9 HUMAN PAPILLOMAVIRUS VACCINE
介绍
人乳头瘤病毒(HPV)代表一个超过100种无包膜双链DNA病毒的家族，其唯一靶向于人上皮细胞(de Villiers等人，2004；席勒等人，2008年)。HPV按照发现的顺序进行编号，并且可以根据它们感染的解剖区域进行分组(de Villiers等人，2004；席勒等人，2008年)。常见疣、跖疣、幼年疣或扁平疣由HPV1和HPV2引起(Bonnez和Reichman，2010)。这些疣在普通人群中很常见，在儿童中最常见(Bonnez和Reichman，2010)。分别由HPV6和11以及HPV16、18、33和65引起的生殖器疣和高危生殖器人乳头瘤病毒感染，在14至44岁的人群中估计每年发生620万人，在15至24岁的人群中占74%(Schiller等人，2008；Weinstock等人，2004年)。
人乳头瘤病毒通过直接接触因人乳头瘤病毒感染而形成的病变或疣传播(Bonnez和Reichman，2010)。生殖器人乳头瘤病毒感染可通过插入性性交和非插入性接触传播，如口腔-生殖器、手-生殖器和生殖器-生殖器的相互作用(Marrazzo等人，2000；Winer等人，2003年)。根据Schiller等人(2008)的研究，多达70%性活跃的年轻女性在初次性接触的前5年内会感染至少一种人乳头瘤病毒病毒。感染的风险随着性活动的次数和终生性伴侣的数量而增加。Manhart等人(2006年)研究表明，在18岁至25岁的女性中，14.3%的女性有一个终身性伴侣，22.3%的女性有两个终身性伴侣，3个或三个以上性伴侣的31.5%的女性至少经历过一次HPV感染。
人乳头瘤病毒感染通常无症状，但它可能会导致一些人出现宫颈病变或疣。人乳头瘤病毒感染被认为是短暂的，通常在健康个体中持续4至20个月(Trottier和Franco，2006)。高危型人乳头瘤病毒，如HPV16和HPV18，具有最大的持续感染风险，构成了宫颈细胞异常和浸润性宫颈癌的最重要的风险因素(Molano等人，2003)。各种方法如冷冻疗法、电烙术、手术切除和局部疗法已被用于治疗人乳头瘤病毒相关病变和疣(CDC，2002)。
在20世纪80年代，灭活的牛乳头瘤病毒(BPV)可以免疫牛抵抗BPV感染的证据刺激了HPV疫苗的研究和开发(Jarrett等人，1990)。然而，由于人乳头瘤病毒的致癌性，减毒活疫苗或灭活疫苗不能安全地用于人类(Schiller等人，2008年)。在20世纪90年代，研究人员发现，接种由特定乳头瘤病毒(PV)的L1蛋白发展而来的病毒样颗粒(VLPs)可以防止PV感染，但这种保护不是对所有HPV都通用的(Schiller和Lowy，1996)。
目前，有两种疫苗在美国获得许可，用于预防由人乳头瘤病毒感染引起的疾病。四价疫苗Gardasil (Merck & Co .，Inc.) (HPV4)于2006年获得食品药品监督管理局(FDA)的许可，用于保护9至26岁的女孩和妇女预防由HPV6、11、16和18引起的安哥拉生殖器疣和癌症(外阴、阴道、宫颈癌和肛门癌)(CDC，2007)。每0.5毫升剂量含有人乳头瘤病毒6号和人乳头瘤病毒18号L1蛋白各20克，人乳头瘤病毒11号和人乳头瘤病毒16号L1蛋白各40克(CDC，2007)。它还含有225克无定形硫酸羟基磷酸铝(辅助剂)、氯化钠、L-组氨酸、聚山梨醇酯80、硼酸钠和水(美国疾病控制和预防中心，2007年)。2009年，Gardasil还被批准用于9-26岁的男性，用于预防肛门癌和生殖器疣；然而，尽管它被许可在相同的时间表和组成中使用，但截至2010年5月，免疫实践咨询委员会不建议在该人群中进行常规疫苗接种(CDC，2010b)。二价疫苗Cervarix(葛兰素史克生物制品公司)(HPV2)也于2009年获得FDA许可，用于保护10至25岁的女孩和妇女免受16岁和18岁人乳头瘤病毒病毒的感染(CDC，2010a)。Cervarix的每剂剂量为0.5毫升，含有人乳头瘤病毒16和人乳头瘤病毒18各20克，以及500克氢氧化铝、50克3-O-脱酰基-4 ‘单磷酰基脂质A(佐剂)、氯化钠、磷酸二氢钠二水合物和水(美国疾病控制中心，2010年A)。两种疫苗均建议采用三剂肌肉注射，第二次和第三次注射分别在第一次注射后2个月和6个月注射(CDC，2010a)。这两种疫苗都可以预防70%的HPV16和18相关癌症，其中Gardasil可以额外预防80%至90%的由生殖器疣引起的人乳头瘤病毒感染(Bonnez和Reichman，2010；美国疾病控制中心，2010年a)。2009年，美国13至17岁的女孩中有44.3%至少接种了第一剂HPV4或HPV2疫苗(CDC，2010c)。
