5 水痘病毒疫苗

5 VARICELLA VIRUS VACCINE

5 水痘病毒疫苗

介绍

水痘是由人类α疱疹病毒水痘带状疱疹病毒(VZV)引起的。通过直接接触或吸入传染性液体传播，VZV具有高度传染性，并感染约90%的易感家庭接触者和10%至35%的有限接触者(李北，1996；罗斯等人，1962年)。

VZV从接触到疾病的潜伏期为10-21天(李北，1996)。在这段时间的大部分时间里，个人是无症状的。大约50%的病例在典型水痘皮疹出现前24-48小时内会出现发热、头痛、腹痛或全身不适(李北，1996)。水痘样疹的特征是瘙痒性红斑丘疹，这些丘疹发展成充满液体的小水疱，通常始于头皮、面部或躯干，然后扩散到近端肢体和粘膜区，如结膜(眼睛)、口咽(咽喉后部)和阴道(李北，1996)。在无并发症的VZV感染中，新的损害可能形成长达7天(李北，1996)。从第一次损伤出现前的1-2天到所有损伤结痂，大约在最后一次损伤出现后的24-48小时，通常在症状出现后的4-7天内，被感染的个体被认为具有传染性(AAP，2009；李北，1996年)。

水痘感染的可能并发症包括肺炎和继发性细菌感染，通常是由于金黄色葡萄球菌和链球菌；暂时性肝炎；血小板减少症；各种神经系统并发症，包括小脑共济失调、脑炎、格林巴雷综合征（GBS）、脑膜炎和横向脊髓炎(Ey等人，1981；弗莱舍等人，1981年；Guess等人，1986年；杰克逊等人，1992年；刘和乌瑞恩，1992；Preblud，1986年)。免疫受损的个体，如接受癌症治疗或患有先天性细胞免疫缺陷的个体，通常会经历更严重的水痘感染，并且具有更大的致命感染风险(Whitley，2010)。

在感染的急性期之后，原发性VZV感染消失，病毒开始在个体的感觉神经神经节中进入休眠期。该个体通常对再次感染具有终生免疫力，并且不会再次患有类似于原发性水痘的疾病；然而，潜伏的VZV可能被重新激活并引起带状疱疹(也称为带状疱疹[HZ])。带状疱疹是一种疼痛的、单侧的瘙痒性皮疹，出现在一个或多个感觉神经根的皮肤区域(李北，1996)。带状疱疹的危险因素包括年龄增长、免疫抑制和12个月前的VZV感染(李北，1996)。据估计，15%到30%的人口患有带状疱疹，随着预期寿命的增加，这一比例预计会增加(CDC，2007)。带状疱疹后神经痛(PHN)是带状疱疹最常见的并发症，尤其是在老年人中(CDC，2007)。PHN的疼痛可以持续4周到10年，在一项研究中，22%的研究参与者的疼痛持续了1年以上(李北，1996；Ragozzino等人，1982年)。带状疱疹的其他并发症包括眼部疱疹、传播、中枢神经系统、肺部和肝脏疾病(CDC，2007)。

在1995年水痘疫苗开发和传播之前，水痘是美国常见的儿童疾病。疾病控制和预防中心(CDC)估计，从1980年到1990年，每年发生400万水痘病例，其中大约77%的病例发生在9岁及以下的儿童中，超过90%的病例发生在15岁以下的儿童中(CDC，2007)。此外，1988-1994年的全国血清流行数据显示，95.5%的20-29岁成年人、98.9%的30-39岁成年人和99.6%的40岁及以上成年人对水痘免疫(Kilgore等人，2003)。

从1988年到1995年，因水痘住院的人数从每100，000例2.3到7.0不等(CDC，2007)。最常住院的是20岁及以上的成人和4岁及以下的儿童，分别占水痘相关住院的31.9%和44.4%(Galil等人，2002)。尽管成年人不太可能因水痘感染而需要住院治疗，但从1990年到1994年，成年人经历致命水痘感染的可能性是1至4岁儿童的25倍(Meyer等人，2000)。二次感染、中枢神经系统并发症(包括脑炎)和肺炎是住院和死亡的最常见原因，这些情况最常发生在没有严重免疫妥协或正在接受免疫妥协治疗的健康个体中(Meyer等人，2000)。

自20世纪80年代以来，免疫缺陷个体中的VZV感染一直用阿昔洛韦治疗，阿昔洛韦是一种抑制包括VZV在内的人类疱疹病毒复制的合成核苷类似物。1992年，阿昔洛韦被批准用于治疗健康儿童的VZV感染(CDC，2007)。在最初出现的24小时内使用，静脉注射阿昔洛韦有效地减轻免疫缺陷个体的疾病严重程度和死亡率(Nyerges等，1988；Prober等人，1982年)。在1992年，口服阿昔洛韦被批准用于治疗健康儿童的水痘，其依据是研究数据显示了有利的临床结果，例如，如果在皮疹发作的24小时内给药，则缩短了疾病和传染性状态以及症状的严重性(CDC，2007)。然而，1993年，美国儿科学会传染病委员会发表声明称，阿昔洛韦的益处不足以证明健康儿童常规用药的合理性(CDC，2007)。相反，他们建议将口服治疗保留给处于中度至重度水痘风险增加的健康个体，例如13岁或以上的个体和患有慢性皮肤或肺部疾病的个体(Hall等人，1993)。

20世纪70年代，Takahashi及其同事在日本开发并测试了第一种水痘减毒活疫苗。该病毒被命名为奥卡菌株，是从一个感染了VZV病毒的3岁健康男孩的囊泡液中分离出来的(Takahashi等，1975)。该病毒通过连续传代人类胚胎肺细胞、豚鼠细胞和人类二倍体细胞(WI-38和MRC-5)而被减毒(李北和格申，1996)。Takahashi等接种了51名健康儿童，他们随后经历了92%的VZV抗体形成率(Takahashi等，1975)。在这项研究之后，Takahashi和他的同事研究了疫苗对患有肾炎、哮喘和肝炎等基础疾病的儿童的VZV血清转换的影响。这项研究表明，VZV疫苗对接受低至中等剂量类固醇的儿童是安全的(Takahashi等，1974，1975)。

免疫缺陷儿童接种水痘疫苗的报告表明，通过暂停化疗，白血病儿童可以成功接种抗VZV疫苗(李北和格尔森，1996)。这些研究激发了美国和加拿大的类似研究。1979年，国家过敏和传染病研究所发起了水痘疫苗合作研究，旨在观察疫苗对白血病缓解期儿童的有效性。合作研究显示，88%的白血病儿童在第一次注射后血清转化，在第二次注射后血清转化为98%(Gershon和Steinberg，1989)。

1995年，减毒活疫苗Varivax(默克公司)在美国获得许可，可用于年龄大于12个月的健康个体(CDC，2007)。该疫苗含有奥卡/默克VZV公司的1350个空斑形成单位(pfu )；25毫克蔗糖；12.5毫克水解明胶；以及痕量的新霉素、胎牛血清和MRC-5的残留成分(CDC，2007)。2005年，食品药品监督管理局批准默克公司生产麻疹、腮腺炎、风疹和水痘(MMRV)联合疫苗ProQuad(默克公司)，用于12个月至12岁的健康儿童(CDC，2007)。每剂ProQuad至少含有3.0 log₁₀TCID₅₀麻疹病毒，4.3 log₁₀ TCID₅₀腮腺炎病毒和3.0 log₁₀ TCID₅₀风疹病毒除了3.99 log10 PFUs减毒水痘病毒(默克公司，2009年)。

目前，建议年龄超过12个月的儿童、青少年和无既往免疫证据的成人接种两剂0.5毫升水痘疫苗(CDC，2007)。对于12个月至12岁的儿童，建议两次剂量之间的最小间隔为3个月(CDC，2007)。对于13岁以上的人，推荐的最小间隔是4周(CDC，2007)。由于MMRV疫苗与MMR和单价水痘疫苗分别注射相比，与发烧和热性惊厥有更大的关联，免疫实践咨询委员会建议12至47个月大的个体分别注射MMR和单价水痘疫苗或MMRV作为第一剂疫苗，由给药医生和父母决定(CDC，2010b)。MMRV联合疫苗是12个月至12岁儿童的首选第二剂疫苗，当需要所有四种疫苗且无禁忌时，是4岁以上儿童的首选第一剂疫苗(CDC，2006，2010b)。自2005年以来，约90%的19-35个月的美国儿童至少接种了一剂水痘疫苗(CDC，2010a)。

播散性OKA VZV，无其他器官受累

与播散性奥卡VZV或疫苗株病毒再激活相关的不良事件综述分为四个部分。两个部分处理最初的不良事件(1)局限于皮肤或(2)涉及传播到其他器官。其他两个章节报告了带状疱疹样VZV再激活的病例，( 1)涉及仅限于皮肤的传播或(2)涉及其他器官的传播。在仅限于皮肤的病例中，委员会报告了皮疹出现在多个皮肤部位，因此已扩散到最初疫苗接种地点以外的病例。并非所有案件都可以轻易分配给某个部门。委员会任意地将所有报告带状疱疹的病例放入病毒再激活部分，即使这些皮疹在接种疫苗后很早就出现了。

本节中的“播散性”是指皮疹扩散到接种疫苗所涉及的皮区之外。在注射部位有一些小泡的报道不包括在内。用于明确显示这种相关性的病例包括(I)患者接种了目前在美国使用的水痘疫苗或类似疫苗，(ii)皮疹延伸至首次注射后的皮区，以及(iii)在皮肤损伤中发现了疫苗病毒。

流行病学证据

该委员会审查了三项研究，以评估接种水痘疫苗后无其他器官受累的播散性奥卡VZV的风险。这三项研究(Chaves等人，2008年；Sharrar等人，2001年；Wise等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估水痘疫苗和不涉及其他器官的播散性奥卡VZV之间的联系。

