Rotavirus vaccine effectiveness against rotavirus and acute gastroenteritis mortality: an analysis of pooled case–control studies from the MNSSTER-V dataset
研究背景信息
本研究开展前已有证据
在 PubMed 数据库中，使用检索式 “(轮状病毒死亡率 OR 轮状病毒死亡) AND (轮状病毒疫苗)” 对标题与摘要检索，共得到 37 项研究；另使用检索式 “(腹泻死亡率 OR 腹泻死亡 OR diarrhoea 死亡率 OR diarrhoea 死亡) AND (轮状病毒疫苗) AND (疫苗效力)” 检索标题与摘要，得到 43 项研究。最后一次检索时间为 2026 年 5 月 11 日，检索未限定发表日期、语言及地理区域。
已有证据表明，全球范围内口服减毒轮状病毒疫苗可有效预防 5 岁以下儿童重症轮状病毒疾病以及轮状病毒腹泻所致住院。多项模型研究估算了轮状病毒疫苗避免的 5 岁以下儿童轮状病毒相关腹泻死亡数；另有研究对比疫苗接种前后，报告轮状病毒相关及急性胃肠炎相关死亡率的下降幅度。一项来自马拉维的研究评估轮状病毒疫苗针对全因腹泻相关死亡的保护效力，结果显示两剂疫苗效力为 34%（95% 置信区间 −28 ~ 66）。尽管上述结果证实轮状病毒疫苗的公共卫生价值，但轮状病毒疫苗针对轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡的保护效力尚未见报道，部分原因在于单个国家监测体系中死亡病例数较少。
既往研究致力于识别 5 岁以下儿童腹泻相关死亡的危险因素。一项纳入 2008‑2018 年中低收入国家监测数据的研究发现：低龄（＜6 月龄）、迁延性腹泻、无呕吐、重度脱水、非轮状病毒腹泻是死亡危险因素⁷。另一项莫桑比克研究显示，合并营养不良、同时罹患其他感染（如下呼吸道感染、侵袭性细菌感染）、就诊时嗜睡或意识丧失，是中‑重度腹泻 5 岁以下儿童死亡的危险因素⁸。较差的环境卫生与个人卫生、卫生保健可及性不足，同样被证实为 5 岁以下儿童腹泻相关死亡的危险因素⁷。
在单一国家监测系统以及疫苗上市前效力试验中，全因及轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡属于罕见结局，开展相关研究难度较大。评估轮状病毒疫苗对死亡结局的真实保护效力，是衡量疫苗性能的重要指标，但相关测算并不多见。本研究利用 “多国轮状病毒疫苗评估亚人群研究（MNSSTER‑V）” 数据集的部分国家数据，描述住院死亡病例特征，并计算因急性胃肠炎入院的 5 岁以下儿童中，轮状病毒疫苗针对全因、轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡的保护效力⁹。
本研究新增价值
据我们所知，本研究首次测算轮状病毒疫苗针对轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡的保护效力，研究整合来自 16 个国家的急性胃肠炎监测、轮状病毒疫苗效力与影响研究数据。同时描述并识别 5 岁以下儿童轮状病毒阳性、全因急性胃肠炎死亡的危险因素，并估算轮状病毒疫苗针对全因急性胃肠炎死亡的保护效力。
全部证据带来的启示
即使在 5 岁以下儿童死亡率高的中低收入国家（这类地区轮状病毒疫苗预防住院的效力低于低死亡率高收入国家），轮状病毒疫苗对轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡仍具备很高保护效力。持续推广使用轮状病毒疫苗，将助力全球轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡率加速下降。
研究方法
研究设计与研究对象
MNSSTER‑V 数据集整合 24 个国家开展的轮状病毒疫苗效力病例‑对照（检测阴性设计）个体水平数据，各项研究均参照世界卫生组织标准方案，采用统一研究方法 ¹⁰。研究入组时间跨度为 2007 年 7 月 1 日至 2023 年 8 月 24 日。该合并数据集的详细纳入、排除标准已有文献报道⁹。
本研究纳入儿童需满足：年龄＜5 岁；符合急性胃肠炎病例定义；因急性胃肠炎前往医院或急诊就诊；疫苗接种卡记录质量达标；若接种过轮状病毒疫苗，具备疫苗接种日期；结局记录为死亡或出院⁹。
排除标准：轮状病毒疫苗引入前出生；入组前腹泻病程超过 7 天；粪便带血；书面记录不全或信息模糊。
急性胃肠炎定义：24 小时内发生≥3 次非慢性、非血性腹泻。针对轮状病毒阳性急性胃肠炎分析子集：粪便样本需入院 2 日内采集，经酶免疫法完成轮状病毒检测⁹。
