免疫健忘症：麻疹是一种严重疾病的另一个原因

基本上每个人，甚至反疫苗运动，都承认麻疹疫苗在预防麻疹方面非常有效。（实际上，有一些人试图否认这一点，但 MMR 疫苗在预防麻疹方面的功效如此之大，以至于它们听起来比其他任何事情都更荒谬。这就是为什么大多数反疫苗者所做的只是试图争辩说麻疹没什么大不了的，它不致命，它是一种无害的儿童疾病，因此反疫苗者归因于疫苗的奇幻“风险”（自闭症、神经发育障碍、糖尿病、婴儿猝死综合症等）超过了呈现麻疹的好处。正是这种错误信息导致反疫苗者指出 50 年前的 The Brady Bunch 剧集作为“证据”，表明当时的人们认为麻疹没什么大不了的，因为情景喜剧玩麻疹来取笑。我想，按照这种“逻辑”，霍根的英雄也一定意味着纳粹战俘营的生活并没有那么糟糕。尽管如此，关键是人们普遍认为接种麻疹疫苗的主要好处是预防麻疹及其随之而来的并发症（包括最可怕的 SSPE）的好处不容忽视。然而，越来越多的新证据表明，预防麻疹的好处不仅仅是预防麻疹及其已知的并发症。事实上，事实证明，接种麻疹疫苗可以降低儿童的全因死亡率。过去和现在都谴责声称麻疹是“良性的”反疫苗接种者。现在，一项新的研究表明，为什么接种麻疹疫苗的好处不仅仅是预防麻疹：免疫性健忘症。

让我们退后一步。许多研究基本上表明，麻疹病毒以某种方式损害免疫系统，导致免疫抑制，这种现象在发展中国家很常见，在引入 MMR 疫苗后，所有传染病（包括肺炎和感染性腹泻）都会死亡。最近的研究表明它可以持续三年。上周五，发表了两篇论文，一篇发表在《科学》（是的，就是那篇《科学》）上，另一篇发表在另一本科学期刊《科学免疫学》上，这首次为麻疹感染引起的免疫性遗忘症发生的潜在机制提供了证据。第一个是由哈佛大学的 Michael J. Mina（我们以前见过他）和同样在哈佛大学的 Stephen Elledge 领导的小组。我们先来看看。

作者在引言中指出：

当麻疹患儿在先前检测呈阳性后显示皮肤结核菌素反应阴性时，首次记录到免疫抑制 （5）。随后的研究表明，感染后不久干扰素信号转导减少、细胞因子反应偏斜、淋巴细胞减少和淋巴细胞增殖抑制 （6）。MV 受体 CD150/SLAMF1（信号淋巴细胞活化分子家族成员 1）在记忆 T、B 和浆细胞上高度表达，导致其感染和耗竭，而对总免疫球蛋白 G （IgG） 水平没有影响 （7–12）。功能性免疫反应的恢复，包括淋巴细胞减少的消退，发生在病毒清除后 2 至 4 周 （6， 10， 13， 14）。然而，免疫细胞中的 MV 复制已被假设会损害免疫记忆，可能导致“免疫遗忘症”（10、15、16）。

和：

流行病学证据表明，MV 感染与发病率和死亡率的增加有关长达 5 年 （15， 23），并表明在疫苗前时代，MV 可能与高达 50% 的儿童传染病死亡有关，其中大部分来自非 MV 感染 （15）。这种现象可能用免疫性遗忘症来解释。然而，迄今为止，还没有研究成功解决麻疹诱导的免疫性遗忘症（麻疹感染后免疫记忆库多样性的减少）是否确实存在。为了解决这个问题，我们使用血清分析工具研究了 MV 感染前后收集的配对血样，该工具可以检测数千种病原体特异性抗体。

