在面对抗微生物药物耐药性的情况下终结结核病

在贾科莫·普契尼 （Giacomo Puccini） 1896 年的歌剧《波西米亚人》的第一幕中，主角咪咪 （Mimi） 是一位美丽但脆弱的女人，敲响了她波西米亚诗人邻居鲁道夫 （Rodolfo） 的门。她呼吸急促、寒冷和昏厥，不久后告诉 Rodolfo 她的蜡烛已经烧坏了。经过数月的贫困和虚弱，咪咪最终屈服于她的疾病。在令人心碎的最后一幕中，她在剧烈咳嗽后死在爱人的怀里。虽然这看起来像一个戏剧性的爱情故事，但《波西米亚人》和其他 19 世纪的歌剧准确地描绘了肺结核患者和死于肺结核的人的困境。

在罗伯特·科赫 （Robert Koch） 发现导致结核病 （TB） 的细菌仅几年后，《波西米亚人》就写成了《波西米亚人》包含了当时欧洲人日常生活的一部分。在 1880 年代，欧洲和美国每 7 人中就有 1 人死于结核病，但这种疾病的历史可以追溯到 1.5 亿年前。今天，结核病的负担是巨大的。在全球范围内，结核病是传染病死亡的主要原因，2023 年有 125 万人死于这种疾病。结核病仍然是一个全球威胁，正在努力通过改进检测、预防、政策和治疗，试图一劳永逸地结束该疾病造成的死亡和痛苦。

结核病的历史

据推测，结核病的病原体结核分枝杆菌 （MTB） 起源于数亿年前。然而，结核病的第一个书面记录可以追溯到 3,300 年前的印度。结核病在古希腊得到了很好的描述，被称为“肺结核”。希腊和罗马医生将肺结核的症状描述为发烧、出汗、咳嗽和产生血痰。治疗这种致命疾病的建议包括 “空运、牛奶和海上航行”。

多年来，尤其是在疾病的细菌理论被接受之前，结核病被提到了许多名称，并被认为是由各种原因引起的。其中一些包括：

• 国王的邪恶：现在被称为 scrofula，这种影响淋巴结的肺外结核病被认为是一种神秘的疾病，皇室成员的触摸可以治愈。
• 消耗：1679 年，意大利的 Francis Sylvius 将其描述为一种可引起肺部和肺外表现的传染病。
• 青年的劫匪：这种疾病之所以得名，是因为在 18 世纪，西欧的年轻人死亡率很高（每 100,000 名感染者中有 900 人死亡），主要发生在年轻人中。
• 白死病：与 MTB 感染患者的苍白有关。
• 结核病：由 Johann Lukas Shoenlein 于 19 世纪中叶创造。
• 所有这些死亡之人的队长：用于描述 19 世纪欧洲和北美大规模流行期间的结核病，导致每 4 名结核病患者中就有 1 人死亡。

病原体的发现：结核分枝杆菌

1882 年 3 月 24 日，罗伯特·科赫 （Robert Koch） 发现了导致结核病的细菌结核分枝杆菌 （MTB），并向科学界报告了这一情况，从而在定义和对抗结核病方面取得了最重大的进展。使用后来被称为“科赫假设”的方法，他能够识别所有患有这种疾病的个体中的杆菌，在宿主之外培养生物体，并通过诱导 MTB 感染在易感动物宿主中复制疾病。

全球结核病的现状

每年有超过 1000 万人感染结核病，超过 100 万人死亡。虽然感染可以用抗生素治疗，但治疗过程很困难，并且耐多药 （MDR） 结核病的频率正在增加。根据世界卫生组织 （WHO） 的数据，近一半的结核病感染家庭承担的护理相关费用高于其家庭收入的 20%。

结核病传播

结核病很容易通过空气传播，一个人在接触极少数结核病微生物后就会被感染。并非每个感染 MTB 的人都会发展为活动性疾病。尽管目前估计全球 25% 的人口感染了 MTB，但大多数人不会继续发展为活动性疾病。感染细菌的人一生中有 5-10% 的风险患上活动性疾病，患有 HIV/AIDS 或糖尿病等免疫抑制疾病的人的风险更高。

结核病治疗

目前，有治疗活动性和潜伏性结核病感染的指南。推荐使用四种一线药物治疗活动性结核病感染（异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和利福平），应服用 4 个月，然后服用至少 2 个月的 2 药方案。近年来，耐多药结核病的发展已成为一场全球性的危机。如果 MTB 对异烟肼和利福平没有反应，则认为 MTB 对多药耐药。如果确定 MTB 分离株是 MDR，患者必须接受至少 9 个月，甚至可能长达 20 个月的二线药物治疗，以治疗感染。