本调查经美国疾病预防控制中心人类研究保护办公室审查，判定属于常规公共卫生监测，不属于人体受试者研究；研究严格遵循适用联邦法规与美国疾控中心政策开展。
研究变量
主要研究结局：住院期间发生的全因急性胃肠炎死亡、轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡。
原始研究收集数据包括：人口学特征（年龄、性别、母亲年龄、母亲最高受教育水平、家庭人口数、家中通电情况、水源、慢性基础疾病、就诊医院）；疾病严重程度（每日腹泻最大发作次数、入院前腹泻天数、入院前呕吐天数、入院时状态、补液治疗、临床结局）；疫苗接种史（轮状病毒全程疫苗、常规免疫规划疫苗）。
采用联合国儿童基金会 2015 年（研究中位年份）5 岁以下儿童死亡率估计值（每千活产儿死亡数）划分国家 5 岁以下儿童死亡风险分层⁹：
- 中低水平：≤16.94 例 / 千活产
- 高水平：16.95‑30.17 例 / 千活产
- 更高水平：30.18‑60.47 例 / 千活产
- 最高水平：＞60.47 例 / 千活产⁹
参照既往文献，依据 2022 年全球疫苗免疫联盟（Gavi）资助状态对国家分组：初始自筹资金、准备过渡阶段、加速过渡阶段、完全自筹资金；无 Gavi 轮状病毒疫苗引入支持的国家归为无支持组⁹。
营养不良指标采用 WHO 年龄别身长 Z 评分判定生长迟缓：Z 评分低于中位数≥2 个标准差即判定生长迟缓 ¹¹,¹²。部分国家可获取出生剂次以外扩大免疫规划常规疫苗接种信息；标记为 “是” 归入 “接种≥1 剂常规疫苗” 组；标记 “否” 归入 “未接种常规疫苗” 组。住院时长由出院 / 死亡日期减去入院日期计算得到。
本研究新计算改良 Vesikari 评分（mVS），参数包含：腹泻持续时间、24 小时腹泻最大发作次数、呕吐持续时间、24 小时呕吐最大发作次数、发热、脱水、治疗措施 ¹³‑¹⁵。补液治疗包含口服补液、静脉输液。
统计学分析
疫苗效力估算采用非条件 logistic 回归计算病例组与对照组比值比（OR）；疫苗效力 VE = 100 × (1‑校正 OR)。预先设定校正混杂因素：5 岁以下儿童死亡分层、年龄（3‑11 月龄、12‑59 月龄）。
疫苗效力分析限定≥3 月龄儿童（该年龄已满足至少可接种 1 剂轮状病毒疫苗）。为区分轮状病毒疫苗保护效应与常规预防保健可及性差异，全因及轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡的疫苗效力分析剔除未接种常规疫苗的儿童。
- 针对全因急性胃肠炎死亡的疫苗效力：结局死亡的急性胃肠炎患儿为病例，存活出院患儿为对照，比较两组至少接种 1 剂轮状病毒疫苗的比值比。
- 针对轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡的疫苗效力：实验室确诊轮状病毒阳性且死亡患儿作为病例；轮状病毒阴性患儿（结局死亡或出院）作为对照，比较两组至少接种 1 剂轮状病毒疫苗的比值比。
死亡相关分析仅纳入至少报告 1 例急性胃肠炎死亡的国家，确保监测系统具备检出院内死亡的灵敏度。为对比有无死亡报告国家间疫苗性能差异，以存活出院患儿为研究对象，分析轮状病毒阳性 / 阴性急性胃肠炎就诊患儿，计算疫苗预防轮状病毒阳性急性胃肠炎住院 / 急诊就诊的效力。
分类变量组间比较采用卡方检验，数值变量采用威尔科克森秩和检验；P＜0.05 判定差异具有统计学意义。死亡相关危险因素采用单因素 logistic 回归计算未校正 OR 及 95% 置信区间；死亡属于罕见结局，OR 近似相对风险。全部统计分析使用 SAS 9.4 版本。
资金来源
本研究无外部资金支持。
研究结果
MNSSTER‑V 数据集涵盖 24 个国家，其中 22 国（27252 名儿童）记录患者结局（附录第 2‑4 页）。6 个国家（5730 名儿童）未报告任何院内急性胃肠炎死亡；16 个国家（21522 名儿童）至少报告 1 例院内急性胃肠炎死亡（附录第 2 页）。
5 岁以下儿童死亡分层分布存在差异：无死亡报告国家均不属于最高死亡分层；报告死亡的国家均不属于中‑低死亡分层。
| 指标 | 死亡 (n=183) | 出院 (n=21339) | 未校正 OR (95% CI) | P值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（月） | 8.0 (4.0‑13.0) | 9.0 (6.0‑14.0) | 0.97 (0.94‑0.99) | ＜0.0001 | ||
| 年龄分组 | ·· | ·· | ·· | 0.0032 | ||