机械证据

委员会确定了54篇报道接种水痘疫苗后传播奥卡VZV而不涉及其他器官的出版物。33篇出版物要么没有提供暂时性以外的证据，要么证明了囊泡中存在野生型水痘病毒(Alpay等人，2002；奥斯特古伦，1985年；巴顿等人，2009年；Barzaga等人，2002年；布鲁内尔等人，1982年；Chaves等人，2005年；迪亚兹等人，1991年；多纳蒂等人，2000年；哈斯等人，1985年a，b；Hadinegoro等人，2009年；希斯和马尔帕斯，1985年；Heller等人，1985年；Kamiya等人，1984年；Katsushima等人，1982年；Konno等人，1984年；克里斯和霍格尔，2006年；拉斯克等人，2002年；Leung等人，2004年；莱迪克等人，1989年；Minamitani等人，1982年；努努瓦，1984；Oka等人，1984年；Quinlivan等人，2009年；Shah等人，2007年；Shiow等人，2009年；Slordahl等人，1984年，1985年；索伦森等人，2009年；Sugino等人，1984年；高桥等人，1985年；上田等人，1977年；萨莫拉等人，1994年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是21篇报道临床、诊断或实验证据的出版物，它们对机械证据的权重有贡献。这些研究被分组，以表明该疫苗与美国目前使用的疫苗十分相似，并且存在疫苗病毒的主要皮肤传播。自1995年以来在美国使用的疫苗含有至少1，350 PFUs的奥卡VZV病毒。在普遍使用疫苗之前的研究报告了许多与野生型水痘病毒相关的皮疹和其他不良事件，因为野生型疾病的发病率高。

疫苗病毒原发性皮肤传播病例

Jean-Philippe等人(2007)描述了一名18个月大的女孩，随后被诊断为T细胞功能障碍，在接受水痘疫苗接种五周后，出现发热和丘疹性水疱/脓疱性皮损，开始于躯干，并蔓延至患者全身，包括脚底、手掌和头皮。在最初的损伤出现后，新的损伤持续出现超过14天。通过聚合酶链反应(PCR )，在皮肤损伤的活组织检查中证实了水痘疫苗株。

Angelini等人(2009)描述了一名17个月大的女孩在接种水痘疫苗23天后出现全身发热和水疱性出血性病变。实验室检查显示全血细胞减少反映了大细胞-正常-低再生性贫血。通过PCR，在皮肤损伤中证明了疫苗株水痘病毒。

Kraft和Shaw (2006)描述了一名36岁男子在接受水痘疫苗接种24天后和接受心脏移植2年后出现面部、四肢和躯干瘙痒性病变。患者每天服用两次吗替麦考酚酯和环孢素。3天后出现新的损伤。通过PCR，在病变中证明了疫苗株水痘病毒。

其他情况

有五篇出版物描述了向被动监测系统提交的关于疫苗接种后前42天内无其他器官参与的疫苗病毒相关皮疹的报告。这些出版物的局限性是没有报道皮疹的分布，因此委员会不能得出皮疹扩散到最初注射部位以外的结论。Chaves等人(2008年)、Galea等人(2008年)、Sharrar等人(2001年)和Wise等人(2000年)描述了描述了向疫苗不良事件报告系统（VAERS）或默克全球不良经验系统（WAES）报告的水痘疫苗接种后皮疹的发展。Sharrar等人(2001年)报告说，提交给WAES的所有报告都提交给了VAERS。由于使用相同的数据库，这四个出版物中的许多案例可能会重叠。

Chaves等人(2008)确定了1995年5月至2005年12月向VAERS提交的8，262份皮疹报告。作者报告说，在提交给CDC国家VZV实验室的209份标本中，55份是野生型水痘病毒，37份是疫苗株水痘病毒。其余标本要么水痘病毒检测呈阴性，要么不足以进行检测。

Galea等人(2008年)发现，在美国水痘疫苗获得许可的前10年，WAES收到了3192份在接种疫苗后42天内出现皮疹的报告。作者报告说，在提交给水痘带状疱疹病毒鉴定计划(VZVIP)的130份标本中，42份是野生型水痘病毒，37份是疫苗株水痘病毒。其余标本为水痘病毒阴性，水痘病毒阳性但无法分型，或样本不足。

Sharrar等人(2001)发现，在美国上市的水痘疫苗上市后的前4年中，VAERS和WAES报告了1349例接种后42天内出现皮疹的病例。97个样本可用于PCR分析。其中，38个是野生型水痘病毒，24个是疫苗株水痘病毒，19个是不充分的，8个是水痘病毒阴性，8个是水痘病毒阳性，但毒株未鉴定。

Wise等人(2000)确定了1995年3月至1998年7月提交给VAERS的3640份皮疹报告。通过PCR，在70个皮疹标本中证实了水痘病毒。其中，5例未鉴定出病毒株，43例为野生型水痘病毒，22例为疫苗株水痘病毒。

Goulleret及其同事(2010年)使用欧洲VZVIP的数据，研究了在欧洲引入水痘疫苗(在美国获得使用许可)后接种水痘疫苗后报告的不良事件。作者确定了259例接种疫苗后42天内出现皮疹的报告。从这些病例中的44例收集标本，并通过PCR进行分析。其中，3例样本不充分，4例水痘病毒阴性，32例为野生型水痘病毒，5例为疫苗株水痘病毒。

下面描述了13篇出版物，其中疫苗株水痘在接种后的个体皮肤中得到证实。然而，该疫苗要么不是美国使用的疫苗，不清楚使用的是哪种疫苗，要么不清楚皮疹是否传播到接种疫苗的皮区之外。

Bancillon等(1991)对33名急性淋巴细胞白血病(ALL)和4名急性髓细胞白血病儿童进行了水痘疫苗接种。所有患者的6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、长春新碱和泼尼松龙的维持治疗以及急性髓性白血病患者的6-巯基嘌呤和阿糖胞苷的维持治疗在接种疫苗前8天和接种疫苗后8天暂停。8名儿童在接种疫苗后21至87天出现水痘。在一名患者身上发现了疫苗株水痘病毒。尽管这些儿童因免疫抑制而出现皮疹的天数较长(长达87天)，但该报告仍包含在“原发感染”部分。很可能原发性感染会以不同于正常健康儿童的时间过程表现出来。

布鲁内尔等人(1987)给52名急性淋巴细胞白血病儿童注射了水痘疫苗(三种来源)。在接受化疗的儿童中，接种疫苗前1周和接种疫苗后1周停止治疗。作者报告了接种疫苗后的发热、淋巴结病、不适、背部和关节痛以及水疱性皮疹。52名接受免疫接种的儿童中有5名在接种疫苗后18至36天出现水疱性病变。通过限制性核酸内切酶分析，在从五名出现水疱性皮疹的儿童中的两名中分离的水疱液中证实了疫苗株水痘病毒。在剩下的三名儿童中，要么在囊液中未发现病毒，要么未获得标本。

Christensen等人(1999)描述了一名3岁6个月大的女孩，患有急性淋巴细胞白血病，在接种疫苗后32天和接受大剂量长春新碱后29天出现典型的水痘。由6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤组成的维持化疗在疫苗接种前后暂停。通过限制性核酸内切酶分析在囊泡液中证明了疫苗株水痘病毒。

Gelb等人(1987)对350名急性淋巴细胞白血病缓解期至少1年的儿童和117名正常成人接种了水痘疫苗(“研究”和“一致性”批次)。作者报告说，接受化疗的儿童比完成化疗的儿童更容易出现皮疹。接种疫苗后1至6周出现皮疹。通过限制性核酸内切酶分析，在8名儿童中证实的水痘病毒在3名儿童中被确定为疫苗株水痘病毒，在3名儿童中被确定为野生型水痘病毒。两名儿童的水痘病毒类型尚未确定。

Gershon等(1984a)对191名急性白血病缓解期儿童接种水痘疫苗1年或更长时间。在这些儿童中，53名不再接受化疗，138名暂停化疗。不再接受化疗的53名儿童中有两名，暂停化疗的138名儿童中有49名在接种疫苗后出现皮疹。通过限制性核酸内切酶分析，在这些儿童中的两个中证实了疫苗株水痘病毒。一份后续出版物对同一组儿童的阳离子有类似的结果(Gershon等人，1984年b)。Gershon等人(1985)在总入学人数增加到240名儿童后，提出了这项合作研究的数据。他们报告说，在4名接受维持化疗的儿童的皮疹中，通过限制性内切酶分析证实了疫苗株水痘病毒。在登记人数增加到307名急性淋巴细胞白血病儿童后，Gershon等人(1986)发表了更新的随访结果。在这个时间点，这些孩子已经从9个月到52个月处于缓解期。作者报告了3名未接受维持化疗的儿童和100名接受维持化疗的儿童在接种疫苗后约1个月出现斑丘疹或丘疹性水疱性皮疹。通过限制性内切酶分析，在8名儿童中证实了疫苗株水痘病毒。当登记的437名白血病缓解1年或更长时间的儿童时，Gershon等人(1989)发表了另一项随访报告。如以前出版物中所报道的，对于接受维持化疗的患者，在接种疫苗前后1周停止治疗。65名不再接受化疗的患者中有7名，372名因接种疫苗而停止化疗的患者中有149名出现皮疹。通过限制性核酸内切酶分析，在这些儿童中的17个中证实了疫苗株水痘病毒。在这份报告中，Gershon等人(1989)报告说，当时整个研究的疫苗来源包括来自两家不同公司的多个批次。

Ninane等(1985)给45名患有急性白血病或实体恶性肿瘤的儿童接种了水痘疫苗。在白血病患者中，维持治疗在接种疫苗前1周和接种疫苗后1周暂停。在患有实体瘤的患者中，在他们治疗的4周间隔的中间施用疫苗。45名儿童中有8名出现临床水痘。八名儿童中有一名的水泡中发现了疫苗株水痘病毒。在剩余的7名儿童中，4名证实存在野生型水痘病毒，3名未证实存在病毒。

White等人(1991)回顾了在3303名儿童和青少年中进行的五个疫苗生产批次的多中心试验数据。五个批次中有三个批次的每剂全氟辛烷磺酸含量低于目前的最低值1，350。作者报告了接种疫苗后出现注射部位不适和皮疹的病例。从32名患者身上收集标本进行分析。其中，II是水痘病毒。这些样品中的9个通过限制性内切酶分析进一步分析。在这九个样本中，八个是野生型水痘病毒，一个是疫苗株水痘病毒。

