有一定依据相信药物与不良事件的发生之间存在因果关系”的事件。关键词是 “相信”，而不是基于证据。
坦率地说，任何有严重而有力证据支持的反应都会出现在警告部分，因此不良反应部分是一份观察到的事件的清单，这些事件可能与药物（或疫苗）无关，但仍然存在在那里，以便在发生诉讼时为制药公司提供保障。是的，制药公司一直害怕诉讼，而包装说明书通常是抵御那些频繁诉讼的第一道防线。但我们跑题了。
误解疫苗包装说明书
有一个模因、比喻或恶毒的谎言流传着，DTaP（百日咳、破伤风和白喉的疫苗）的制造商“最近”在他们的包装说明书中披露了自闭症是由疫苗引起的不良事件。
这是 DTaP 当前 PI 的屏幕截图，带有反疫苗接种组织提供的有用箭头，因此您不能错过：
Snopes 最近驳斥了这个虚假的说法，但我认为在这里查看它会有所帮助。
首先，这个对自闭症的观察（一个关键词，稍等片刻）并不是上周突然发现的。DTaP 的包装说明书 （pdf） 的日期为 2005 年 12 月。根据法规，在 FDA 批准之前，药品制造商不能更新 PI 上的单个单词。届时，PI 的日期会更改。换句话说，这是旧新闻。
但这只是一个技术问题，我认为最重要的问题是 DTaP 是否与自闭症有关。肯定的证据表明没有，没有联系。
FDA 提供了关于不良事件的包装说明书和标签中应提及的内容的指导 （pdf）：
不良反应部分必须列出从国内外自发报告中发现的不良反应。此列表必须与临床试验中发现的不良反应列表分开，并且还必须在前面提供解释不良反应所需的信息。
为了帮助从业者解释从上市后自发报告中获得的数据的重要性，这些数据之前应包含以下声明或适当的修改：包含不具约束力的建议
8 在药物 X 获批后使用期间已发现以下不良反应。因为这些反应是从不确定规模的人群中自愿报告的，所以并不总是能够可靠地估计它们的频率或建立与药物暴露的因果关系（强调是我的）。
正如我上面所写的，这些 “不良反应” 只是一份观察清单，没有任何因果关系的证据。这是科学否定者最令人沮丧的地方——他们夸大了观察的力量，尤其是个人观察的力量。
此外，上面反疫苗狂热者的截图参与了我很长一段时间以来见过的最令人震惊的挑剔形式之一。实际的包装说明书指出，没有证据表明存在因果关系。但他们方便地忽略了这一点。
此外，正如 Dorit Rubinstein Reiss 教授在 Snopes 文章中指出的那样，其中一项说法“强调婴儿猝死综合症 （SIDS） 与自闭症一起是报告的不良反应，在引用段落的正下方是信息，即接种疫苗的婴儿的 SIDS 发病率低于未接种疫苗的婴儿。当然，我们没有人会声称感染 DTaP 后患 SIDS 的风险较低，因为真正的流行病学研究并未证明这一点。
从包装说明书中挑选一行，这不是科学文件（与临床试验相比），没有人有任何证据。
反疫苗世界的简单数学
不良反应部分本身就是审查数据的伪科学方式。以下是重要的内容：
这些疫苗可预防疾病的死亡几率比疫苗引起的已知不良事件的可能性高 1000 倍以上。而且这些不良事件不会导致死亡——实际上很难找到超过少数可能与疫苗相关的死亡。
这是真正的科学，拯救生命的好处远远超过任何风险，即使是可能与疫苗无关的无意义的“洗衣清单”风险。如果你陷入了涅槃谬误，也就是说，如果它不完美，那么它就毫无价值，那么可以肯定的是，疫苗并不完美，所以它们一定是无用的。
一位怀疑论者和各地疫苗否认者的眼中钉写了一篇歇斯底里的有趣文章，内容是关于一个神话般的航空公司包装说明书。车祸导致的不良事件当然是死亡、大规模的身体损伤和更多的死亡。但是，在穿越全国的航班上死亡的风险比开车穿越全国的风险低 10,000 倍。
正如我多次写的那样，反疫苗世界通常夸大了疫苗的风险，而低估或忽视了疫苗的好处。他们将选定的观察结果与因果关系混为一谈，而这只有通过真实的临床试验或流行病学研究才能证明。
总结
一个简单的事实是，疫苗可以挽救生命。疫苗的安全性和有效性是公认的科学——它得到了大量已发表和同行评审证据的支持。
包装说明书不会以任何方式动摇科学。滥用包装说明书来支持对疫苗的先验信念只是一种传播恐惧、不确定性和怀疑的方法。
包装说明书包含优秀且有用的医疗信息，对于医生和其他医护人员治疗或为患者接种疫苗非常重要。但是，必须完整读取包插页，而无需挑选支持您观点的数据。
断章取义地获取信息，而不花精力完全理解它，并不能提供任何关于疫苗的有用信息。不幸的是，反疫苗极端分子需要滥用疫苗包装说明书，以试图推进他们的事业。
如果您真的对疫苗持观望态度，那么包装说明书中的不良事件信息不是起点。外面的信息太多了，但如果你有一个开放、批判的心态，你会发现科学共识强烈支持疫苗的安全性和有效性。
疫苗可以挽救生命，我们有证据支持这一事实。包装说明书并没有对这些事实提出异议。
笔记
- 医生有自由裁量权，并且在法律上允许为本节未列出的目的开药（所谓的“标签外使用”），只要该使用没有特别禁忌（见本文中的禁忌部分）。然而，在 FDA 批准之前，有令人信服的科学证据支持这种用途，药物的标签也可能不会讨论这种超说明书使用。最近，美国司法部对通过微妙的广告或销售代表对话推动超说明书使用的制药公司处以巨额罚款。
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