霍乱和肠毒素大肠杆菌(ETEC)旅行者腹泻疫苗:加拿大免疫指南

针对卫生专业人员

最后一个完整章节修订(参见更新表):2017年4月

关键信息(详情请参考正文)

什么

• 霍乱:
  • 最常由霍乱弧菌血清群O1和O139引起
  • 与恶劣的卫生条件有关；通常从受污染的水或食物中获得
  • 如果不进行治疗，严重的液体流失会导致快速脱水和低血容量性休克，这可能会危及生命
• 产肠毒素性大肠杆菌(ETEC):
  • 占旅行者腹泻(TD)的25%到50%
  • 通过受污染的食物传播，偶尔也通过受污染的水传播
  • 大多数发作是轻度和自限性的
• 针对所有原因腹泻疫苗效力约为6%。它能预防霍乱弧菌血清群O1，但不能预防霍乱弧菌O139或其他弧菌引起的霍乱。
• 在第一系列疫苗接种后，6岁及以上儿童的霍乱保护期为2年，2岁至6岁以下儿童的霍乱保护期为6个月。对ETEC旅行者腹泻的保护可能持续3个月。
• 免疫接种后最常报告的不良事件是腹痛、腹泻、恶心和呕吐。

谁

• 预防霍乱:前往霍乱流行国家的旅行者(例如，在流行国家工作的人道主义工作者或卫生保健提供者)可能会从霍乱和旅行者腹泻疫苗接种中受益。
• 预防旅行者腹泻:接种霍乱和旅行者腹泻疫苗的益处有限，除了高风险旅行者外，通常不推荐接种。

怎么

• 霍乱预防
  • 6岁及以上:口服2剂，间隔1至6周
  • 2岁至6岁以下:口服3剂，间隔1至6周
• ETEC旅行者腹泻预防:口服2剂，间隔1至6周
• 如有需要，可给予加强剂量。间隔时间因年龄和适应症而异。
• 在接种疫苗前1小时和接种疫苗后1小时内应避免口服药物或摄入食物或饮料。
• 霍乱和旅行者腹泻疫苗与口服伤寒疫苗的给药应至少间隔8小时。

为什么

• 在受霍乱影响的国家，大多数遵循通常旅游路线的旅行者感染霍乱的风险极低；旅行者腹泻通常是一种轻微的自限性疾病。因此，这种疫苗只保留给感染风险最高的人。
• 不是所有接种这种疫苗的人都能完全预防霍乱或旅行者腹泻。

本章更新是与合作进行的热带医学和旅游咨询委员会。建议基于CATMAT的关于旅行者腹泻的声明.

本章中包含的重要修订在中突出显示更新表加拿大免疫指南。

流行病学

疾病描述

传染剂

霍乱是由产生毒素的霍乱弧菌血清群O1和O139引起的。霍乱弧菌血清群O1引起大多数霍乱暴发，并具有两种生物型，经典型和El Tor型。每个生物型有两个血清型，稻叶和小川奈那。有关的其他信息霍乱弧菌请参考病原体安全数据表。

产肠毒素性大肠杆菌(ETEC)是旅行者腹泻的最常见原因。许多ETEC菌株产生类似于霍乱毒素的不耐热肠毒素。有关的其他信息大肠杆菌请参考病原体安全数据表。

蓄水池

人类和受污染的水源是霍乱弧菌的主要宿主。人类是ETEC的水库。

传播

霍乱

霍乱与恶劣的卫生条件有关，通常从受污染的水或食物中获得，特别是未煮熟或生的贝类和鱼类。潜伏期为2小时至5天，霍乱弧菌在感染后会在粪便中停留7至14天。人与人之间的传播很少。

ETEC旅行者腹泻

ETEC病毒通过被污染的食物传播，偶尔也通过被污染的水传播。潜伏期通常为24至72小时，ETEC的排泄可能会延长。

危险因素

霍乱

感染霍乱风险较高的旅行者包括饮用或食用受污染的水或食物的人，特别是未煮熟或生的贝类和鱼类。人道主义救济工作人员和那些访问高风险地区、难以获得安全饮用水和食物的人也面临更大的风险。在自然或人为灾害之后，由于供水和卫生系统的中断或人口迁移到过于拥挤的营地，霍乱的风险会增加。免疫功能低下的人，如营养不良的儿童或艾滋病毒感染者，如果被感染，发病的风险更大。