Hughes等(1994)描述了一个5岁男孩，被诊断为ALL，在接受水痘疫苗后8天和缓解后2年，在右脸颊和右腿出现斑丘疹样病变已实现。作为Gershon等人(1984a，b，1985，1989)描述的疫苗研究的一部分，他被给予水痘疫苗。报告中没有列出疫苗的来源。接种疫苗前一周和接种疫苗后一周暂停维持化疗。在接下来的10天里，新的皮肤损伤继续出现。该患者在接种疫苗后32天出现了200多个皮肤损伤。受种者的3岁妹妹在受种者住院14天后在她的面部和躯干出现水疱。此外，在受种者住院16天后，受种者的22个月大的兄弟在其头皮和躯干上出现水疱。通过PCR，疫苗株水痘在受接种者的兄弟姐妹身上发展的病变中得到证实。虽然疫苗接种者中未发现疫苗病毒，但该报告包括在内，因为其兄弟姐妹出现了与疫苗病毒相关的皮疹。

一个病例描述了疫苗病毒的初次传播，但未证明涉及疫苗病毒。Levitsky等人(2002)描述了一名60岁的妇女，她在接受原位肝移植11个月后接种了水痘疫苗。接种疫苗时，她每天服用他克莫司、西罗莫司和泼尼松。接种疫苗三周后，她在腹部、背部和肩部出现小水泡。接受阿昔洛韦治疗后，水泡消失。在完成阿昔洛韦治疗两天后，她的腿部和腹部出现瘙痒性红斑皮疹，随后出现多处皮肤分布的透明水疱。接受阿昔洛韦治疗后，水疱消失。通过直接荧光抗体试验和快速壳瓶试验，在刮下的小泡中检测到水痘病毒。病毒无法培养，也无法分型。考虑到受试者的年龄，即使她不记得患过水痘，皮疹也可能是野生型的，与疫苗无关。

机械证据的权重

水痘带状疱疹病毒感染表现为皮疹、不适和低热(Whitley，2010)。皮疹是感染的标志，包括不同阶段的水疱、斑丘疹和结痂(Whitley，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

此外，上述21篇出版物提供了足够的临床证据，使委员会得出结论，疫苗是播散性奥卡VZV的一个促成因素，而不涉及其他器官。有三个病例明确显示，使用当前疫苗接种导致皮疹扩散到注射皮区以外，而不涉及其他器官。这些皮疹发生在免疫缺陷患者身上。这些皮疹发生在免疫缺陷患者中。在五份描述提交给被动监测系统的报告的出版物中，尚不清楚皮疹是否超出了接种疫苗的皮肤部位，但在一些受试者的皮疹中显示了疫苗病毒。在一项针对白血病儿童的大型研究的9份病例报告和5份出版物中，尚不清楚所施用的疫苗是否等同于美国目前使用的疫苗。在一例免疫抑制成人的皮肤传播病例中，未证明疫苗病毒与皮疹有关。在上述所有出版物中，施用的疫苗包含在该章介绍中描述的Oka水痘毒株。据报告，出现或未出现明显免疫缺陷(如遗传性或获得性)的个体均出现皮疹。在上述20篇出版物中，在皮肤活检和水疱液中证实了水痘疫苗株，但应注意的是，5篇出版物代表了同一多中心研究的长期报告。

在上述出版物中，疫苗接种和皮疹发展之间的潜伏期为8至87天，表明直接病毒感染是导致播散性奥卡VZV而不涉及其他器官的机制，应该注意的是，这些出版物没有提供将自身抗体、T细胞或补体激活与水痘疫苗接种后的播散性皮疹联系起来的证据。

该委员会根据病例评估了水痘疫苗与无其他器官参与的播散性奥卡VZV病毒之间相关性的机械证据，该证据在有或无免疫缺陷的个体中具有很强的相关性1 提出明确的临床证据。

因果结论 结论5.1:证据令人信服地支持水痘疫苗和播散性奥卡VZV之间的因果关系，没有其他器官的参与。

播散性奥卡VZV伴其他器官受累

本节中的“播散性”是指在与急性感染相关的时间范围内，除皮肤外，器官中也存在疾病。用于明确显示这种联系的病例是(1)患者接受了目前在美国使用的疫苗，

___________

1由于在一些出版物中使用了相同的监测系统，一些病例很可能不止出现一次，因此很难确定独特病例的数量。

(2)在有或无皮肤受累的器官中发现疾病，而不是轻度异常的实验室值，以及(3)在器官中发现疫苗病毒。

流行病学证据

肺炎

委员会审查了五项研究，以评估接种水痘疫苗后患肺炎的风险。四项研究(Chaves等人，2008年；Goulleret等人，2010年；Sharrar等人，2001年；Wise等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

剩下的一项对照研究(Black等人，1999)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。

Black等人(1999)对1995年4月至1996年12月在北加州Kaiser Permanente医疗保健计划(KPMCP)登记的89，753名患者(12至18个月大的儿童和成人)进行了回顾性队列研究。在临床数据库中确定符合条件的患者，并在研究期间接受至少一剂水痘疫苗。从数据库中获得潜在的不良事件；分析中包括来自住院、急诊室(ER)就诊和门诊就诊的诊断。门诊就诊、急诊就诊和住院记录的诊断风险期分别定义为疫苗接种后1-30天、0-30天和0-60天。分析中使用了三个对照期。一个历史队列可用于急诊室就诊和住院分析；研究开始前1年的1-2岁儿童在出生日期、性别和MMR疫苗接种日期方面与暴露组相匹配。在相当于30天或60天风险期内常规儿科疫苗接种后的事件被记录为历史队列。分析中包括了接种前和接种后的控制期。预防接种期定义为门诊就诊或急诊室就诊前31-60天，住院前31-90天。疫苗接种后时期定义为门诊就诊或急诊室就诊后91-120天，以及住院后91-150天。与31-60岁接种前控制期(59例)相比，1岁年龄组水痘疫苗接种后30天内门诊随访记录的肺炎相对风险为1.42 (95% CI为1.02-1.99)。该研究中仅报告了有统计学意义的风险增加；其他年龄组或对照组无法进行分析。研究中进行的大量比较增加了I型错误的可能性。

脑膜炎

委员会审查了三项研究，以评估接种水痘疫苗后发生脑膜炎的风险。这三项研究(Chaves等人，2008年；Goulleret等人，2010年；Wise等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

肝炎

委员会审查了两项研究，以评估接种水痘疫苗后肝炎的风险。这两项研究(Chaves等人，2008年；Wise等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

委员会对流行病学证据的信心有限，该证据基于一项缺乏有效性和准确性的研究，以评估水痘疫苗和播散性奥卡VZV与随后导致肺炎的感染之间的关系。

流行病学证据不足或缺乏，无法评估水痘疫苗和播散性奥卡VZV与随后导致脑膜炎或肝炎的感染之间的关系。

机械证据

肺炎

该委员会确定了11份出版物，报告了接种水痘疫苗后出现的播散性VZV肺炎。四份出版物没有提供时间性以外的证据(Chaves等人，2008年；Goulleret等人，2010年；拉鲁萨等人，1996年；Lohiya等人，2004年)。Ghaffar等人(2000年)、Galea等人(2008年)、Sharrar等人(2001年)和Wise等人(2000年)在出版物中报告的一个病例没有对机械证据的权重做出贡献，因为未能从支气管灌洗液中分离出疫苗株水痘。在这种情况下，鼻病毒，肠道病毒，并且从支气管肺泡液中分离出III型副流感病毒，表明存在伴随感染(Ghaffar等人，2000)。

下面描述了六个出版物中报道的五个病例，这些出版物报道了对机械证据的权重有贡献的临床、诊断或实验证据。

有一个病例，一个5岁男孩，有脑瘫、四肢瘫痪、癫痫发作和反应性气道疾病的病史，接受了氯硝西泮、卡马西平、沙丁胺醇、布地奈德和间歇性类固醇治疗，在两个出版物中进行了描述(Galea等人，2008；Sharrar等人，2001年)。患者在接种水痘疫苗后分别于10天和17天出现皮疹和肺炎。该疫苗在患者完成类固醇减量后7天注射。通过PCR，在气管分泌物中证明了疫苗株水痘病毒。

一个病例，一个16个月大的男孩，出现发热、呼吸窘迫和下肢无力，在四个出版物中进行了描述(Galea等人，2008；Kramer等人，2001年；Sharrar等人，2001年；怀斯等人，2000年)。患者1个月前出现皮疹。患者患有口腔鹅口疮；患者的病史显示从11个月大时开始反复出现鹅口疮。患者在13个月大时接种了MMR和水痘疫苗。发现患者总CD4计数为8个细胞/毫米3并被诊断患有人类免疫缺陷病毒(HIV)-1感染。开胸肺活检显示多核巨细胞。通过PCR在肺活检和支气管肺泡灌洗液中证实了疫苗株水痘病毒。患者在接受阿昔洛韦和抗逆转录病毒治疗后康复。

一个病例，一个13个月大的男孩，先前被诊断为迪乔治综合征，发现T细胞数量低(396 CD3 T细胞；正常范围2，400–6，900/毫米3)在两个出版物中有描述(Galea等人，2008；沃特斯等人，2007年)。患者在10个月大时因先天性心脏病接受了心脏手术。在12个月大时，患者接受了麻疹、腮腺炎和风疹(MMR)疫苗以及水痘疫苗。一个月后，患者出现嗜睡、呕吐、口服量减少和呕血。呼吸检查显示呼吸急促和双侧吸气性爆音。支气管镜检查标本评估显示多核巨细胞与核内含物。疫苗株水痘病毒通过PCR在接种后7周获得的气管抽吸物和水泡病变中得到证实。PCR检测不到麻疹病毒。病人仍然插管，6个月后死于肺出血。

一个病例是一名11岁女孩，在水痘疫苗接种5周后出现躯干和头皮红疹、咳嗽、呼吸困难、呼吸分泌物增多、嗜睡、嗜睡和低氧血症在两篇出版物中被描述(Galea等人，2008；Levy等人，2003年)。该患者患有先天性巨细胞病毒和复发性病毒感染史。水痘病毒通过PCR在气管内液中被证实。随后的限制性片段长度多态性分析显示该病毒是疫苗株水痘。患者接受阿昔洛韦治疗后康复。对患者进行全面的免疫学评估发现自然杀伤(NK)细胞缺乏。Galea等人(2008)描述了一名48岁的唐氏综合征患者，他在接种水痘疫苗后13天出现肺炎。2周后，患者出现全身性皮疹。通过PCR在病变和痰标本中证明了疫苗株水痘病毒。虽然唐氏综合征不是一种原发性免疫缺陷病，但患有唐氏综合征的成年人通常有免疫球蛋白亚类异常。尚不清楚是否测试了该受试者的体液免疫。