| 0‑2 月龄 | 21 (11.5%) | 1373 (6.4%) | 1.49 (0.70‑3.18) | ·· | ||
| 3‑5 月龄 | 42 (23.0%) | 3581 (16.8%) | 1.15 (0.57‑2.29) | ·· | ||
| 6‑11 月龄 | 65 (35.5%) | 8796 (41.2%) | 0.72 (0.37‑1.41) | ·· | ||
| 12‑23 月龄 | 45 (24.6%) | 6613 (31.0%) | 0.66 (0.33‑1.32) | ·· | ||
| ≥24 月龄 | 10 (5.5%) | 976 (4.6%) | 参照组 | ·· | ||
| 性别 | ·· | ·· | ·· | 0.013 | ||
| 女性 | 92 (50.3%) | 8780/21328 (41.2%) | 1.45 (1.08‑1.93) | ·· | ||
| 男性 | 91 (49.7%) | 12548/21328 (58.8%) | 参照组 | ·· | ||
| 国家 5 岁以下儿童死亡分层 | ·· | ·· | ·· | 0.0023 | ||
| 中‑低 | 0 | 0 | ·· | ·· | ||
| 高 | 7 (3.8%) | 5692 (26.7%) | 参照组 | ·· | ||
| 更高 | 125 (68.3%) | 8538 (40.0%) | 11.91 (5.56‑25.51) | ·· | ||
| 最高 | 51 (27.9%) | 7109 (33.3%) | 5.83 (2.65‑12.86) | ·· | ||
| 母亲年龄（岁）* | 28.0 (24.0‑35.0), n=117 | 26.0 (22.0‑30.0), n=18703 | 1.07 (1.04‑1.10) | 0.0002 | ||
| 母亲最高受教育水平 * | ·· | ·· | ·· | 0.62 | ||
| 无学历或小学 | 53/121 (43.8%) | 8834/19184 (46.0%) | 0.91 (0.64‑1.31) | ·· | ||
| 中学及以上 | 68/121 (56.2%) | 10350/19184 (54.0%) | 参照组 | ·· | ||
| 家庭人口数† | 4.0 (3.0‑6.0), n=151 | 5.0 (4.0‑8.0), n=19875 | 0.90 (0.84‑0.95) | ＜0.0001 | ||
| 家中通电 * | ·· | ·· | ·· | ＜0.0001 | ||
| 通电 | 83/120 (69.2%) | 16217/19206 (84.4%) | 参照组 | ·· | ||
| 未通电 | 37/120 (30.8%) | 2989/19206 (15.6%) | 2.42 (1.64‑3.57) | ·· | ||
| 水源‡ | ·· | ·· | ·· | 0.13 | ||
| 非改良水源 | 8/121 (6.6%) | 485/12303 (3.9%) | 1.73 (0.84‑3.55) | ·· | ||
| 改良水源 | 113/121 (93.4%) | 11818/12303 (96.1%) | 参照组 | ·· | ||
| 医院所在地 | ·· | ·· | ·· | 0.077 | ||
| 农村 | 9 (4.9%) | 589 (2.8%) | 1.82 (0.93‑3.58) | ·· | ||
| 城市 / 城郊 | 174 (95.1%) | 20750 (97.2%) | 参照组 | ·· | ||
| 每日腹泻最大发作次数 | 5.5 (4.0‑7.0) | 6.0 (5.0‑8.0) | 0.94 (0.89‑0.99) | 0.0008 | ||
| 入院前腹泻天数 | 2.0 (2.0‑4.0), n=182 | 2.0 (1.0‑3.0), n=21191 | 1.10 (1.01‑1.19) | 0.011 | ||
| 入院前呕吐天数 § | 2.0 (1.0‑3.0), n=100 | 2.0 (1.0‑3.0), n=14980 | 1.11 (0.99‑1.26) | 0.081 | ||
| 入院时状态 ¶ | ·· | ·· | ·· | ＜0.0001 | ||
| 状态良好 / 清醒 | 17/96 (17.7%) | 3889/17828 (21.8%) | 参照组 | ·· | ||
| 躁动 / 易激惹 | 43/96 (44.8%) | 11782/17828 (66.1%) | 0.84 (0.48‑1.47) | ·· | ||