旅行者腹泻

旅行者腹泻风险的最重要决定因素是旅行目的地和旅行类型(例如，五星级住宿与背包旅行)。与获得旅行者腹泻的较高可能性相关的因素包括胃酸过少，以及在幼儿中观察到的肠道免疫力相对缺乏。此外，特定的旅行者群体面临旅行者腹泻的严重后果的风险增加:

• 免疫抑制的人
• 患有慢性肾衰竭的个体
• 充血性心力衰竭患者
• 胰岛素依赖型糖尿病患者
• 炎症性肠病患者。

临床疾病谱

霍乱

霍乱表现为大量水样腹泻。如果不进行治疗，严重的液体流失会导致快速脱水，偶尔会出现低血容量性休克，这可能会危及生命。病死率范围从未经治疗的50%或以上到接受充分治疗的患者的1%以下。疾病的范围很广，轻度和无症状的疾病比严重疾病发生得更频繁。有症状和无症状病例的比例因菌株而异。

旅行者腹泻

大多数旅行者的腹泻发作是轻微和自限性的，尽管这种疾病会使人虚弱，并且在偏远或不熟悉的环境中特别难以控制。一些经历更严重的急性炎性胃肠炎的旅行者可能会出现持续的胃肠道症状，但由非炎性胃肠炎(如ETEC引起的胃肠炎)导致的长期后遗症非常罕见。

疾病分布

发病率和流行率

全球的

霍乱

世界卫生组织(世卫组织)估计，每年大约发生300万至500万霍乱病例，死亡人数高达12万。霍乱是许多国家的地方病。参考世卫组织地图报告霍乱疫情的地区了解更多信息。

旅行者腹泻

据估计，根据目的地的不同，多达50%访问发展中国家的发达国家旅行者会患有旅行者腹泻。最高的比率出现在拉丁美洲、非洲和印度次大陆，而前往中国、俄罗斯、中东和东南亚的游客的比率介于8%至15%之间。

国家的

在加拿大，霍乱病例非常罕见。2008年至2014年期间，报告了30起输入性霍乱病例。没有加拿大关于ETEC和旅行者腹泻的数据。

最近的爆发

自从19^{泰国(Thailand)}世纪以来，霍乱大流行已经夺去了各大洲数百万人的生命。近年来，发生了多次与大规模人口流动有关的霍乱疫情，特别是在冲突时期，例如在资源匮乏国家的难民营中。自2010年以来，海地和多米尼加共和国一直在经历霍乱疫情。自2016年1月以来，东部和南部非洲的疫情有所增加。有关更多信息，请参考霍乱旅游健康通告.

获准在加拿大使用的制剂

霍乱和旅行者腹泻疫苗

• 杜克罗尔^®(灭活、口服、旅行者腹泻和霍乱疫苗，含有全细胞热灭活的霍乱弧菌O1稻叶经典菌株、福尔马林灭活的霍乱弧菌O1稻叶El Tor菌株、以及具有重组无毒霍乱毒素B亚单位的热和福尔马林灭活的霍乱弧菌O1小川奈那经典菌株)，Valneva Sweden AB。(Chol-Ecol-O)。

霍乱疫苗

• VAXCHORA^®(含冻干霍乱弧菌菌株CVD 103-HgR的口服减毒活霍乱疫苗)，巴伐利亚Nordic A/S. (Chol-O)*。

* CATMAT尚未考虑使用VAXCHORA^®。CATMAT将审查这种疫苗，本章将适时更新。有关在此期间使用该疫苗的信息，请参考加拿大卫生部提供的产品专论药品数据库.

欲了解完整的处方信息，请查阅加拿大卫生部提供的产品说明书或产品专论中包含的信息药品数据库.