为了研究麻疹病毒对免疫系统的影响，研究人员研究了荷兰的一个荷兰东正教新教社区，该社区以宗教理由拒绝接种疫苗。与这些社区经常发生的情况一样，2013 年爆发了麻疹疫情，报告了 2600 多例病例，这是一个以前研究过的社区。在麻疹疫情期间进行了一项观察性队列研究，其中从疫苗接种覆盖率低的学校招募了采样时 4 至 17 岁、没有自然麻疹病史的未接种疫苗的儿童。在实验室确认的麻疹感染前后，从 77 名平均年龄为 9 岁的未免疫儿童和 5 名幸运地在研究期间没有被感染的未免疫儿童中收集血浆。在这 77 名儿童中，34 名为轻度病例，42 名为重症。样本采集之间的平均时间为 10 周，采集后的平均时间为 7 周。Elledge 的小组使用 VirScan 来测量这些儿童感染前后的抗体多样性。什么是 VirScan？作者解释说：

为了测量这些儿童和对照中表位特异性抗体库的多样性和量级，我们使用了 VirScan （25），这是一种噬菌体展示免疫沉淀和测序 （PhIP-Seq） 技术 （26），用于在病毒组范围内检测针对病毒表位的抗体。VirScan 主要检测针对短连续表位的抗体，而不是构象表位。产生针对所有表位的抗体的细胞除了抗体产物外，其表型相似。因此，VirScan 检测到的抗体库的变化代表了整个抗体谱的变化，这些变化包括中和抗体和非中和抗体。在这项研究中，我们生成了一个扩展的 VirScan 文库，该文库编码大多数已知人类致病病毒（~400 个物种和菌株）的完整蛋白质组以及许多细菌蛋白。对于每个样品，我们获得了个体抗病原体抗体库多样性（即所有病原体肽的总表位命中）的综合测量。我们还得出了抗体表位结合信号 （EBS），这是每个表位抗体滴度的相对量度。

我来翻译。VirScan 是 Elledge 和 Elledge 实验室的博士生 Tomasz Kula 于 2015 年开发的工具。它可以检测血液中因当前或过去与病毒和细菌相遇而产生的抗病毒和抗菌抗体，从而提供免疫系统在给定时间的整体“快照”。对于那些能够理解上面一些更充斥着行话的文本的人来说，PhIP-Seq 使用寡核苷酸文库合成来编码肽库，这些肽库可以包含整个蛋白质组（人体产生的蛋白质的全部数量），以便在噬菌体上显示。然后使用个体抗体对这些文库进行免疫沉淀，以便随后通过高通量 DNA 测序进行分析。这如何识别任何东西？嗯，DNA 是“条形码”的，因此每个噬菌体都有一个独特的短 DNA 标签。如果你不知道这些系统是如何工作的，就很难解释，但我找到了一个漂亮的视频，（我认为）很好地解释了这个过程。它不是来自 Elledge 实验室，而是来自本研究的合著者之一的实验室：

看完这样的视频后，我只能说：该死！科学很酷！它现在可以实质上提供免疫概况，列出针对特定人接触的每种已知病原体的所有相关抗体，以及针对自身抗原的抗体。在这种情况下，作者研究了针对大多数已知致病病毒和许多细菌蛋白的抗体。作者还研究了来自四个对照队列 （n=119） 的配对样本：

• 与麻疹队列（对照组 A;n = 28 个配对标本）以相似的时间间隔（~3 个月）采样的大约年龄匹配的对照
• 年龄匹配的对照，间隔 ~1 年收集样本（对照 B;n = 31）
• 收集间隔与麻疹感染个体相似的成人对照（对照 C;n = 22）
• 首次接种麻疹-腮腺炎-风疹 （MMR） 疫苗前后的幼儿（接种 MMR 疫苗;n = 33）
• 与 MV 病例来自同一社区但 MV 血清反应仍为阴性的未接种疫苗的儿童（MV 阴性;n = 5）

对照组 A 、 B 和 C 是没有已知 MV 暴露的个体。

作者观察到，麻疹导致个体中 11% 至 73% 的抗体库被消除。值得注意的是，在接种 MMR 疫苗的儿童中未观察到这些影响，但在故意感染麻疹病毒的猕猴中观察到。这些抗体群只有在再次暴露于最初引发免疫反应的病原体后才能恢复。作者认为，麻疹感染后体液免疫记忆的减少是导致未来感染脆弱性的原因。