| 嗜睡 / 意识丧失 | 36/96 (37.5%) | 2157/17828 (12.1%) | 3.82 (2.14‑6.81) | ·· | ||
| 补液治疗 | ·· | ·· | ·· | ＜0.0001 | ||
| 未补液 | 24/167 (14.4%) | 846/19834 (4.3%) | 3.89 (2.50‑6.06) | ·· | ||
| 口服补液 | 17/167 (10.2%) | 1701/19834 (8.6%) | 1.37 (0.82‑2.28) | ·· | ||
| 静脉补液 | 126/167 (75.4%) | 17287/19834 (87.2%) | 参照组 | ·· | ||
| 改良 Vesikari 评分 ¶ | 12.0 (10.5‑15.0), n=92 | 12.0 (9.0‑14.0), n=17016 | 1.12 (1.04‑1.21) | 0.0091 | ||
| 改良 Vesikari 评分分层 ¶ | ·· | ·· | ·· | 0.0010 | ||
| 轻‑中度（＜11） | 23/92 (25.0%) | 6020/17016 (35.4%) | 参照组 | ·· | ||
| 重度（11‑14） | 43/92 (46.7%) | 8415/17016 (49.5%) | 1.34 (0.81‑2.22) | ·· | ||
| 极重度（≥15） | 26/92 (28.3%) | 2581/17016 (15.2%) | 2.64 (1.50‑4.63) | ·· | ||
| 住院时长（天） | 3.0 (2.0‑6.0), n=178 | 3.0 (2.0‑4.0), n=20909 | 1.01 (1.00‑1.02) | 0.016 | ||
| 慢性基础疾病 | ·· | ·· | ·· | ＜0.0001 | ||
| 有 | 12/99 (12.1%) | 728/17397 (4.2%) | 3.16 (1.72‑5.80) | ·· | ||
| 无 | 87/99 (87.9%) | 16669/17397 (95.8%) | 参照组 | ·· | ||
| 生长迟缓 ** | ·· | ·· | ·· | 0.0016 | ||
| 是 | 34/74 (45.9%) | 3222/11036 (29.2%) | 2.06 (1.30‑3.26) | ·· | ||
| 否 | 40/74 (54.1%) | 7814/11036 (70.8%) | 参照组 | ·· |
表 1 续见下一页 注：数据形式为 n (%) 或中位数（四分位距）；四舍五入百分比总和可能不等于 100%；*16 国中 14 国有该数据，覆盖 90% 研究人群；†16 国中 14 国有该数据，覆盖 97% 研究人群；‡16 国中 12 国有该数据，覆盖 67% 研究人群；§16 国中 15 国有该数据，覆盖 92% 研究人群；¶16 国中 14 国有该数据，覆盖 86% 研究人群；||16 国中 13 国有该数据，覆盖 91% 研究人群；**16 国中 12 国有该数据，覆盖 80% 研究人群；OR = 比值比。
表 2：16 个存在急性胃肠炎死亡报告国家中，轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡与轮状病毒阳性出院患儿的特征及危险因素
| 指标 | 死亡 (n=25) | 出院 (n=5483) | 未校正 OR (95% CI) | P值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（月） | 7.0 (4.0‑14.0) | 10.0 (6.0‑14.0) | 0.97 (0.90‑1.04) | 0.11 | ||
| 年龄分组 | ·· | ·· | ·· | 0.25 | ||
| 0‑2 月龄 | 2 (8.0%) | 251 (4.6%) | 0.67 (0.11‑4.02) | ·· | ||
| 3‑5 月龄 | 7 (28.0%) | 905 (16.5%) | 0.65 (0.17‑2.52) | ·· | ||
| 6‑11 月龄 | 9 (36.0%) | 2233 (40.7%) | 0.34 (0.09‑1.25) | ·· | ||
| 12‑23 月龄 | 4 (16.0%) | 1843 (33.6%) | 0.18 (0.04‑0.82) | ·· | ||
| ≥24 月龄 | 3 (12.0%) | 251 (4.6%) | 参照组 | ·· | ||
| 性别 | ·· | ·· | ·· | 0.058 | ||
| 女性 | 15 (60.0%) | 2263/5482 (41.3%) | 2.13 (0.96‑4.56) | ·· | ||