脑膜炎

该委员会确定了两个出版物，报告了接种水痘疫苗后出现脑膜炎的播散性VZV。Wise等人(2000)要么没有提供超越暂时性的证据，要么将VZV脑膜炎的传播归因于野生型水痘病毒。这篇文章并没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是一个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Bryan等人(2008)描述了一名21个月大的女孩，随后被诊断为IV期神经母细胞瘤，在接受水痘疫苗接种5周后，以及接受由环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、顺铂和足叶乙甙组成的化疗方案4周后，在右手手指和右下腹出现两个红色脐状丘疹。病变发展成水泡状斑块。PCR检测显示皮损为水痘病毒阳性。最初给予阿昔洛韦，随后给予膦甲酸钠治疗。开始膦甲酸钠治疗8周后，患者出现结膜炎、嗜睡、疲劳和畏光。水痘病毒通过PCR在病灶刮除物和脑脊液(CSF)中得到证实。经限制性核酸内切酶分析，病变刮出物中显示的水痘病毒被鉴定为疫苗株病毒。脑脊液中水痘病毒的菌株未确定。虽然在该儿童的CSF中未发现疫苗株病毒，但由于疫苗病毒存在于皮肤中，并且该病例可能在美国开始广泛接种水痘疫苗后很久才出现，因此可能与疫苗病毒有关。

肝炎

该委员会确定了八份报告接种水痘疫苗后肝炎或肝脏病理发展的出版物。两个病例报告没有增加机械论证据的分量。Suvatte等人(1985)没有提供时间性以外的证据。Italiano等人(2009)报道了从血清中分离出水痘疫苗株，但未从肝脏中分离出，这使得难以确定肝脏病理学的病因。此外，Italiano等人(2009年)报告了伴随症状导致的中毒性休克综合征化脓性链球菌感染。Chaves等人(2008年)和Wise等人(2000年)的两篇出版物描述了提交给被动监测系统的报告，但除了下述病例报告中报告的额外数据外，这两篇出版物并未提供因果关系的临床、诊断或实验证据，包括疫苗接种和肝脏病理发展之间的时间框架，因此并未单独对机械证据的权重做出贡献。

下面描述的是三个病例报告的临床，诊断或实验证据，有助于机械证据的重量。

一个病例，一个13个月大的男孩，随后被诊断患有腺苷脱氨酶缺乏症，一种严重的联合免疫缺陷，在四个出版物中进行了描述(Galea等人，2008；Ghaffar等人，2000年；Sharrar等人，2001年；怀斯等人，2000年)。患者在接种水痘疫苗2周后出现腹泻和呼吸窘迫，需要通气。在支气管肺泡灌洗标本中发现了鼻病毒、肠道病毒和副流感病毒III型。患者的凝血检查异常；血清转氨酶值升高。肝活检显示多灶性坏死区域。标准培养呈阴性。接种疫苗后4周，患者的四肢和躯干出现斑丘疹和水疱性病变。水痘病毒DNA通过PCR在皮肤损伤和肝活检组织匀浆的病毒培养上清液中得到证实。限制性片段长度多态性证实了该病毒是疫苗株。

Ihara等人(1992)报道了一例5岁女孩的急性淋巴细胞白血病病史。患者在完全缓解后6个月接种疫苗，同时每3个月接受一次由长春新碱、阿霉素和地塞米松组成的巩固化疗。患者在接种水痘疫苗后20天(接受第三个疗程的巩固治疗后13天)出现发热和水疱，5天后患者除了出现黄疸外，还出现发热。患者的乳酸脱氢酶、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平分别为2700 IU/L、1060 IU/L和1690 IU/L。水痘病毒在水泡液和外周血单核细胞，并使用限制性核酸内切酶确定为疫苗株。血清免疫球蛋白分析正常；未进行淋巴细胞表型和对有丝分裂原反应的增殖。该病例的弱点是没有进行肝活检来证明肝脏中存在疫苗病毒。黄疸和非常高的肝酶直接反映了接种疫苗后不常见的肝病。由于疫苗病毒在皮肤损伤中被证实，并且由于儿童被免疫抑制，很可能是疫苗病毒导致了这一不良事件。

Galea等人(2008)在出版物中详细报告了一例14个月大的男孩，他在接种疫苗后19天出现水疱性皮疹。该男孩因播散性皮疹、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平升高以及发烧而住院。肝活检发现符合水痘病毒感染的多核巨细胞。然而，疫苗株水痘病毒仅通过PCR在病变中被证实。我们包括这个病例是因为肝脏中的病理(巨细胞)。该男孩随后被诊断患有严重的联合免疫缺陷，这使得在皮肤病变中看到的疫苗病毒很可能也在肝脏中。

机械证据的权重

水痘带状疱疹病毒感染表现为皮疹、不适和低热(Whitley，2010)。皮疹是感染的标志，包括不同阶段的水疱、斑丘疹和结痂(Whitley，2010)。水痘肺炎与水痘带状疱疹感染相关，更常见于成人和免疫功能低下的个体(Whitley，2010)。此外，水痘肺炎可以在没有临床症状的情况下发展(Whitley，2010)。此外，据报道脑膜炎是野生型水痘感染的神经系统表现(Whitley，2010)。此外，虽然罕见，但肝炎与野生型水痘带状疱疹病毒感染有关(Whitley，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述九个病例提供了足够的临床证据，使委员会得出结论，疫苗是导致播散性奥卡VZV病毒随后感染并导致肺炎、脑膜炎或肝炎的原因之一。上述所有病例均报告了患有遗传性或获得性免疫缺陷的患者，但上述一名患有唐氏综合征的成年患者可能例外。在上述病例中，在水疱液、外周血单核细胞、肝活检上清液、气管内液、气管吸出物、肺活检和支气管肺泡灌洗液中证实存在疫苗株水痘病毒。在大多数情况下，在肝脏或肺部的标本中显示了水痘病毒。一个例外是Bryan等人(2008)，因为作者在免疫缺陷患者的CSF中证明了水痘病毒，但没有鉴定该毒株。委员会认为疫苗株病毒可能是脑膜炎的病因，因为在脑脊液中有野生型病毒的免疫缺陷患者中出现疫苗病毒的皮肤播散是不寻常的。

在上述出版物中，接种疫苗与播散性奥卡VZV随后感染导致肺炎、脑膜炎或肝炎之间的潜伏期为10天至2个月，表明直接病毒感染是其机制。自身抗体、T细胞和补体激活也可能导致肝炎；然而，这些出版物没有提供将这些机制与水痘疫苗联系起来的证据。

该委员会根据9例具有明确临床证据的病例，评估了水痘疫苗和播散性奥卡VZV与随后导致免疫缺陷个体发生肺炎、脑膜炎或肝炎的感染之间关系的机械证据。

因果结论  结论5.2:有令人信服的证据支持水痘疫苗和播散性奥卡VZV病毒之间的因果关系，在免疫缺陷的个体中，随后的感染导致肺炎、脑膜炎或肝炎。

疫苗株病毒的重新激活，没有其他器官的参与

疫苗株病毒再激活和传播为带状疱疹局限于皮肤被定义为带状疱疹出现在超过最初疫苗接种部位的皮区。

流行病学证据

该委员会回顾了三项研究，以评估接种水痘疫苗后无其他器官参与的疫苗株病毒再激活的风险。这三项研究(Chaves等人，2008年；Sharrar等人，2001年；Wise等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估水痘疫苗和疫苗株病毒再激活(无其他器官参与)之间的关系。

机械证据

委员会确定了27篇报道水痘疫苗接种后无其他器官参与的病毒再激活的出版物。八份出版物没有提供时间性以外的证据(Broyer和Boudailliez，1985；迪亚兹等人，1991年；埃米尔等人，2006年；Katsushima等人，1982年；林等，2009；Minamitani等人，1982年；Naseri等人，2003年；Takahashi等人，1985)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述了19篇报道临床、诊断或实验证据的出版物，它们对机械证据的权重有贡献。在某些病例中，带状疱疹似乎不仅仅涉及最初的疫苗接种部位，但只有两个病例明确说明了这一点，其中一个病例是Chaves等人(2008年)和Galea等人(2008年)在描述被动监测系统报告的两份出版物中报告的，另一个病例是Chan等人(2007年)报告的。

Chaves等人(2008年)、Galea等人(2008年)、Sharrar等人(2001年)和Wise等人(2000年)描述了VAERS或WAES报告的水痘疫苗接种后皮疹的发展。Sharrar等人(2001年)报告说，提交给WAES的所有报告都提交给了VAERS。由于使用相同的数据库，这四个出版物中的许多案例可能会重叠。

Chaves等人(2008)确定了1995年5月至2005年12月提交给VAERS的981例接种疫苗后带状疱疹的报告。在981份报告中，1份由单纯疱疹病毒引起，1份由过敏反应引起，11份由水痘病毒引起，但未进行基因分型，10份由野生型水痘病毒引起，8份由疫苗株水痘病毒引起。此外，作者报告说，在提交给CDC国家VZV实验室的118份标本中，24份是野生型水痘病毒，47份是疫苗株水痘病毒。在疫苗株水痘病毒被证实的患者中，从接种疫苗到出现带状疱疹的潜伏期为1至11年。详细报告的一例病例是一名5岁女童，她在接受水痘疫苗、白喉-破伤风-无细胞百日咳(DTaP)疫苗和口服脊髓灰质炎病毒疫苗25天后，在右侧面部和右眼出现带状疱疹样皮疹。展示了VZV疫苗株。由于病毒被描述为“带状疱疹样”，尽管发病较早，但这部分被任意分配到重新激活部分。Galea等人(2008年)也报告了该病例。

Galea等人(2008)确定了697例水痘疫苗在美国获得许可的前10年内提交给WAES的接种后带状疱疹报告。在697份报告中，38份是由野生型水痘病毒引起的，57份是由疫苗株水痘病毒引起的(其中一些病例还报告了脑膜炎)。在一个病例中，一名儿童在接种水痘疫苗10天后被诊断出患有急性淋巴细胞白血病。该儿童在接种疫苗后23天、47天和116天出现带状疱疹。疫苗株水痘病毒经PCR证实。在疫苗株水痘病毒被证实的患者中，从接种疫苗到出现带状疱疹的潜伏期从23天到7.7年不等。