由于长期使用这些药物与不良事件和毒性有关，因此需要对患者进行监测。此外，每周接受结核病药物治疗少于 7 天的患者需要接受直接观察治疗 （DOT），即医护人员或其他指定人员每天观察患者吞咽规定的结核病药物。

根据世界卫生组织的数据，只有三分之一的耐多药结核病感染者获得了治疗，接受治疗的患者的成功率仅为 60%。就影响而言，世卫组织估计每年约有 500,000 人患上耐多药结核病。

在极少数情况下，患者发展为对异烟肼、利福平、所有氟喹诺酮类药物和至少 3 种可注射二线药物中的 1 种耐药性结核病 （XDR TB），结核病控制计划的成功将取决于患者的免疫系统和对治疗的依从性，以及耐药程度和疾病的严重程度。

结核病诊断

用于识别结核病感染患者的检测类型会有所不同，具体取决于症状的存在与否（例如，活动性感染与潜伏性感染）。在无症状人群中，有 2 种类型的测试用于筛查 MTB 感染：结核病皮肤试验（例如 Mantoux，“PPD”）和称为干扰素-γ 释放试验 （IGRA） 的血液测试。这两种测试都可以帮助确定一个人是否感染了 MTB，但无法确定该人是活动性还是潜伏性感染。

潜伏性结核病感染者没有疾病的体征或症状，也不会感到不适，而活动性结核病患者有症状，并通过其他检查（如痰涂片和培养）或胸部 X 光检查显示疾病。因此，如果一个人的检测结果呈阳性，则应进行额外的检测，例如胸部 X 光检查，以确认感染是活动性的还是潜伏性的。

对于有结核病体征和症状的人，WHO 建议使用快速分子检测，理由是其诊断准确性高，能够及早识别感染患者。由于结核病具有高度传染性，早期诊断可能有助于防止疾病的传播，这在耐多药结核病的情况下尤为重要。分枝杆菌涂片和培养是一个耗时且劳动密集型的过程，但它用于物种鉴定、药敏试验和基因分型。进行 MTB 培养的实验室必须遵守生物安全水平要求和所有适当的个人防护设备 （PPE） 要求，以安全处理这种危险的病原体。

终结结核病战略

世卫组织与全球多个其他机构合作，开展了一项名为“终止结核病战略”的雄心勃勃的倡议。这项由全球结核病规划领导的战略“致力于实现一个没有结核病的世界，零死亡、零疾病或因疾病而遭受痛苦的目标。该团队的使命是领导和指导全球努力，通过普遍获得以人为本的预防和护理、多部门行动和创新来结束结核病流行。2014 年，世界卫生大会批准了该战略，旨在大幅减轻结核病对世界上最脆弱人群的负担。该计划建立在 3 个关键支柱之上：

1. 以患者为中心的综合护理和预防：高危人群的早期诊断和筛查，所有结核病患者的治疗，高危人群的预防性治疗和疫苗接种以及合并症（特别是 HIV）的管理。
2. 大胆的政策和支持系统：支持结核病预防和治疗、社区和公共卫生组织的参与、减贫、全民健康覆盖和感染预防的全球政治承诺。
3. 加强研究和创新：发现、开发和快速采用新疗法和诊断工具，同时进行研究以优化实施和影响。

自 2014 年以来，终止结核病战略产生了重大影响。据世卫组织称，通过对结核病的有效诊断和治疗，已经挽救了数百万人的生命。与 HIV 相关的结核病死亡人数减少了 32%，耐多药结核病的治疗有所增加。最大的挑战包括实施规划和研究的巨大资金缺口、医疗保健系统每年漏诊 360 万结核病患者以及持续的耐多药结核病危机。

前进的道路

尽管与结核病打交道已有数千年的历史，但它仍然是全球最大的杀手之一。世卫组织的终止结核病战略旨在到 2030 年将每个国家的结核病发病率降低 80%，并将结核病相关死亡人数减少 90%。此外，世卫组织及其同事希望通过消除与结核病感染相关的“灾难性成本”来改善受结核病影响的人的生活质量。尽管有些人可能认为这是一种过去的疾病，尤其是在资源丰富的环境中，但事实并非如此。作为一个全球社区，我们必须将结核病的负担放在首位。然后，有可能通过支持性计划、更好的诊断、有效的治疗和解决不平等问题来设想一个没有结核病的未来。

为了纪念世界结核病日（3 月 24 日），并促进正在进行的抗击结核病的研究工作，ASM 期刊推出了我们的世界结核病日馆藏。

作者：Andrea Prinzi 博士、公共卫生硕士、硕士 （ASCP）

Andrea Prinzi 博士、公共卫生硕士、医学硕士 （ASCP） 是美国医学事务的现场医学主任，致力于弥合临床诊断和临床实践之间的差距。