| 男性 | 10 (40.0%) | 3219/5482 (58.7%) | 参照组 | ·· | ||
| 国家 5 岁以下儿童死亡分层 | ·· | ·· | ·· | 0.20 | ||
| 中‑低 | 0 | 0 | ·· | ·· | ||
| 高 | 1 (4.0%) | 1123 (20.5%) | 参照组 | ·· | ||
| 更高 | 14 (56.0%) | 2317 (42.3%) | 6.78 (0.89‑51.62) | ·· | ||
| 最高 | 10 (40.0%) | 2043 (37.3%) | 5.49 (0.70‑42.95) | ·· | ||
| 母亲年龄（岁）* | 31.0 (26.0‑36.0), n=19 | 26.0 (22.0‑30.0), n=4781 | 1.10 (1.03‑1.17) | 0.0051 | ||
| 母亲最高受教育水平 * | ·· | ·· | ·· | 0.63 | ||
| 无学历或小学 | 8/19 (42.1%) | 2344/4920 (47.6%) | 0.80 (0.32‑1.99) | ·· | ||
| 中学及以上 | 11/19 (57.9%) | 2576/4920 (52.4%) | 参照组 | ·· | ||
| 家庭人口数† | 4.0 (4.0‑8.0), n=20 | 5.0 (4.0‑8.0), n=5129 | 0.93 (0.80‑1.08) | 0.41 | ||
| 家中通电 * | ·· | ·· | ·· | 0.14 | ||
| 通电 | 14/19 (73.7%) | 4222/4932 (85.6%) | 参照组 | ·· | ||
| 未通电 | 5/19 (26.3%) | 710/4932 (14.4%) | 2.12 (0.76‑5.92) | ·· | ||
| 水源‡ | ·· | ·· | ·· | 0.72 | ||
| 非改良水源 | 1/16 (6.3%) | 147/3358 (4.4%) | 1.46 (0.19‑11.10) | ·· | ||
| 改良水源 | 15/16 (93.8%) | 3211/3358 (95.6%) | 参照组 | ·· | ||
| 医院所在地 | ·· | ·· | ·· | 0.25 | ||
| 农村 | 2 (8.0%) | 200 (3.6%) | 2.30 (0.54‑9.81) | ·· | ||
| 城市 / 城郊 | 23 (92.0%) | 5283 (96.4%) | 参照组 | ·· | ||
| 每日腹泻最大发作次数 | 6.0 (4.0‑8.0) | 7.0 (5.0‑8.0) | 1.02 (0.94‑1.11) | 0.27 | ||
| 入院前腹泻天数 | 2.0 (2.0‑3.0), n=24 | 2.0 (1.0‑3.0), n=5461 | 1.07 (0.83‑1.39) | 0.54 | ||
| 入院前呕吐天数 § | 2.0 (2.0‑3.0), n=17 | 2.0 (1.0‑3.0), n=4334 | 1.13 (0.83‑1.53) | 0.26 | ||
| 入院时状态 ¶ | ·· | ·· | ·· | 0.30 | ||
| 状态良好 / 清醒 | 3/19 (15.8%) | 766/4635 (16.5%) | 参照组 | ·· | ||
| 躁动 / 易激惹 | 11/19 (57.9%) | 3229/4635 (69.7%) | 0.87 (0.24‑3.13) | ·· | ||
| 嗜睡 / 意识丧失 | 5/19 (26.3%) | 640/4635 (13.8%) | 2.00 (0.48‑8.38) | ·· | ||
| 补液治疗 | ·· | ·· | ·· | ＜0.0001 | ||
| 未补液 | 5/23 (21.7%) | 157/5199 (3.0%) | 8.83 (3.22‑24.22) | ·· | ||
| 口服补液 | 1/23 (4.3%) | 331/5199 (6.4%) | 0.84 (0.11‑6.31) | ·· | ||
| 静脉补液 | 17/23 (73.9%) | 4711/5199 (90.6%) | 参照组 | ·· | ||
| 改良 Vesikari 评分 ¶ | 13.5 (11.0‑15.0), n=18 | 13.0 (11.0‑14.0), n=4423 | 1.05 (0.87‑1.27) | 0.43 | ||
| 改良 Vesikari 评分分层 ¶ | ·· | ·· | ·· | 0.31 | ||