急性播散性脑脊髓炎
流行病学证据
文献中未发现委员会评估接种HPV疫苗后急性播散性脑脊髓炎(ADEM)风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏来评估HPV疫苗和ADEM之间的联系。
机械证据
该委员会确定了四份报告接种HPV疫苗后ADEM的出版物。这些出版物没有提供时间性以外的证据(Borja-Hart等人，2009年；门多萨·普拉森西亚等人，2010年；谢弗等人，2008年；Wildemann等人，2009年)。此外，Borja-Hart等人(2009年)指出，在某些情况下，多种疫苗同时使用，这使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上面引用的出版物中描述的症状与导致ADEM诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致ADEM的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与HPV疫苗联系起来的证据。
委员会评估缺乏关于HPV疫苗和ADEM之间联系的机械证据。
因果结论 结论9.1:证据不足以接受或拒绝HPV疫苗和ADEM之间的因果关系。
横贯性脊髓炎
流行病学证据
文献中未发现委员会评估接种HPV疫苗后横贯性脊髓炎风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏来评估HPV疫苗和横贯性脊髓炎之间的联系。
机械证据
委员会确定了两个出版物，报告了接种HPV疫苗后发生横贯性脊髓炎。这些出版物没有提供时间性以外的证据(Borja-Hart等人，2009年；Slade等人，2009年)。此外，Borja-Hart等人(2009年)指出，在某些情况下，多种疫苗同时使用，这使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上述出版物中描述的症状与导致横贯性脊髓炎诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致横贯性脊髓炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与HPV疫苗联系起来的证据。
委员会评估缺乏关于HPV疫苗和横贯性脊髓炎之间联系的机械证据。
因果结论 结论9.2:证据不足以接受或拒绝HPV疫苗和横贯性脊髓炎之间的因果关系。
视神经脊髓炎
流行病学证据
文献中未发现委员会评估施用HPV疫苗后视神经脊髓炎(NMO)风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏来评估HPV疫苗和NMO之间的联系。
机械证据
该委员会发现了一篇报道在接种HPV疫苗后发生视神经脊髓炎的出版物。Borja-Hart等人(2009年)没有提供时间性以外的证据。此外，作者暗示，在某些情况下，多种疫苗同时施用，使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件。该出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上述出版物中描述的症状与导致NMO诊断的症状一致。自身抗体、T细胞、补体激活和分子模拟可能导致NMO症状；然而，该出版物没有提供将这些机制与HPV疫苗联系起来的证据。
委员会评估缺乏关于HPV疫苗和NMO之间联系的机械证据。
因果结论 结论9.3:证据不足以接受或拒绝HPV疫苗和NMO之间的因果关系。
多发性硬化
流行病学证据
文献中未发现委员会评估接种HPV疫苗后多发性硬化(MS)风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏来评估HPV疫苗和MS之间的联系。
机械证据
委员会确定了两个出版物报道了接种HPV疫苗后出现多发性硬化症。一份出版物没有提供临床、诊断或实验证据，包括施用HPV疫苗和出现症状之间的时间框架(Verstraeten等人，2008)。Sutton等人(2009年)没有提供超越时间性的证据，即根据可能涉及的机制，某些情况下时间太短。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上述出版物中描述的症状与导致ms诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致MS的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与HPV疫苗联系起来的证据。