Sharrar等人(2001年)确定了205例水痘疫苗在美国上市后前4年内提交给VAERS和WAES的带状疱疹报告。从这205份报告中，用PCR分析了56份标本。在56份标本中，4份为阴性，18份不充分，2份未分型，10份为野生型水痘病毒，22份为疫苗株水痘病毒。在疫苗株水痘病毒被证实的患者中，从接种疫苗到出现带状疱疹的潜伏期为47至1249天。

Wise等人(2000)确定了1995年3月至1998年7月提交给VAERS的251份疫苗接种后带状疱疹的报告。251份报告中有26份通过PCR证实了水痘病毒。在26个样本中，12个是野生型水痘病毒，14个是疫苗株水痘病毒。在疫苗株水痘病毒被证实的患者中，从接种疫苗到出现带状疱疹的潜伏期平均为19周。

Goulleret等人(2010年)利用欧洲VZVIP的数据，研究了在欧洲引入水痘疫苗(已在美国获得使用许可)后，接种水痘疫苗后报告的不良事件。作者确定了44例接种疫苗后出现带状疱疹的报告。从44例中的17例中收集了标本。在这17份标本中，7份为水痘病毒阴性，1份为水痘病毒阳性但毒株未确定，1份为野生型水痘病毒，8份为疫苗毒株水痘病毒。在疫苗株水痘病毒被证实的患者中，从接种疫苗到出现带状疱疹的潜伏期从89天到30个月不等。带状疱疹的位置未报告。

Chan等人(2007)报道了一例9岁男孩的慢性肉芽肿病，该病有多种并发症，他在7岁时接种了水痘疫苗，随后在8岁时接受了骨髓移植。他接受了长期治疗，每天服用强的松龙5毫克和阿奇霉素250毫克。患者在9岁时(接种疫苗后约2年)背部和左臂出现带状疱疹。水痘病毒通过PCR在水泡病变中被证实。随后的限制性酶分析显示该病毒是疫苗株水痘。

Ota等人(2008)报告了一名28个月大的男孩，其前胸、左前臂、左手腕和左手出现水疱。患者在出现症状前15个月接种了水痘疫苗。该患者在出现带状疱疹前2天接种了甲型肝炎和乙型肝炎双重疫苗。3个月后在相同的区域出现类似的损伤。2个月后，患者在相同区域出现第三次病变。疫苗株水痘病毒通过在带状疱疹第一次爆发期间获得的水泡液中的PCR得到证实。患者的病史并未提示潜在的免疫缺陷。免疫球蛋白水平的评估；抗体滴度；t、B和NK细胞数量；并且发现对有丝分裂原和抗原包括VZV的增殖反应是正常的。此外，该患者的HIV-1病毒检测呈阴性。

其他情况

下面描述的是在病毒再激活的个体中证明了水痘疫苗株的出版物；然而，这种疫苗不是在美国使用的。

Christensen等人(1999年)报道了一例4岁男孩开始治疗急性淋巴细胞白血病，接受水痘疫苗接种，然后在接种疫苗后30天出现皮疹和发热。在接种疫苗时，患者正在接受甲氨蝶呤和巯基嘌呤治疗，并且这种治疗在接种疫苗后继续进行。接种疫苗后70天，患者左胸出现带状疱疹。水痘病毒DNA通过PCR在囊泡液中证明，并通过限制性内切酶分析发现是疫苗株。

有一个病例，一名27个月大的女孩在接种水痘疫苗16个月后出现C6-C8皮肤分布的带状疱疹(Sauerbrei等人，2003，2004；Uebe等人，2002年)。该患者在其姐姐患水痘后2天接种了疫苗。疫苗株水痘通过水泡液中的PCR来证明。该儿童有两次住院(一次因发烧，另一次因腹泻)的可疑免疫缺陷病史，从18个月大开始的传染性软疣，以及自21个月大开始的每月上呼吸道感染。对免疫系统的评估没有发现免疫缺陷。T、B和NK细胞数量正常，但CD4:CD8比值倒置，CD8 T细胞轻度升高。血清IgG，IgA，和IgM是正常的，并且患者具有针对病毒抗原的特异性抗体。测试排除了嘌呤核苷磷酸化酶缺乏症和艾滋病毒。

在以下三个病例中，疫苗可能不是在美国使用的，带状疱疹的分布可能是接种部位。由于这两个原因，这些案件无助于证据的分量。

一个病例，一个患有急性淋巴细胞白血病的4岁男孩，在接种水痘疫苗(来源未给出)后22个月在右三角肌出现带状疱疹，在七个出版物中进行了描述(Gelb等人，1987；格申等人，1984年b，1985年，1986年；哈迪等人，1991年；劳伦斯等人，1988年；威廉姆斯等人，1985年)。化疗开始后18个月接种疫苗。在接种疫苗前和接种疫苗后1周停止化疗。水痘病毒是从水泡液中培养出来的。随后的限制性内切酶分析证明该病毒是疫苗株水痘。除了上述病例外，Hardy等人(1991年)报道了一名患有白血病的5岁男孩，他在接种疫苗后19个月(来源未给出)和接受骨髓移植后3个月在右臂(可能是疫苗接种部位)出现带状疱疹。水痘病毒是从水泡液中培养出来的；随后的限制性内切酶分析证明该病毒是疫苗株水痘。由于骨髓移植后持续时间较短，该患者被认为免疫功能低下。

Otsuka等人(2009)描述了一名3岁女童在接种水痘疫苗2年后出现带状疱疹。未提供带状疱疹的分布情况。患者2岁的弟弟在患者康复当天出现发烧和由丘疹性水疱组成的皮疹。水痘病毒DNA在患者兄弟的水疱液和痂标本中被证实；通过限制性片段长度多态性鉴定该病毒为疫苗株水痘。

机械证据的权重

带状疱疹的特征是潜伏的野生型水痘病毒重新激活后，在皮肤分布中爆发水疱性病变(Whitley，2010)。带状疱疹困扰着大约20%的人口(Whitley，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

从疫苗中显示出明确的皮肤传播带状疱疹的病例需要满足三个标准，即(1)带状疱疹分布据报告延伸到初始注射的皮区之外，(2)带状疱疹显示为疫苗类型，以及(3)目前在美国给予的疫苗。只有两个病例符合这些标准，一个由Chan等人(2007年)报告，另一个由Chaves等人(2008)和Galea等人(2008年)。第二个病例不太令人信服，因为该病例中的带状疱疹样皮疹仅在首次接种疫苗后25天出现。然而，审查的其他病例增加了委员会的信心，因为在描述向被动监测系统提交的报告的四份出版物中报告了大量带状疱疹病例。似乎可以肯定的是，其中一些已经扩散到最初注射部位以外。此外，在几个病例中，不清楚在美国使用的疫苗导致了仅限于皮肤的带状疱疹。因此，上述18篇出版物提供了足够的临床证据，使委员会得出结论，疫苗是通过皮肤传播而不涉及其他器官的病毒再激活的促成因素。在上述13种出版物中，尚不清楚所施用的疫苗是否等同于美国目前使用的疫苗。在上述所有出版物中，施用的疫苗包含在该章介绍中描述的Oka水痘毒株。在有或无明显免疫缺陷(如遗传性或获得性)的个体中报告了带状疱疹。在上述病例中，在水疱液中发现了疫苗株水痘。

在上述出版物中，疫苗接种和带状疱疹发展之间的潜伏期从23天到11年不等，表明病毒再激活是其机制。

该委员会根据病例评估了水痘疫苗和疫苗株病毒再激活之间的联系，而没有其他器官的参与2 出示临床证据。

因果结论 结论5.3:证据令人信服地支持水痘疫苗和疫苗株病毒再激活之间的因果关系，而不涉及其他器官。

疫苗株病毒与其他器官有关的重新激活

涉及器官的疫苗株病毒再激活的定义包括在初次接种后42天在皮肤以外的部位发现疫苗病毒。疫苗病毒应在相关器官中发现，而在该器官中的发现应支持疾病的存在，而不仅仅是轻微的实验室异常。

___________

2 由于在一些出版物中使用了相同的监测系统，一些病例很可能不止出现一次，因此很难确定独特病例的数量。

流行病学证据

脑膜炎

委员会审查了三项研究，以评估接种水痘疫苗后发生脑膜炎的风险。这三项研究(Chaves等人，2008年；Goulleret等人，2010年；Wise等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

脑炎

委员会审查了六项研究，以评估接种水痘疫苗后发生脑炎的风险。五项研究(Chaves等人，2008年；Galea等人，2008年；Goulleret等人，2010年；Sharrar等人，2001年；Wise等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

剩下的一项对照研究(Donahue等人，2009年)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

Donahue等人(2009)对1991年1月至2004年12月参与疫苗安全数据链(VSD)的八个医疗保健组织(mco)的325万名儿童(11个月至17岁)进行了回顾性队列研究。该研究调查了接种水痘疫苗后12个月内缺血性中风或脑炎(住院报告)的发生率。未暴露期包括在12个月风险窗口之外观察到的所有其他时间。如果儿童在MCO注册至少12个月(或从出生开始)，他们就有资格参加。排除11个月或之前诊断为婴儿脑瘫、中风或偏瘫/轻偏瘫的患者。一旦参与者经历了主要结果之一、年满18岁、离开MCO或接受了排除性诊断之一(白血病/淋巴瘤、艾滋病毒/艾滋病、原发性免疫系统和骨髓疾病、白细胞减少症、骨髓增生性疾病和其他与免疫缺陷相关的综合征)，他们就从研究中退出。这些分析根据MCO的地点、暴露后的月数、日历时间和性别进行了调整。疫苗接种和诊断信息从电子数据库获得；作者没有审查医疗图表。在研究中，大约114万儿童接种了疫苗，209万儿童没有接种疫苗。共有243名儿童被诊断为脑炎，其中11名在12个月内被诊断，1名在接种水痘疫苗后90天内被诊断。在疫苗接种后12个月内的任何时间观察到的脑炎校正风险比均未显著升高。在水痘疫苗接种后30-90天内的脑炎研究中，仅列出了一个风险比(HR，0.7；95%可信区间，0.1-5.2)。作者发现接种疫苗后12个月内接种水痘疫苗与脑炎之间没有关联。