但是这种免疫性遗忘症是如何发生的呢？产生抗体的细胞称为 B 淋巴细胞。在导致原发性免疫反应的初始感染期间，幼稚滤泡 B 细胞被免疫系统激活并扩增产生克隆 B 细胞，产生对抗原具有特异性的抗体。这些细胞中的大多数分化为效应 B 细胞，也称为浆细胞，它们合成保护性抗体以对抗和清除感染。然而，在感染被清除后，一小部分仍是“记忆细胞”，它们会长期存在，并在再次遇到相同的抗原时允许更快速的第二次免疫反应，就像第二次接触相同的病原体一样。是的，这是一个简单（也许简单化）的解释，但对于外行人来说，它已经足够理解这里发生的事情了。麻疹病毒以某种方式攻击这些记忆细胞，消灭了作为快速二抗反应基础的细胞。基本上，对于相关的病原体，就好像免疫系统根本没有见过那个病原体一样。

作者进一步解释：

使用 VirScan，我们量化了麻疹对自然和实验性 MV 感染前后获得的血浆中抗病原体抗体库的影响。我们发现麻疹与抗体库的多样性和结合信号的强度的大幅降低有关，这可能反映了由于产生相应抗体的细胞数量减少而导致的抗体滴度降低。多样性的降低可能比我们报告的要大，因为即使特定的抗体产生细胞已被消除，抗体半衰期为 ~3 周 （35），这意味着在采样时仍然可以检测到残留抗体。我们的研究结果表明，从 MV 感染中恢复后，个体进入免疫功能恢复的状态，但麻疹诱导的记忆细胞消除可能会改变先前获得的记忆。

和：

鉴于我们观察到的免疫库调节程度的变化，我们预计麻疹后未来的发病率和死亡率风险不会是同质的，而是会偏向免疫记忆消除最严重的个体。这些发现强调了继续广泛接种疫苗的迫切需要。据估计，2018 年有超过 700 万人感染了麻疹 （1-3）。MV 疫苗的全面覆盖不仅有助于防止今年直接归因于麻疹的 120,000 >死亡，而且通过预防 MV 免疫健忘症，从而保持免疫力，MV 疫苗还可以避免因免疫系统的持久损害而可能增加数十万人死亡。世界卫生组织最近报告说，在 2000 年至 2017 年期间，MV 疫苗已防止了超过 2100 万例直接归因于麻疹的死亡 （41）。这些发现表明，避免的死亡人数可能要多得多，它们证明了麻疹疫苗的巨大公共卫生价值。

在其他地方，已经注意到，麻疹感染后持续长达五年的免疫遗忘症可能是由于记忆细胞的特定克隆耗尽的结论是合理的，因为这是免疫系统在服用强大的免疫抑制药物利妥昔单抗后重建所需的时间，利妥昔单抗会耗尽相同的细胞并用于治疗某些类型的癌症。

这就是第二项研究的来源，来自阿姆斯特丹大学的 Colin Russell，他发表了第二篇论文。他和他的同事对 Mina 检查的 77 名儿童中 20 名的免疫细胞的 DNA 进行了测序，使他们不仅可以查看产生抗体的细胞，还可以查看它们在接触抗原之前的初始前体。总结一项长期研究，他们发现麻疹主要杀死成熟的、分化的记忆细胞。正如 Russell 自己所说：

在我们生命的最初几年，这些幼稚的细胞会成熟、多样化，因此它们会迅速识别不同病原体上的特定类型的分子。Russell 的团队发现麻疹会杀死成熟细胞。“就好像我们的免疫系统被重置回了婴儿期。”

他说，这意味着那些患有麻疹的人可能需要多次重新接触疾病，以重建他们的抗体库。

作为一项相关研究，Russell 在雪貂身上做了一项实验，其中动物感染了一种类似于麻疹的病毒，即麻疹病毒。这些动物已经接种了流感疫苗。结果如何？感染麻疹病毒的动物在康复后反复感染流感;对照组 （未感染） 没有。免疫性健忘症再次来袭。

这两项研究共同进一步证明，与反疫苗者指出 50 岁和 60 年前的各种情景喜剧中麻疹感染被轻视的说法相反，麻疹是严重的。它会产生免疫性健忘症，这就是为什么接种麻疹疫苗的好处不仅仅是预防麻疹的原因。这么说吧，与反疫苗者声称的相反，麻疹的“自然感染”并不会“增强免疫系统”——恰恰相反。