委员会认为缺乏关于HPV疫苗和多发性硬化症之间联系的机械证据。
因果结论 结论9.4:证据不足以接受或拒绝HPV疫苗和多发性硬化症之间的因果关系。
格林-巴利综合征
流行病学证据
委员会审查了三项研究，以评估接种HPV疫苗后发生格林-巴利综合征(GBS)的风险。这三项研究(Borja-Hart等人，2009年；斯莱德等人，2009年；Souayah等人，2010年)未被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏来评估HPV疫苗和GBS之间的联系。
机械证据
委员会确定了三份报告接种HPV疫苗后GBS的出版物。一份出版物没有提供临床、诊断或实验证据，包括施用HPV疫苗和出现症状之间的时间框架(Verstraeten等人，2008)。两份出版物没有提供时间性以外的证据(Borja-Hart等人，2009年；Slade等人，2009年)。此外，两个出版物报道了疫苗的伴随给药，在某些情况下，很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是突发事件(Borja-Hart等人，2009；Slade等人，2009年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上面引用的出版物中描述的症状与导致GBS诊断的症状一致。自身抗体、补体激活、免疫复合物、T细胞和分子模拟可能导致GBS症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与HPV疫苗联系起来的证据。
委员会评估缺乏关于HPV疫苗和GBS之间联系的机械证据。
因果结论 结论9.5:证据不足以接受或拒绝HPV疫苗和GBS之间的因果关系。
慢性炎症性播散性多发性神经病
流行病学证据
文献中未发现委员会评估施用HPV疫苗后慢性炎症性播散性多发性神经病(CIDP)风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏来评估HPV疫苗和CIDP之间的联系。
机械证据
该委员会没有发现报告接种HPV疫苗后CIDP的临床、诊断或实验证据的文献。
机械证据的权重
自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致CIDP的症状；然而，委员会没有发现文献报道HPV疫苗接种后这些机制的证据。
委员会评估缺乏关于HPV疫苗和CIDP之间联系的机械证据。
因果结论 结论9.6:证据不足以接受或拒绝HPV疫苗和CIDP之间的因果关系。
臂神经炎
流行病学证据
文献中未发现委员会评估接种HPV疫苗后臂神经炎风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏来评估HPV疫苗和臂神经炎之间的联系。
机械证据
委员会确定了两个报告接种HPV疫苗后臂神经炎的出版物。这些出版物没有提供超出暂时性的证据，有些证据太长(Gardasil臂丛神经炎，2009；Debeer等人，2008年)。接种疫苗和出现症状之间的长时间潜伏期使得不可能排除其他可能的原因。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上述出版物中描述的症状与导致臂神经炎诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和补体激活可能导致臂神经炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与HPV疫苗联系起来的证据。
委员会评估缺乏关于HPV疫苗和臂神经炎之间联系的机械证据。
因果结论 结论9.7:证据不足以接受或拒绝HPV疫苗和臂神经炎之间的因果关系。
肌萎缩性（脊髓）侧索硬化
流行病学证据
文献中未发现委员会评估注射HPV疫苗后肌萎缩侧索硬化(ALS)风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏来评估HPV疫苗和ALS之间的联系。
机械证据
委员会确定了一份出版物和一份摘要，报告了注射HPV疫苗后ALS的发展。Slade等人(2009)没有提供临床、诊断或实验证据，包括接种疫苗和出现症状之间的时间框架。这篇文章并没有增加机械论证据的分量。