流行病学证据的权重

委员会对流行病学证据的信心有限，该证据基于一项缺乏有效性和精确性的研究，以评估水痘疫苗和疫苗株病毒再激活与随后导致脑炎的感染之间的关系。

流行病学证据不足或缺乏，无法评估水痘疫苗和疫苗株病毒再激活与随后导致脑膜炎的感染之间的关系。

机械证据

脑膜炎

该委员会确定了九个出版物，这些出版物报告了在接种水痘疫苗后病毒再激活并随后感染导致脑膜炎。Wise等(2000)报道了在一名女孩中分离到野生型水痘病毒，该女孩在接种水痘疫苗21个月后出现带状疱疹和脑膜炎。这篇文章并没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是八个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。7个病例报告的说服力在于，在初次接种疫苗后数月至数年，在与脑膜炎相关的脑脊液中检测到疫苗病毒。

Chaves等人(2008年)和Galea等人(2008年)描述了VAERS和WAES报告的水痘疫苗接种后带状疱疹的发展，随后感染导致脑膜炎。Sharrar等人(2001年)报告说，提交给WAES的所有报告都提交给了VAERS。由于使用了相同的材料，Chaves等人(2008年)和Galea等人(2008年)的许多案例可能会重叠。

在描述提交给被动监测系统的报告的出版物中，有两例出现了在脑脊液中显示的脑膜炎和疫苗病毒的病例。其他病例与CSF中的疫苗病毒无关，因此对机械证据的权重没有贡献。一个病例是一名正在接受急性淋巴细胞白血病化疗的4岁儿童，他出现带状疱疹，随后出现脑膜炎(Chaves等人，2008；Galea等人，2008年)。在出现脑膜炎症状前19个月，该儿童在健康状态下接种了水痘疫苗。在脑脊液和带状疱疹病灶中发现了疫苗株水痘。化疗抑制了病人的免疫系统。Chaves等人(2008年)报告了第二个病例。一名4岁的健康儿童出现带状疱疹后脑膜炎。该患者在32个月前接种了水痘疫苗。在脑脊液中发现了疫苗株水痘。

Chaves等人(2008)发现了另外8例在接种水痘疫苗后继发感染导致脑膜炎的带状疱疹病例。两例在皮肤损伤中显示疫苗株水痘，但在脑脊液中未检测到水痘病毒。Galea等人(2008)发现了另外5例在接种水痘疫苗后继发感染导致脑膜炎的带状疱疹病例。这些病例的脑脊液标本对水痘病毒呈阴性。在5例中的2例中，带状疱疹病变中显示出疫苗株水痘病毒。在五个病例之一的带状疱疹病变中证实了野生型水痘病毒。此外，在五个病例中的一个病例中，在脑脊液中发现了肠道病毒。这些案件没有增加证据的分量。

Iyer等人(2009)报告了一名9岁男童出现带状疱疹，4天后出现头痛、疲劳以及颈部和背部疼痛。先前健康的儿童在出现症状前8年接种了水痘疫苗。脑脊液细菌、肠道病毒和单纯疱疹病毒均为阴性。通过PCR从囊泡液和脑脊液中扩增DNA，并通过单核苷酸多态性鉴定证明是疫苗株水痘。对病人进行免疫缺陷筛查；进行了淋巴细胞亚群分析，结果正常。

Levin等人(2008)报告了一名8岁男童在左肩出现瘙痒性水疱，4天后出现头痛、脑膜无力、畏光、呕吐和发热。该患者被诊断患有带状疱疹和脑膜炎。患者在出现症状前7年曾接种过水痘疫苗。疫苗株水痘通过PCR在水疱性病变和脑脊液中得到证实。对病人进行免疫缺陷筛查；发现患者的免疫球蛋白水平、T细胞和B细胞亚群正常，HIV-1试验呈阴性。

Levin等人(2003)描述了一个1岁男孩，随后被诊断为神经母细胞瘤，在接受水痘疫苗和开始化疗3个月后，右大腿出现带状疱疹病变。带状疱疹发作4个月后，病灶的数量和面积增加。干细胞输注后1个月，患者变得易怒，并在头皮、面部和躯干出现发热和红斑性丘疹。从皮肤活检和CSF中分离的水痘病毒通过PCR被确定为疫苗株。

报告了三例脑膜炎病例，其中在脑脊液中检测到水痘，但病毒未分型。这些案件接踵而至，但并没有增加证据的分量。Schwab和Ryan (2004)描述了一名5岁女童，她在接受水痘疫苗接种18个月后出现头痛、发热和瘙痒性皮疹，皮损从面部隆起并蔓延至躯干。引发了阳性Brudzinski征。水痘病毒通过直接免疫荧光抗体在皮肤损伤中被证实，并通过PCR在CSF中被证实；病毒的毒株没有被鉴定出来。

Chilek等人(2010年)描述了一名10岁男孩，在9个月和3个月前接种了两种水痘疫苗后，出现双侧畏光、头痛、左眼疼痛和涉及上肢、颈部和左眼的非皮肤水疱性皮疹。水痘病毒通过直接荧光抗体和病毒培养来证明。没有进行测试来确定病毒是野生型还是疫苗型。病人的艾滋病病毒检测呈阳性。

Naruse等人(1993)描述了一个45个月大的男孩，他出现了水疱性皮疹，不限于任何皮肤分布，起源于面部和胸部，在接种水痘疫苗后21个月扩散到四肢。两天后，患者出现头痛和频繁呕吐。血液、咽拭子和脑脊液的细菌培养呈阴性。PCR证实脑脊液中存在水痘病毒；病毒的毒株没有被鉴定出来。

脑炎

该委员会确定了三份报告接种水痘疫苗后发生脑炎的出版物。一份出版物报道了多个病例，但除了时间性以外没有提供证据(Sharrar等人，2001)。此外，在一些病例中，脑炎的发展归因于其他病因。这篇文章并没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是两个出版物中描述的一个病例，报告了对机械证据的权重有贡献的临床、诊断或实验证据。

该单一病例为一名3岁女童，她在接种水痘疫苗20个月后出现右侧面部疱疹样皮疹、头晕、呕吐、嗜睡、发热和结膜炎(Chouliaras等人，2010年；Goulleret等人，2010年)。脑电图显示慢波符合脑炎。脑脊液分析显示蛋白质和葡萄糖水平正常，没有白细胞。此外，CSF对单纯疱疹病毒1和2呈阴性。该患者被诊断为轻度脑炎和眼部带状疱疹。CSF中通过PCR证实了水痘疫苗株。血清免疫球蛋白分析以及T细胞和B细胞亚群的定量分析并未发现患者免疫系统的异常。

机械证据的权重

带状疱疹的特征是潜伏的野生型水痘病毒重新激活后，在皮肤分布中爆发水疱性病变(Whitley，2010)。带状疱疹困扰着大约20%的人口，并可能与中枢神经系统并发症有关(Whitley，2010)。据报道，脑膜炎和脑炎是野生型水痘感染的神经系统表现(Whitley，2010)。据报道，在0.1-0.2%的野生型水痘带状疱疹病毒感染者中，脑炎是一种神经系统表现(Whitley，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

此外，上述六个病例提供了足够的临床证据，使委员会得出结论，疫苗是疫苗株病毒再激活的促成因素，随后感染导致脑膜炎或脑炎(Chaves等人，2008；Chouliaras等人，2010年；Galea等人，2008年；Goulleret等人，2010年；Iyer等人，2009年；莱文等人，2003年，2008年)。在上述六个病例的CSF中证实了疫苗株水痘病毒(Chaves等人，2008；Chouliaras等人，2010年；Galea等人，2008年；Goulleret等人，2010年；Iyer等人，2009年；莱文等人，2003年，2008年)。此外，在上述四个病例的水疱病变中证实了疫苗株水痘病毒(Chaves等人，2008；Galea等人，2008年；Iyer等人，2009年；莱文等人，2003年，2008年)。

接种疫苗和出现脑膜炎或脑炎症状之间的潜伏期差异相当大。接种疫苗和发展为脑膜炎或脑炎之间的潜伏期从19个月到8年不等，表明病毒再活化是上述病例中的机制。

该委员会得出结论，临床和生物学证据强有力地支持水痘疫苗和疫苗株病毒再激活与随后导致脑膜炎或脑炎的感染之间的联系，这是基于6例呈现明确临床证据的病例。

因果结论   结论5.4:有令人信服的证据支持水痘疫苗和疫苗株病毒再活化与随后导致脑膜炎或脑炎的感染之间的因果关系。

脑病

流行病学证据

委员会审查了三项研究，以评估接种水痘疫苗后发生脑炎的风险。这三项研究(Chaves等人，2008年；Goulleret等人，2010年；Wise等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估水痘疫苗和脑病之间的联系。

机械证据

该委员会确定了三份报告接种水痘疫苗后出现脑病的出版物。两份出版物没有提供临床、诊断或实验证据，包括疫苗接种和症状发展之间的时间框架(Chaves等人，2008；Goulleret等人，2010年)。一份出版物报道了多个病例，但没有提供超出暂时性的证据(Wise等人，2000)。此外，Wise等人(2000年)描述的一些病例的症状发展归因于其他病因。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

上面引用的出版物中描述的症状与导致脑病诊断的症状一致。病毒感染和病毒再激活可能导致脑病的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与水痘疫苗联系起来的证据。

委员会评估认为缺乏水痘疫苗和脑病之间联系的机械证据。

因果结论   结论5.5:证据不足以接受或拒绝水痘疫苗和脑病之间的因果关系。

突然发作

流行病学证据

委员会审查了四项研究，以评估接种水痘疫苗后癫痫发作的风险。三项研究(Chaves等人，2008年；Klein等人，2010年；Wise等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