| 轻‑中度（＜11） | 4/18 (22.2%) | 1039/4423 (23.5%) | 参照组 | ·· | ||
| 重度（11‑14） | 8/18 (44.4%) | 2545/4423 (57.5%) | 0.82 (0.25‑2.72) | ·· | ||
| 极重度（≥15） | 6/18 (33.3%) | 839/4423 (19.0%) | 1.86 (0.52‑6.61) | ·· | ||
| 住院时长（天） | 3.0 (1.0‑6.0), n=24 | 3.0 (2.0‑4.0), n=5408 | 1.01 (0.99‑1.03) | 0.61 | ||
| 慢性基础疾病 | ·· | ·· | ·· | 0.012 | ||
| 有 | 3/20 (15.0%) | 179/4502 (4.0%) | 4.26 (1.24‑14.68) | ·· | ||
| 无 | 17/20 (85.0%) | 4323/4502 (96.0%) | 参照组 | ·· | ||
| 生长迟缓 ** | ·· | ·· | ·· | 0.21 | ||
| 是 | 5/11 (45.5%) | 730/2571 (28.4%) | 2.10 (0.64‑6.91) | ·· | ||
| 否 | 6/11 (54.5%) | 1841/2571 (71.6%) | 参照组 | ·· | ||
| （续上页） | ||||||
| 轮状病毒疫苗接种†† | ·· | ·· | ·· | 0.13 | ||
| 未接种 | 4/23 (17.4%) | 443/5232 (8.5%) | 2.28 (0.77‑6.72) | ·· | ||
| ≥1 剂 | 19/23 (82.6%) | 4789/5232 (91.5%) | 参照组 | ·· | ||
| 常规疫苗接种††‡‡ | ·· | ·· | ·· | 0.68 | ||
| 已接种 | 15/15 (100%) | 3249/3286 (98.9%) | ·· | ·· | ||
| 未接种 | 0/15 | 37/3286 (1.1%) | ·· | ·· |
注：数据形式为 n (%) 或中位数（四分位距）；四舍五入百分比总和可能不等于 100%；16 国中 14 国有该数据，覆盖 90% 研究人群；†16 国中 14 国有该数据，覆盖 97% 研究人群；‡16 国中 12 国有该数据，覆盖 67% 研究人群；§16 国中 15 国有该数据，覆盖 92% 研究人群；¶16 国中 14 国有该数据，覆盖 86% 研究人群；||16 国中 13 国有该数据，覆盖 91% 研究人群；**16 国中 12 国有该数据，覆盖 80% 研究人群；††仅评估≥3 月龄儿童；‡‡16 国中 11 国有该数据，覆盖 63% 研究人群；OR = 比值比；P * 值采用卡方或威尔科克森秩和检验，对比轮状病毒阳性死亡与轮状病毒阳性出院患儿。
183 例死亡患儿中，8 例（4.4%）轮状病毒检测结果缺失；21339 例出院患儿中，403 例（1.9%）轮状病毒检测缺失。出院患儿轮状病毒阳性率 27.3%（5483/20102）；死亡患儿轮状病毒阳性率 14.8%（25/169）（附录第 2 页）。
与轮状病毒阳性存活出院患儿相比，轮状病毒阳性死亡患儿中未接受任何补液治疗占比显著更高（21.7%〔5/23〕对比 3.0%〔157/5199〕）、存在慢性基础疾病占比更高（15.0%〔3/20〕对比 4.0%〔179/4502〕）（表 2）。
在轮状病毒阳性患儿中，轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡最强未校正危险因素为：未接受补液治疗（OR=8.83，95% CI 3.22‑24.22，对比静脉补液）、存在慢性基础疾病（OR=4.26，95% CI 1.24‑14.68，对比无基础疾病）（表 2）。
169 例死亡患儿中，144 例（85.2%）轮状病毒阴性（附录第 2 页）。对比轮状病毒阴性死亡患儿：轮状病毒阳性死亡患儿未接受补液治疗占比更高（21.7%〔5/23〕对比 13.0%〔17/131〕）、未接种轮状病毒疫苗占比更高（17.4%〔4/23〕对比 12.7%〔16/126〕）；轮状病毒阴性死亡患儿未接种常规疫苗占比更高（16.4%〔10/61〕对比 0/15）；但上述差异均无统计学意义（表 3）。
在满足疫苗接种年龄的儿童中：已接种至少 1 剂轮状病毒疫苗的儿童急性胃肠炎死亡率＜1%（64/9612）；未接种轮状病毒疫苗、但接种其他常规疫苗儿童死亡率＜1%（2/419）；未接种任何常规疫苗儿童死亡率高达 9%（10/114）（附录第 9 页）。