黄等(2009)在一篇摘要中描述了一名14岁女孩在接种第三剂HPV疫苗Gardasil后2个月出现快速进展的运动神经元病。尽管进行了治疗，但患者的虚弱继续发展，导致她在接种疫苗后23个月死于呼吸衰竭。实验室检查发现巨噬细胞和T淋巴细胞在脊髓灰质和白质中浸润，脱髓鞘和运动神经元缺失。该患者被诊断患有快速进展型青少年ALS。
进一步的研究发现，该患者在融合肉瘤/脂肪肉瘤(FUS/TLS)基因中表达了一个点突变，导致该蛋白高度进化保守区的氨基酸取代(黄等，2010)。脊髓运动神经元的免疫组织化学染色显示患者体内存在强FUS阳性的嗜碱性包涵体。相反，晚发型ALS患者的脊髓运动神经元中没有FUS阳性包涵体。在患者的延髓网状结构、红核、模糊核、感觉运动皮质和额叶皮质中观察到类似的嗜碱性包涵体。
基于遗传分析和神经病理学，作者没有将患者的快速进展型青少年ALS归因于使用四价疫苗Gardasil接种人乳头瘤病毒疫苗。1
机械证据的权重
上面引用的出版物中描述的症状与导致ALS诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致ALS的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与HPV疫苗联系起来的证据。
委员会认为缺乏关于HPV疫苗和ALS之间联系的机械证据。
___________
1C.Lomen-Hoerth，ALS中心，加州大学旧金山分校，个人通信，2010年11月11日。
因果结论 结论9.8:证据不足以接受或拒绝HPV疫苗和ALS之间的因果关系。
过敏性
流行病学证据
委员会回顾了三项研究，以评估接种HPV疫苗后发生过敏反应的风险。这三项研究(Brotherton等人，2008年；康等，2008；Slade等人，2009)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏来评估HPV疫苗和过敏反应之间的联系。
机械证据
委员会确定了三个出版物，描述了施用HPV疫苗后过敏反应的临床、诊断或实验证据。康等人(2008年)确定了在施用HPV疫苗后疑似出现超敏反应的个体；然而，在随后施用额外剂量的HPV疫苗时，没有观察到超敏反应。这篇文章并没有增加机械论证据的分量。
下面描述的是两个出版物报告的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。
Brotherton等人(2008)对澳大利亚学龄儿童HPV疫苗Gardasil不良反应的患者、患者监护人和目击者进行了电话采访。作者详细报道了8例过敏反应。过敏反应在不到5分钟内发生4例，5-10分钟3例，10-15分钟1例。
Slade等人(2009)分析了疫苗不良事件报告系统(VAERS)从2006年6月至2008年12月收到的关于HPV疫苗Gardasil的报告。根据布莱顿病例定义，作者在接种Gardasil疫苗后发现了28例过敏反应报告。
机械证据的权重
上述出版物提供的临床证据足以使委员会得出结论，疫苗可能是施用HPV疫苗后过敏反应的一个促成因素。临床描述在疫苗给药和过敏反应之间建立了强有力的时间关系。
该委员会根据36例表现出与过敏反应一致的暂时性和临床症状的病例，将HPV疫苗和过敏反应之间的相关性的机械证据评估为中间性。
因果结论 结论9.9:委员会得出结论，证据支持接受HPV疫苗和过敏反应之间的因果关系。
短暂关节痛
流行病学证据
委员会审查了一项评估接种HPV疫苗后关节痛风险的研究。这项对照研究(Bhatla等人，2010年)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。
Bhatla等人(2010)对2006年7月至2007年3月在印度四家医院登记的女性(18至35岁)进行了一项双盲、随机对照试验。患者以1:1的比例随机接受HPV疫苗或安慰剂，并在0、1和6个月时接受三种剂量。日记卡用于记录每次给药后0-6天内出现的任何一般症状。共有354名妇女参加了这项研究，并被随机分配到疫苗组(176名妇女)或安慰剂组(178名妇女)。安全性分析包括在研究期间接受至少一种疫苗(167名女性)或一种安慰剂(170名女性)的患者。97.5%的疫苗组和98.1%的安慰剂组完成了日记卡。两组间关节痛的发生率相似(两组中约10%的妇女报告关节痛)；然而，研究规模和短期随访很难得出结论。
流行病学证据的权重
委员会对流行病学证据的信心有限，该证据基于一项缺乏有效性和精确性的研究，以评估HPV疫苗和短暂关节痛之间的联系。
机械证据