剩下的一项对照研究(Black等人，1999)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。

布莱克等人(1999)的研究在播散性奥卡VZV随后感染导致肺炎一节中有详细描述。这项回顾性队列研究报告了水痘疫苗接种后的潜在不良事件，数据来自KPMCP数据库。水痘疫苗接种后60天内住院期间记录的1岁年龄组热性惊厥的相对风险(21例)与疫苗接种后91-150年的控制期(8例)相比，为2.27 (95% CI，1.03-5.45；p= .04).当对接受MMR疫苗联合水痘疫苗的患者进行调整后，这种相关性不再具有统计学意义(相对风险[RR]，0.58；95%置信区间，0.07–3.92；p = .586).3水痘疫苗接种后30天内门诊随访记录的1岁年龄组癫痫发作的相对风险(52例)与疫苗接种后91-120年控制期(30例)相比，为1.36 (95% CI，1.02-2.52)；然而，这一分析没有针对MMR联合疫苗进行调整。研究中只报道了统计学上显著增加的风险；没有针对其他年龄组或对照组的分析。作者得出结论，当对MMR疫苗联合给药的结果进行调整后，水痘疫苗接种与癫痫发作的风险增加无关。

流行病学证据的权重

该委员会对流行病学证据的信心有限，该证据基于一项缺乏有效性和精确性的研究来评估水痘疫苗和癫痫发作之间的联系。

___________

3 P. M. Ray，Kaiser Permanente疫苗研究中心，个人通讯，2010年4月22日。

机械证据

该委员会确定了三份报告接种水痘疫苗后出现癫痫发作的出版物。一份出版物没有提供临床、诊断或实验证据，包括疫苗接种和癫痫发作之间的时间框架(Chaves等人，2008)。两份出版物没有提供时间性以外的证据(Klein等人，2010年；怀斯等人，2000年)。此外，Klein等人(2010)报告了疫苗的伴随给药，这使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

水痘感染与癫痫发作间接相关。野生型水痘感染继发脑炎和中风后可发生癫痫发作(Whitley，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物中描述的症状与导致癫痫发作诊断的症状一致。在某些情况下，发热可能导致癫痫发作；然而，这些出版物没有提供将这种机制与水痘疫苗联系起来的证据。

委员会根据对自然感染的了解，评估水痘疫苗和癫痫发作之间联系的机械证据为弱。

因果结论  结论5.6:证据不足以接受或拒绝水痘疫苗和癫痫发作之间的因果关系。

小脑性共济失调

流行病学证据

委员会审查了六项研究，以评估接种水痘疫苗后小脑性共济失调的风险。五项研究(Chaves等人，2008年；Goulleret等人，2010年；Sharrar等人，2001年；范德马斯等人，2009年；Wise等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。一项对照研究(Black等人，1999年)具有非常严重的方法学局限性，无法将其纳入本评估。Black等人(1999年)的研究水痘疫苗后未发现任何小脑共济失调病例，因此无法从本分析中得出结论。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏来评估水痘疫苗和小脑性共济失调之间的联系。

机械证据

委员会确定了五篇报道接种水痘疫苗后出现小脑性共济失调的出版物。两个出版物没有提供临床、诊断或实验证据，包括疫苗接种和共济失调发展之间的时间框架(Chaves等人，2008；Goulleret等人，2010年)。三份出版物没有提供时间性以外的证据(Sharrar等人，2001年；Sunaga等人，1995年；怀斯等人，2000年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

小脑性共济失调与野生型水痘感染相关，在15岁以下儿童中发病率约为1/4000(Whitley，2010)。据报道，小脑性共济失调在出疹后21天出现，而急性小脑性共济失调在出疹后1周内出现(Whitley，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物中描述的症状与导致小脑性共济失调诊断的症状一致。病毒感染可能有助于小脑共济失调的症状；然而，在上面引用的出版物中没有报道这种机制的证据。

委员会根据对自然感染的了解，评估水痘疫苗和小脑性共济失调之间联系的机械证据为弱。

因果结论 结论5.7:证据不足以接受或拒绝水痘疫苗和小脑性共济失调之间的因果关系。

急性播散性脑脊髓炎

流行病学证据

委员会审查了两项研究，以评估接种水痘疫苗后急性播散性脑脊髓炎(ADEM)的风险。这两项研究(Goulleret et al .，2010；Wise等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏来评估水痘疫苗和ADEM之间的联系。

机械证据

委员会确定了一篇报道接种水痘疫苗后ADEM发展的出版物。该出版物报道了几个案例，但除了暂时性之外没有提供证据(Wise等人，2000年)。该出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

野生型水痘带状疱疹感染与ADEM相关，发病率约为1/10，000(Davis，2008)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上面引用的出版物中描述的症状与导致ADEM诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致ADEM的症状；然而，该出版物没有提供将这些机制与水痘疫苗联系起来的证据。

根据对自然感染的了解，委员会评估水痘疫苗和ADEM之间联系的机械证据为弱。

因果结论  结论5.8:证据不足以接受或拒绝水痘疫苗和ADEM之间的因果关系。

横贯性脊髓炎

流行病学证据

该委员会审查了一项评估接种水痘疫苗后发生横贯性脊髓炎风险的研究。这项研究(Wise et al .，2000)未被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了来自被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估水痘疫苗和横贯性脊髓炎之间的联系。

机械证据

委员会确定了两个报告接种水痘疫苗后出现横贯性脊髓炎的出版物。一份出版物没有提供时间性以外的证据(Wise等人，2000年)。该出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是一个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

LaRovere等人(2008)描述了一名14岁男孩在接种水痘疫苗8年后出现丘疹性水疱性皮疹。皮疹消退后6天，患者出现肩胛中部疼痛，2天后出现双侧腿部感觉异常和无力、尿潴留和步态不稳，导致诊断为急性横贯性脊髓炎。在脑脊液中发现了抗水痘抗体，但没有水痘病毒。该患者接受了静脉注射甲基强的松龙治疗，并在出现症状后2个月无症状。

机械证据的权重

在极少数情况下，横贯性脊髓炎与带状疱疹和潜伏的野生型水痘病毒的再激活有关(Whitley，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物没有提供足够的证据使委员会得出结论，疫苗可能是横贯性脊髓炎的一个促成因素。接种疫苗8年后出现丘疹性水疱性皮疹，并分离出抗水痘抗体从脑脊液中发现，表明病毒再激活是一种机制。然而，疫苗株水痘并没有被分离出来，这降低了机械论证据的重要性。

上述出版物中描述的症状与导致横贯性脊髓炎诊断的症状一致。自身抗体、T细胞、病毒再激活、感染和分子模拟可能导致横贯性脊髓炎的发展；然而，这些出版物没有提供将这些机制与水痘疫苗联系起来的证据。

根据对自然感染的了解和一份出版物，委员会评估水痘疫苗和横贯性脊髓炎之间联系的机械证据为弱。

因果结论 结论5.9:证据不足以接受或拒绝水痘疫苗和横贯性脊髓炎之间的因果关系。

格林-巴利综合征

流行病学证据

委员会审查了一项研究，以评估接种水痘疫苗后GBS的风险。这项研究(Wise et al .，2000)未被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了来自被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏来评估水痘疫苗和GBS之间的联系。

机械证据

委员会确定了一篇报道接种水痘疫苗后GBS发展的出版物。该出版物报道了几个案例，但除了暂时性之外没有提供证据(Wise等人，2000年)。该出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

在极少数情况下，GBS与带状疱疹和潜伏的野生型水痘病毒的再激活有关(Whitley，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上面引用的出版物中描述的症状与导致GBS诊断的症状一致。自身抗体、补体激活、免疫复合物、T细胞和分子模拟可能导致GBS症状；然而，该出版物没有提供将这些机制与水痘疫苗联系起来的证据。

根据对自然感染的了解，委员会评估水痘疫苗和GBS之间联系的机械证据为弱。

因果结论  结论5.10:证据不足以接受或拒绝水痘疫苗和GBS之间的因果关系。

小纤维神经病

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种水痘疫苗后小纤维神经病变风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估水痘疫苗和小纤维神经病变之间的联系。

机械证据

该委员会确定了一份报告接种水痘疫苗后出现小纤维神经病变的出版物。该出版物没有提供时间性以外的证据(Souayah等人，2009年)。该出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

上述出版物中描述的症状与导致小纤维神经病诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致小纤维神经病的症状；然而，该出版物没有提供将这些机制与水痘疫苗联系起来的证据。

委员会评估水痘疫苗和小纤维神经病变之间的联系缺乏机械证据。

因果结论 结论5.11:证据不足以接受或拒绝水痘疫苗和小纤维神经病变之间的因果关系。

过敏性

流行病学证据

委员会审查了七项研究，以评估接种水痘疫苗后发生过敏反应的风险。六项研究(Chaves等人，2008年；DiMiceli等人，2006年；小崎等人，2005年；Sakaguchi等人，2000bSharrar等人，2001年；Wise等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

剩下的一项对照研究(Black等人，1999)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。

布莱克等人(1999)的研究在播散性奥卡VZV随后感染导致肺炎一节中有详细描述。这项回顾性队列研究报告了水痘疫苗接种后的潜在不良事件，数据来自KPMCP数据库。与疫苗接种后91-120天的控制期(130例)相比，水痘疫苗接种后30天内的门诊随访记录的1岁年龄组(180例)中有或无荨麻疹的过敏反应的相对风险为1.27 (95% CI，1.02-1.60)。研究中只报道了统计学上显著增加的风险；没有针对其他年龄组或对照组的分析。

流行病学证据的权重

委员会对流行病学证据的信心有限，该证据基于一项缺乏有效性和精确性的研究，以评估水痘疫苗和过敏反应之间的联系。

机械证据

委员会确定了八个出版物，描述了水痘疫苗接种后过敏反应的临床、诊断或实验证据，这些证据对机械证据的权重有贡献。这些出版物描述如下。

DiMiceli等人(2006)确定了1990年7月至2004年7月VAERS报告的有酵母过敏史的患者接种疫苗后发生过敏反应的病例。一例病例(报告中的病例15)描述了一名35岁女性在接种水痘疫苗1小时后出现荨麻疹、瘙痒、口咽水肿、鼻塞、呼吸困难和心动过速。

Kumagai等人(1997年)发现了两例22岁和23岁男性接种水痘疫苗后发生过敏反应的病例(报告中的病例3和4)。一名患者出现喘息和呼吸困难，另一名患者出现喘息、荨麻疹和呼吸困难。在这两种情况下，症状都在接种疫苗后15分钟内出现。此外，实验室检查显示，两名患者的抗胶凝素IgE呈阳性。