生长迟缓患儿死亡占比高于无生长迟缓患儿（1.0%〔32/3065〕对比 0.5%〔34/7381〕，附录第 9 页）。存在慢性基础疾病患儿死亡占比高于无基础疾病患儿（1.7%〔12/701〕对比 0.5%〔75/15794〕）。随改良 Vesikari 评分疾病严重度升高，死亡占比上升，但各组均＜1%：轻‑中度＜11 分 0.4%；重度 11‑14 分 0.5%；极重度≥15 分 0.9%（附录第 9 页）。
针对≥3 月龄、已接种常规疫苗、来自至少报告 1 例急性胃肠炎死亡国家的儿童：
- 接种≥1 剂轮状病毒疫苗，针对全因急性胃肠炎死亡校正疫苗效力：20.8%（95% CI −47.0 ~ 57.3；n=20005）
- 接种≥1 剂轮状病毒疫苗，针对轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡校正疫苗效力：75.8%（95% CI 28.4 ~ 91.8；n=13630）
在存活出院、达到疫苗接种年龄儿童中计算轮状病毒阳性急性胃肠炎住院 / 急诊就诊保护效力：
- 存在死亡报告国家：≥1 剂轮状病毒疫苗预防轮状病毒阳性急性胃肠炎住院 / 急诊效力 42.9%（95% CI 35.3‑49.7；n=18790）
- 无死亡报告国家：效力 53.0%（95% CI 44.4‑60.2；n=5435）
表 3：16 个存在急性胃肠炎死亡报告国家入组儿童中，轮状病毒阳性死亡与轮状病毒阴性死亡患儿特征及危险因素
| 指标 | 轮状病毒阳性死亡 (n=25) | 轮状病毒阴性死亡 (n=144) | 未校正 OR (95% CI) | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（月） | 7.0 (4.0‑14.0) | 8.0 (4.0‑13.0) | 1.01 (0.95‑1.08) | 0.88 |
| 年龄分组 | ·· | ·· | ·· | 0.72 |
| 0‑2 月龄 | 2 (8.0%) | 18 (12.5%) | 0.22 (0.03‑1.67) | ·· |
| 3‑5 月龄 | 7 (28.0%) | 32 (22.2%) | 0.44 (0.09‑2.19) | ·· |
| 6‑11 月龄 | 9 (36.0%) | 50 (34.7%) | 0.36 (0.08‑1.71) | ·· |
| 12‑23 月龄 | 4 (16.0%) | 38 (26.4%) | 0.21 (0.04‑1.18) | ·· |
| ≥24 月龄 | 3 (12.0%) | 6 (4.2%) | 参照组 | ·· |
| 性别 | ·· | ·· | ·· | 0.24 |
| 女性 | 15 (60.0%) | 68 (47.2%) | 1.68 (0.71‑3.98) | ·· |
| 男性 | 10 (40.0%) | 76 (47.2%) | 参照组 | ·· |
| 国家 5 岁以下儿童死亡分层 | ·· | ·· | ·· | 0.17 |
| 中‑低 | 0 | 0 | ·· | ·· |
| 高 | 1 (4.0%) | 6 (4.2%) | 参照组 | ·· |
| 更高 | 14 (56.0%) | 102 (70.8%) | 0.82 (0.09‑7.35) | ·· |
| 最高 | 10 (40.0%) | 36 (25.0%) | 1.67 (0.18‑15.50) | ·· |
| 母亲年龄（岁）* | 31.0 (26.0‑36.0), n=19 | 28.0 (24.0‑34.0), n=85 | 1.04 (0.96‑1.12) | 0.23 |
| 母亲最高受教育水平 * | ·· | ·· | ·· | 0.93 |
| 无学历或小学 | 8/19 (42.1%) | 38/88 (43.2%) | 0.96 (0.35‑2.61) | ·· |
| 中学及以上 | 11/19 (57.9%) | 50/88 (56.8%) | 参照组 | ·· |
| 家庭人口数† | 4.0 (4.0‑8.0), n=20 | 4.0 (3.0‑6.0), n=120 | 1.03 (0.91‑1.18) | 0.30 |
| 家中通电 * | ·· | ·· | ·· | 0.93 |
| 通电 | 14/19 (73.7%) | 64/88 (72.7%) | 参照组 | ·· |
| 未通电 | 5/19 (26.3%) | 24/88 (27.3%) | 0.95 (0.31‑2.93) | ·· |
| 水源‡ | ·· | ·· | ·· | 0.87 |