委员会确定了两个报告施用HPV疫苗后关节痛的出版物。这些出版物没有提供时间性以外的证据(Garcia-Sicilia等人，2010年；Rivera Medina等人，2010年)。此外，Garcia-Sicilia等人(2010年)也报告了伴随使用疫苗的情况，这使得很难确定哪种疫苗(如果有)可能是诱发事件。两个出版物都没有报道疫苗接种后症状的持续。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上述出版物中描述的症状与导致暂时性关节痛诊断的症状一致。自身抗体、T细胞、补体激活和免疫复合物可能导致暂时性关节痛的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与HPV疫苗联系起来的证据。
委员会评估缺乏关于HPV疫苗和短暂关节痛之间联系的机械证据。
因果结论 结论9.10:证据不足以接受或拒绝HPV疫苗和短暂关节痛之间的因果关系。
胰腺炎
流行病学证据
委员会回顾了一项评估接种HPV疫苗后胰腺炎风险的研究。这项研究(Slade等人，2009年)未被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了来自被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏来评估HPV疫苗和胰腺炎之间的联系。
机械证据
委员会确定了两个报告接种HPV疫苗后胰腺炎的出版物。Das等人(2008年)没有提供时间性以外的证据。Slade等人(2009)报告了2006年6月至2008年12月提交给VAERS的9例胰腺炎的发展。两个病例在第一剂后出现胰腺炎，并在第二剂和第三剂后出现症状复发。然而，作者没有报道接种疫苗和胰腺炎发展之间的时间框架；长时间的延迟使得不可能排除其他可能的原因。此外，所有病例都存在胰腺炎的风险因素。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上述出版物中描述的症状与导致胰腺炎诊断的症状一致，但可归因于疫苗的唯一证据是疫苗再次激发后症状复发；然而，当报告时没有说明疫苗接种和症状之间的潜伏期，这些病例将不会被视为再次攻击的病例。抗体和补体激活可能导致胰腺炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与HPV疫苗联系起来的证据。
委员会评估缺乏关于HPV疫苗和胰腺炎之间联系的机械证据。
因果结论 结论9.11:证据不足以接受或拒绝HPV疫苗和胰腺炎之间的因果关系。
血栓栓塞事件
流行病学证据
委员会回顾了两项研究，以评估接种HPV疫苗后发生血栓栓塞事件的风险。这两项研究(Borja-Hart等人，2009年；Slade等人，2009)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺失，无法评估HPV疫苗和血栓栓塞事件之间的联系。
机械证据
委员会确定了两个报告注射HPV疫苗后发生血栓栓塞事件的出版物。这些出版物没有提供时间性以外的证据，根据可能涉及的机制，有些证据太短或太长(Borja-Hart等人，2009年；Slade等人，2009年)。接种疫苗和出现症状之间的长时间潜伏期使得不可能排除其他可能的原因。此外，出版物中报告的所有病例都有诱发血栓栓塞事件的危险因素，包括但不限于妊娠、使用口服避孕药、遗传性高凝综合征和动脉瘤。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上述出版物中描述的症状与导致血栓栓塞事件诊断的症状一致。凝血级联反应的改变可能导致血栓栓塞事件的症状；然而，这些出版物没有提供将这种机制与HPV疫苗联系起来的证据。
委员会评估缺乏关于HPV疫苗和血栓栓塞事件之间联系的机械证据。
因果结论 结论9.12:证据不足以接受或拒绝HPV疫苗和血栓栓塞事件之间的因果关系。
高凝状态
流行病学证据
文献中未发现委员会评估接种HPV疫苗后高凝状态风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏来评估HPV疫苗和高凝状态之间的联系。
机械证据
委员会没有发现文献报道在接种HPV疫苗后出现高凝状态的临床、诊断或实验证据。
机械证据的权重
凝血级联反应的改变可能导致高凝状态的症状；然而，委员会并没有发现文献报道HPV疫苗注射后这种机制的证据。
委员会认为缺乏关于HPV疫苗和高凝状态之间联系的机械证据。
因果结论 结论9.13:证据不足以接受或拒绝HPV疫苗和高凝状态之间的因果关系。
结论部分
表9-1总结了HPV疫苗的流行病学评估、机理评估和因果关系结论。
参考
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