涉及加拿大授权使用的免疫制剂的成分在第1部分中列出了在加拿大获准使用的疫苗及其内容。

免疫原性、功效和有效性

免疫原性

口服疫苗后预防霍乱的免疫学相关性尚未确定。血清抗体反应和保护之间的相关性很差。肠内产生的IgA抗体可能介导保护性免疫。

霍乱和旅行者腹泻疫苗在70%至100%的接种受试者中诱导肠道IgA反应，并且还检测到血清抗体。加强剂量引发指示免疫记忆的记忆反应。成人免疫记忆的持续时间估计至少为2年。

功效和效力

初次免疫接种完成后约一周，可预期获得霍乱保护。对于霍乱，估计6岁以上的人的保护期为2年，2岁至6岁以下的儿童为6个月。

对ETEC的保护，如果有的话，可以预期在初级免疫完成后大约1周，并且可能持续长达3个月。

来自随机对照试验的汇总结果发现，当将免疫个体与接种安慰剂的个体进行比较时，汇总RR为0.94，并且在预防旅行期间旅行者腹泻发作方面没有增加益处。此外，这些研究发现，与安慰剂相比，预防与ETEC相关的旅行者腹泻的效果没有差异。

使用建议

旅行者

儿童(2至17岁)和成年人(18岁及以上)

接种霍乱和旅行者腹泻疫苗的益处有限，通常不建议大多数旅行者接种。然而，短期旅行者因健康并发症或旅行者腹泻造成的严重不便而面临高风险，他们可能会发现，基于其个人价值观和偏好的疫苗潜在益处，加上不良事件的低可能性，可能会超过他们的风险负担。这些包括个人:

• 不能忍受短暂疾病的人(例如，优秀运动员、一些商务或政治旅行者)；
• 对TD的易感性增加(例如，由于胃酸缺乏、胃切除术、反复严重TD史、幼儿> 2岁)；
• 由于HIV感染而免疫抑制，CD4计数降低或其他免疫缺陷状态；
• 患有慢性疾病的患者出现TD严重后果的风险增加(例如，慢性肾衰竭、充血性心力衰竭、胰岛素依赖型糖尿病、炎症性肠病)。

对旅行者来说，预防霍乱或旅行者腹泻主要依靠精心选择食物和水的供应，并采取良好的卫生措施，而不是依靠免疫接种。应进行详细的旅行相关风险评估，以确定哪些旅行者最有可能从疫苗接种中受益。

不建议小于2岁的儿童接种霍乱和旅行者腹泻疫苗，因为尚未对该年龄组的有效性进行研究。

预防旅行者腹泻的霍乱和旅行者腹泻疫苗的适应症受到进一步限制，因为:

• 霍乱和旅行者腹泻疫苗对旅行者腹泻的总体保护作用预计约为6%。
• 大多数旅行者腹泻的发作是轻微的，并且是自限性的。
• 如果预防失败，可以选择治疗方法(口服补液、饮食管理、抗动力和抗生素治疗)。
• 接种疫苗的旅行者可能会有一种错误的安全感，可能不会严格遵守食物和水的预防措施。

日程安排

表1按年龄总结了霍乱和ETEC旅行者腹泻免疫接种时间表。

参考加拿大卫生部产品专论中包含的附加信息药品数据库.

加强剂量和再免疫

表1按年龄总结了霍乱和旅行者腹泻疫苗加强剂量的时间表。

霍乱

最佳加强剂量或间隔尚未确定；但是，如果根据正在进行的风险评估显示:

• 对于2岁至6岁以下的儿童:每6个月可提供一次加强剂量。
• 对于6岁及以上的人:加强剂量可能每2年提供一次；如果最后一剂是在5年前接受的，则可提供完整的首剂系列(2剂)。

ETEC旅行者腹泻

霍乱和旅行者腹泻疫苗可提供短期保护(约3个月)以对抗ETEC腹泻；因此，如果旅行者面临持续的风险，可以考虑加强剂量。最佳加强剂量或间隔尚未确定；但是，如果存在持续的风险:

• 对于2岁及2岁以上的人，可每3个月提供一次加强剂量。

特定人群的疫苗接种

怀孕和母乳喂养

尚未对孕妇或哺乳期妇女进行霍乱和旅行者腹泻疫苗的研究。只有在评估了益处和风险后，才可以考虑在高风险情况下(如疾病爆发)对孕妇施用该疫苗。这种疫苗可以给哺乳的妇女。

涉及怀孕和哺乳期间的免疫接种第3部分，了解有关孕妇或哺乳期妇女疫苗接种的更多信息。

慢性病患者

霍乱和旅行者腹泻疫苗可用于预防患有慢性疾病(如慢性肾衰竭、充血性心力衰竭、胰岛素依赖型糖尿病和炎症性肠病)的人的旅行者腹泻，对于这些人来说，旅行者腹泻的严重后果风险增加。然而，还没有在这些特定人群中研究疫苗的益处。