小崎等人(2005)在接种水痘疫苗后发现了过敏反应和过敏反应，并向大阪大学微生物疾病研究基金会上市后监测中心进行了报告。作者将过敏反应定义为接种疫苗后1小时内出现过敏反应的心血管和/或呼吸系统症状。发生了32例过敏反应，并从9名患者中分离出血清样本。所有9个样本的抗胶凝素IgE均呈阳性。

Sakaguchi等人(1997)报道了三例接种水痘疫苗后出现过敏反应的病例。病例1描述了一名4岁男孩，在接种疫苗后40分钟出现呕吐、荨麻疹和气道阻塞并伴有喘息。病例2描述了一个16个月大的男孩，在接种疫苗后20分钟出现血管性水肿、荨麻疹和气道阻塞并伴有喘息。病例3描述了一个22个月大的男孩在接种疫苗后1小时出现咳嗽、荨麻疹和喘息。实验室检测显示所有三名患者的抗胶凝素IgE呈阳性。

Sakaguchi等人(2000a)研究了抗明胶IgE和IgG与含明胶水痘疫苗的非立即型反应之间的关系。作者检查了33名患者的血清，这些患者在接种水痘疫苗作为阳性对照后出现了立即型反应。接种疫苗后1小时内，作为阳性对照的18名患者出现呼吸和皮肤症状。所有18名患者都产生了抗胶凝素IgE和IgG抗体。

Sakaguchi等人(2000b)报告了含明胶的活病毒疫苗接种后发生过敏反应的发生率。作者将全身立即型反应细分为三组。两组，严重过敏反应和轻度过敏反应，由接种疫苗后1小时内出现的呼吸道和皮肤症状组成。第三组由接种疫苗后1小时内出现的单独皮肤症状组成。在接种水痘疫苗后，共发现16例过敏反应和14例全身性皮肤症状。在上述病例中，27例有抗胶凝素IgE抗体。

Sharrar等人(2001)发现了7例水痘疫苗接种后过敏反应病例，这些病例是在含明胶的水痘疫苗上市后的前4年中报告给WAES或VAERS的。这四个男孩和三个女孩的年龄从3岁到8岁不等。患者在接种疫苗后不久出现荨麻疹、低血压、咳嗽、喘息、喘鸣、嘴唇肿胀和/或瘙痒症状。

Wise等人(2000)确定了1995年3月至1998年7月VAERS报告的30例水痘疫苗接种后过敏反应病例。每个病例在接种疫苗后4小时内出现皮肤和呼吸道症状；在11个病例中，患者在接种疫苗后15分钟内出现症状。一名患者有鸡蛋过敏史，并在接种MMR疫苗后出现类似症状。三名患者有抗生素、阿托品或眼药水过敏史。

机械证据的权重

上述出版物提供的临床证据足以使委员会得出结论，疫苗是施用含明胶水痘疫苗后过敏反应的一个促成因素。来自日本研究者的四篇出版物描述了在具有记录的明胶IgE抗体的个体中发生的过敏反应的充分记录的病例(小崎等人，2005；Sakaguchi等人，1997年，2000年a，b)。在日本，明胶(包括全牛明胶和水解明胶)在许多疫苗中被用作稳定剂，对含明胶的水痘疫苗出现过敏反应的儿童很可能因接种了以前的疫苗而对明胶产生了IgE过敏。在美国销售的水痘疫苗只含有水解明胶；不同批次的疫苗中明胶水解的程度可能不同，并影响过敏反应的发展。一些患者对牛明胶或猪明胶过敏，但不是两者都过敏(Bogdanovic等人，2009)。尽管牛明胶和猪明胶之间存在相当大的交叉反应性，但单独检测一种明胶的抗体并不一定能预测对另一种明胶的过敏，也不能预测对水痘疫苗中明胶的反应性。

委员会根据76例病例评估了水痘疫苗和过敏反应之间相关性的机械证据4 呈现与过敏反应一致的暂时性和临床症状。

因果结论 结论5.12:证据令人信服地支持水痘疫苗和过敏反应之间的因果关系。

关节病的发作或恶化

流行病学证据

委员会审查了两项研究，以评估接种水痘疫苗后关节病(关节痛和关节炎)的风险。这两项研究(Chaves等人，2008年；Wise等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估水痘疫苗与关节病发作或恶化之间的关系。

机械证据

委员会确定了三份报告接种水痘疫苗后关节病(关节炎和关节痛)发作或恶化的出版物。两个出版物报告了多个病例，但要么没有提供暂时性以外的证据，要么没有提供临床、诊断或实验证据，包括疫苗接种和症状发展之间的时间框架(Chaves等人，2008；怀斯等人，2000年)。Pileggi等人(2010)没有观察到之前诊断为青少年风湿性疾病的患者在接种水痘疫苗后症状恶化。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

___________

4 此外，被动监测系统报告了至少30起病例；然而，不可能知道有多少是独特的案件或在其他地方报道的案件。

机械证据的权重

上述出版物中描述的症状与导致关节病诊断的症状一致。自身抗体、T细胞、补体激活、免疫复合物、感染、病毒再激活和病毒持续存在可能导致关节病的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与水痘疫苗联系起来的证据。

委员会评估了水痘疫苗和关节病发作或恶化之间关系的机械证据的缺乏。

因果结论 结论5.13:证据不足以接受或拒绝水痘疫苗与关节病发作或恶化之间的因果关系。

中风

流行病学证据

委员会回顾了一项评估接种水痘疫苗后缺血性中风风险的研究。这项对照研究(Donahue等人，2009年)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。

Donahue等人(2009年)的研究在疫苗株病毒再激活并随后感染导致脑炎一节中有详细描述。这项回顾性队列研究调查了接种水痘疫苗后12个月内缺血性卒中或脑炎的发生率(在VSD的住院病例中报告)。共有203名儿童被诊断为缺血性卒中，其中1名在诊断后3个月内接种了水痘疫苗，8名在12个月内接种了水痘疫苗。在接种疫苗后1个月内报告了中风的校正风险比(HR，1.1；95%可信区间，0.1-9.2)，1-3个月的疫苗接种(HR，0.7；95%可信区间，0.1-5.7)，接种疫苗3-6个月(HR，1.3；95%可信区间，0.3-5.6)，6-9个月的疫苗接种(HR，1.3；95%置信区间，0.4-4.9)，以及9-12个月的疫苗接种(HR，0.4；95%可信区间为0.0–3.2)。作者得出结论，水痘疫苗接种与儿童缺血性卒中无关。流行病学证据的权重

该委员会对流行病学证据的信心有限，该证据基于一项缺乏有效性和精确性的研究来评估水痘疫苗和缺血性卒中之间的联系。

机械证据

该委员会确定了两个报告接种水痘疫苗后中风的出版物。这些出版物没有提供超越时间性的证据，因此没有增加机械论证据的权重(Donahue等人，2009年；Wirrell等人，2004年)。

机械证据的权重

水痘病毒感染与中风有关，发病率约为1/15，000(Nagel等人，2010)。水痘病毒已被证明通过直接侵入脑动脉而产生血管病变(Nagel等人，2010)。在成人中，与水痘相关的中风出现在眼部带状疱疹后，数周或数月后出现急性对侧偏瘫(Nagel等人，2010)。在儿童中，水痘感染后的急性偏瘫会导致中风(Nagel等人，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上面引用的出版物中描述的症状与导致中风诊断的症状一致。直接病毒感染、病毒再活化和凝血级联反应的改变可导致可能导致中风症状的高凝状态；然而，这些出版物没有提供将这些机制与水痘疫苗联系起来的证据。

该委员会基于对自然感染的了解，对水痘疫苗和中风之间联系的机械证据进行了评估，认为这种证据不充分。

因果结论 结论5.14:证据不足以接受或拒绝水痘疫苗和中风之间的因果关系。

血小板减少

流行病学证据

委员会审查了三项研究，以评估接种水痘疫苗后血小板减少症的风险。这三项研究(Chaves等人，2008年；Sharrar等人，2001年；Wise等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估水痘疫苗和血小板减少症之间的联系。

机械证据

该委员会确定了六份报告接种水痘疫苗后出现血小板减少症或特发性血小板减少性紫癜的出版物。Chaves等人(2008)没有提供临床、诊断或实验证据，包括疫苗接种和血小板减少症发展之间的时间框架。三份出版物没有提供时间性以外的证据(Ferrera等人，2009年；Lee等人，1986年；Sharrar等人，2001年)。一份出版物报道了接种疫苗后血小板计数下降，但未出现原因不明的出血、凝血或瘀伤，但未发布诊断结果(Weibel等人，1985)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是一个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Wise等人(2000)确定了1995年3月至1998年7月提交给VAERS的31份报告，这些报告涉及施用水痘疫苗后发生的血小板减少症。对于大多数报告，作者没有提供疫苗接种和接种后血小板减少症之间超过4至28天时间关系的因果关系证据。Wise等人(2000年)发现的一份VAERS报告是通过《信息自由法》请求获得的(FDA，2010年)。该报告描述了一名14岁男孩在接种第一剂水痘疫苗1周后出现腿部瘀点。患者出现了过度瘀伤，并在第二剂给药后9天以及被夹伤后入院。住院期间的实验室检查显示，第1天的血小板计数为29000人，第3天为62000人。

机械证据的权重

虽然罕见，但野生型水痘病毒感染与出血素质有关(Whitley，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物没有提供足够的证据使委员会得出疫苗可能是血小板减少症的一个促成因素的结论。上述出版物中描述的症状与导致诊断为血小板减少症的症状一致，但可归因于疫苗的唯一证据是疫苗再次激发后症状复发。自身抗体和补体激活可能导致血小板减少症的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与水痘疫苗联系起来的证据。

根据对自然感染和一例病例的了解，委员会将水痘疫苗和血小板减少症之间联系的机械证据评估为弱证据。

因果结论 结论5.15:证据不足以接受或拒绝水痘疫苗和血小板减少症之间的因果关系。

结论部分

表5-1总结了水痘疫苗的流行病学评估、机理评估和因果关系结论。

第283页

表5-1水痘疫苗的流行病学评估、机制评估和因果关系结论总结

参见原文 5 种水痘病毒疫苗 |疫苗的不利影响：证据和因果关系 |美国国家科学院出版社 (nationalacademies.org)

参考

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