Why scientists are rethinking the immune effects of SARS-CoV-2
英国医学杂志 2025;390 doi： https://doi.org/10.1136/bmj.r1733 （发布于 2025 年 8 月 19 日）引用为：英国医学杂志 2025;390：R1733
肺炎支原体是一种细菌感染，目前尚不清楚会导致广泛住院。“我可以用两只手数出 2023 年之前我见过肺炎支原体的次数，”西安大略大学临床免疫学家萨米拉·杰米 （Samira Jeimy） 说。“突然间，我觉得每个人都有它。”1
在过去的三年里，类似的报道流传着细菌感染的增加，旧病毒的爆发变得越来越普遍，儿童因年轻健康人通常不常见的疾病住院。公共卫生领导人提出的一种解释是“免疫债务”2——即在新冠疫情中采取的预防措施抑制了对循环病原体的常规暴露，使人们在取消限制后更容易受到它们的影响。
该理论在适当的时候进入了公众意识。这是一个听起来像科学的简单想法，它安抚了寻求答案的公众，而世界正在恢复正常。它发挥了政策功能，使政府能够专注于经济复苏。
但随着非 covid 感染人数逐年增加，其解释力已经减弱。美国疾病控制与预防中心 2024 年的一项分析3 发现，从 2021 年到 2022 年，侵袭性 A 组链球菌感染出现了最显着的同比增长，远远在美国取消了大多数预防措施之后。从那时起，利率一直异常高，引发了人们对这一趋势背后可能是什么的质疑。
越来越多的科学家认为，SARS-CoV-2 病毒可能会微妙地改变我们的免疫系统。如果正确，他们的假设将改变我们对从呼吸道合胞病毒 （RSV） 到带状疱疹再到败血症的一切的理解。
豁免债务——还是中断？
卡尔加里的发育生物学家 Malgorzata Gasperowicz 表示，如果免疫债务完全解释了感染人数的上升，我们预计所有病原体都会出现均匀反弹。但我们没有，她说。
例如，2024 年对加拿大安大略省 4000 多例病毒病例进行的一项研究4 发现，从 covid-19 中康复的人的细菌感染率高于从流感或 RSV 中康复的人——尽管研究组在年龄或临床环境中并不完全匹配，限制了直接比较。
Jeimy 说，自 2022 年以来，许多因罕见感染入院的婴幼儿5 在大流行限制措施实施时尚未出生，因此他们不可能经历免疫债务。然而，他们很可能接触过 SARS-CoV-2。
美国国家过敏和传染病研究所 （NIAID） 先天免疫科主任沃尔夫冈·莱特纳 （Wolfgang Leitner） 推测，covid-19 可能会以某种方式损害免疫系统对过去感染的“记忆”，甚至可能使健康人更容易受到未来病原体的侵害。他想知道这种病毒是否会在免疫系统的 T 细胞防御上留下持久的疤痕。“但这只是（我的）假设，”他在一封电子邮件中强调。
免疫重置？
SARS-CoV-2 与“对 T 细胞的异常高水平’不分青红皂白’杀伤”有关，6 Leitner 说，并补充说，这一观察结果“让人想起”麻疹，麻疹可以通过耗尽记忆 B 细胞（一种不同类型的免疫细胞）来导致免疫健忘症，使人们容易受到他们以前免疫的病原体的侵害。7、
这种感染后免疫“重置”的概念并不新鲜。这种现象的一个标志是休眠病毒的重新激活，当免疫系统处于减弱状态时，这些病毒会重新出现。在 covid-19 之后，包括 Epstein-Barr 病毒 （EBV） 和水痘带状疱疹病毒 （VZV） 在内的病毒重新激活很常见。
2023 年的一项研究报告称，新冠阳性患者的 EBV 再激活率是新冠阴性患者的两倍多。8 至于 VZV，2022 年对美国保险记录的分析发现，50 岁以上的人在诊断 covid-19 后患带状疱疹的可能性要高出 15%。9 Jeimy 说：“对于 EBV 或麻疹等其他病毒，已经存在一种病理生理学。合理性就在那里。先例就在那里。
巴西研究人员发现，covid-19 引发了 T 细胞耗竭和细胞衰老的急剧上升。10 尽管对照组有限，但在 CD8+ T 细胞中观察到最强的影响，它可以抑制 EBV 和 VZV 等潜伏病毒。即使在轻度感染后也可以看到这些影响。