涉及慢性病患者的免疫接种有关慢性病患者疫苗接种的更多信息，请参见第3部分。

免疫缺陷者

尚未在免疫功能低下的人群中研究霍乱和旅行者腹泻疫苗。免疫功能低下的人，包括艾滋病毒感染者，可接种霍乱和旅行者腹泻疫苗；然而，抗体反应可能不是最理想的。当考虑给免疫功能低下的人接种霍乱和旅行者腹泻疫苗时，咨询该人的主治医生可能会有所帮助。对于复杂的病例，建议转介给具有免疫或免疫缺陷专业知识的医生。

涉及免疫缺陷者的免疫接种在第3部分中，了解有关免疫功能低下人群接种疫苗的更多信息。

疫苗管理实践

剂量

霍乱和旅行者腹泻疫苗由单剂量小瓶疫苗和一小袋碳酸氢钠泡腾缓冲颗粒组成。

疫苗重建

霍乱和旅行者腹泻疫苗和缓冲溶液应根据制造商的指南进行制备。

给药途径

霍乱和旅行者腹泻疫苗只能口服。它可以自我管理。

涉及疫苗管理实践在第1部分中，了解有关接种前和接种后咨询、疫苗制备和施用技术以及感染预防和控制的更多信息。

疫苗同时给药

霍乱和旅行者腹泻疫苗与口服伤寒疫苗胶囊的给药应至少间隔8小时。尽管数据有限，但尚不清楚霍乱和旅行者腹泻疫苗与其他常用旅行疫苗(如甲型肝炎、乙型肝炎、脑膜炎球菌和黄热病疫苗)之间的相互作用。

涉及疫苗接种的时机在第1部分中，了解有关疫苗同时给药的更多信息。

血清学测试

不建议在接种霍乱和旅行者腹泻疫苗前后进行血清学检测。

储存和搬运要求

霍乱和旅行者腹泻疫苗应储存在+2°C至+8°C的环境中，不得冷冻。在开封前，疫苗最多只能在室温(低于+25°C)下储存2周。缓冲小袋可以在室温下储存。如果不立即使用疫苗和缓冲液混合物，可在室温(低于+25°C)下储存长达2小时。

涉及免疫试剂的储存和处理更多信息和建议。

安全性和不良事件

常见和局部不良事件

在一项临床试验中，接种霍乱和旅行者腹泻疫苗后最常报告的不良事件是:腹痛(16%)、腹泻(12%)、恶心(4%)和呕吐(3%)。这些事件很可能是由于疫苗使用了碳酸氢盐缓冲液，因为当疫苗和缓冲液或单独使用缓冲液时，它们发生的频率相似。

不太常见和严重或严重的不良事件

接种霍乱和旅行者腹泻疫苗后可能出现过敏反应，但非常罕见。

全球已经分发了700多万剂疫苗。感觉异常、呼吸困难、荨麻疹、瘙痒、血管性水肿、胃肠炎、淋巴结炎、流感样综合征和高血压等事件的报告非常少(每10，000剂中不到1例)，且因果关系尚未确定。

免疫接种后不良事件报告指南(AEFI)

疫苗供应商被要求通过当地公共卫生官员报告任何与疫苗接种暂时相关的严重或意外不良事件。意外AEFI是指未在可用产品信息中列出的事件，但可能是由于免疫接种或已知AEFI频率的变化引起的。

涉及AEFI免疫接种后不良事件报告和免疫接种后的不良事件有关AEFI报告的更多信息，请参阅第2部分。

禁忌症和注意事项

霍乱和旅行者腹泻疫苗禁用于既往接种疫苗后有过敏反应史的人，或对疫苗或其容器的任何成分有速发型或过敏性超敏反应的人。涉及在加拿大可使用的免疫剂的成分在第1部分中列出了在加拿大可以使用的疫苗及其内容。

患有中度或重度急性疾病或急性胃肠疾病的人应推迟注射霍乱和旅行者腹泻疫苗。患有轻微急性疾病的人，无论是否发烧，都可以接种疫苗。

涉及禁忌症、注意事项和顾虑更多信息，请参阅第2部分。

药物-药物和药物-食物相互作用

服用霍乱和旅行者腹泻疫苗前1小时和后1小时应避免口服药物或摄入食物或饮料。食物或饮料可能会增加胃酸分泌，削弱疫苗的效果。

选定的参考文献

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