一些研究人员认为，这些挥之不去的免疫效应通常很微妙，可能代表了莱特纳所描述的免疫系统“疤痕”。
我们能看到临床症状吗？
安大略省麦克马斯特大学加拿大老龄化和免疫研究主席道恩·鲍迪什 （Dawn Bowdish） 表示，临床症状是可见的。“对于 covid-19 检测呈阳性的人来说，抗生素处方有所增加，”她说。“当然，Covid-19 确实有这种关联。”
美国康涅狄格州耶鲁大学感染与免疫中心主任岩崎明子说，临床表现与她在细胞水平上看到的情况一致。岩崎说，即使在未入院的患者中，她的实验室也发现循环 T 细胞在临床上显着减少。
2025 年发表在《柳叶刀11》上的一项研究跟踪了超过 830,000 名美国退伍军人，发现即使是 covid-19 检测呈阳性的未入院患者，在随后的一年里细菌、病毒和真菌感染率也更高。它还发现，因 covid-19 入院的患者比因流感入院的患者更容易患上败血症。
一项针对“长期”covid 患者的12 项细胞研究表明，SARS-CoV-2 感染可以重新编程骨髓干细胞，留下持续至少一年的表观遗传变化，使一些免疫细胞偏向超敏反应和炎症状态。这些发现表明了一种可能的长期免疫变化的新机制，而这种机制并不严格限于长期 covid 人群。
最后，加州大学旧金山分校的研究人员在 2024 年对长期 covid 进行了一项研究13，在感染两年后的肠道组织中发现了病毒 RNA。使用正电子发射断层扫描 （PET） 成像，该团队发现 T 细胞活性聚集在 SARS-CoV-2 RNA（病毒持久性的可能标志物）也存在的地方。
“自 2019 年以来，免疫反应的特征肯定发生了变化，”免疫学家兼该研究的资深作者蒂姆·亨里奇 （Tim Henrich） 说。“它肯定会影响我们的免疫健康，也可能影响我们的整体健康。”
房间里的大象
长期新冠肺炎仍然是公众和研究人员的热门话题，并且无疑提高了人们对病毒后疾病的认识。然而，当谈到 SARS-CoV-2 破坏免疫健康的想法时，仍然存在一种尴尬，甚至是一种敌意。
拜登总统领导下的前白宫 covid-19 应对协调员 Ashish Jha 公开拒绝了这一假设。“有很多关于 covid-19 如何损害免疫系统的不良信息。事实并非如此，”他于 2024 年初在 X 上发帖。14 一年多过去了，他的观点没有改变。
Jha 是一名受过培训的内科医生，他告诉 BMJ，“当然，极少数感染 covid 的人会出现免疫功能障碍和长期 covid。值得庆幸的是，这在新感染中越来越罕见。他坚持认为，”许多没有太多专业知识的人“夸大了 covid 在更广泛人群中导致免疫破坏的可能性。
“我没有看到任何证据支持这一点——事实上，我们掌握的所有证据都表明这不是真的，”他说。“除了一小部分人可能会出现一些免疫功能障碍——其他病毒也会发生这种情况——新冠肺炎不会损害免疫系统。”
其他人则认为，它不必像“新冠病毒会或不会损害免疫系统”那样非黑即白。它也不一定对每个人都有相同的影响。
杰米认为，不愿意考虑免疫损伤可能性的人可能是因为害怕这些答案可能意味着什么。“没有人愿意成为那个说’是的，covid-19 会导致残疾’的人 [超越长期 covid]，”她说，暗指这样一个结论对健康和经济的影响。
加斯佩罗维奇说，“举证责任已经颠倒了：我们没有被要求证明某物是安全的，而是被要求证明有害。
亨里奇认为这一假设没有争议。“我们已经显示出新冠疫情后的免疫功能障碍，包括没有症状的人出现疲惫和炎症的迹象，”15 他说，并补充说，在人口层面，“我们可能比以前每天生活在更多的炎症中。
困难在于这些变化并不统一。对于一些患者来说，covid-19 的影响是巨大的;在其他情况下，它是看不见的。岩崎和她的团队发现，即使没有任何症状，从 covid-19 中康复的人的免疫系统也会持续发生变化。
“健康对照和恢复期对照之间存在一些细微的差异，”她说，指的是从新冠病毒中康复的人。“那个人群中可能正在发生更微妙的事情。现在整个世界几乎都是康复期对照。
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