| 非改良水源 | 1/16 (6.3%) | 7/94 (7.4%) | 0.83 (0.10‑7.23) | ·· |
| 改良水源 | 15/16 (93.8%) | 87/94 (92.6%) | 参照组 | ·· |
| 医院所在地 | ·· | ·· | ·· | 0.40 |
| 农村 | 2 (8.0%) | 6 (4.2%) | 2.00 (0.38‑10.52) | ·· |
| 城市 / 城郊 | 23 (92.0%) | 138 (95.8%) | 参照组 | ·· |
| 每日腹泻最大发作次数 | 6.0 (4.0‑8.0), n=25 | 5.0 (4.0‑7.0), n=143 | 1.09 (0.99‑1.20) | 0.43 |
| 入院前腹泻天数 | 2.0 (2.0‑3.0), n=24 | 2.5 (2.0‑4.0), n=144 | 0.90 (0.66‑1.23) | 0.56 |
| 入院前呕吐天数 § | 2.0 (2.0‑3.0), n=17 | 2.0 (1.0‑2.0), n=74 | 1.17 (0.79‑1.74) | 0.37 |
| 入院时状态 ¶ | ·· | ·· | ·· | 0.74 |
| 状态良好 / 清醒 | 3/19 (15.8%) | 13/66 (19.7%) | 参照组 | ·· |
| 躁动 / 易激惹 | 11/19 (57.9%) | 29/66 (43.9%) | 1.64 (0.39‑6.90) | ·· |
| 嗜睡 / 意识丧失 | 5/19 (26.3%) | 24/66 (36.4%) | 0.90 (0.19‑4.40) | ·· |
| 补液治疗 | ·· | ·· | ·· | 0.38 |
| 未补液 | 5/23 (21.7%) | 17/131 (13.0%) | 1.75 (0.57‑5.37) | ·· |
| 口服补液 | 1/23 (4.3%) | 13/131 (9.9%) | 0.46 (0.06‑3.72) | ·· |
| 静脉补液 | 17/23 (73.9%) | 101/131 (77.1%) | 参照组 | ·· |
| 指标 | 轮状病毒阳性死亡 (n=25) | 轮状病毒阴性死亡 (n=144) | 未校正 OR (95% CI) | P值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 重度（11‑14） | 8/18 (44.4%) | 30/64 (46.9%) | 1.13 (0.30‑4.33) | ·· | ||
| 极重度（≥15） | 6/18 (33.3%) | 17/64 (26.6%) | 1.50 (0.36‑6.29) | ·· | ||
| 住院时长（天） | 3.0 (1.0‑6.0), n=24 | 3.0 (2.0‑6.0), n=140 | 0.97 (0.89‑1.05) | 0.86 | ||
| 慢性基础疾病 | ·· | ·· | ·· | 0.83 | ||
| 有 | 3/20 (15.0%) | 9/67 (13.4%) | 1.14 (0.28‑4.68) | ·· | ||
| 无 | 17/20 (85.0%) | 58/67 (86.6%) | 参照组 | ·· | ||
| 生长迟缓 ** | ·· | ·· | ·· | 0.55 | ||
| 是 | 5/11 (45.5%) | 27/55 (49.1%) | 0.86 (0.24‑3.17) | ·· | ||
| 否 | 6/11 (54.5%) | 28/55 (50.9%) | 参照组 | ·· | ||
| 轮状病毒疫苗接种†† | ·· | ·· | ·· | 0.44 | ||
| 未接种 | 4/23 (17.4%) | 16/126 (12.7%) | 1.45 (0.44‑4.80) | ·· | ||
| ≥1 剂 | 19/23 (82.6%) | 110/126 (87.3%) | 参照组 | ·· | ||
| 常规疫苗接种††‡‡ | ·· | ·· | ·· | 0.095 | ||
| 已接种 | 15/15 (100%) | 51/61 (83.6%) | ·· | ·· | ||
| 未接种 | 0/15 | 10/61 (16.4%) | ·· | ·· |
注：数据形式为 n (%) 或中位数（四分位距）；四舍五入百分比总和可能不等于 100%；P值采用卡方或威尔科克森秩和检验对比轮状病毒阴性死亡与轮状病毒阳性死亡患儿；OR = 比值比。*16 国中 14 国有该数据，覆盖 67% 研究人群；†16 国中 14 国有该数据，覆盖 88% 研究人群；‡16 国中 12 国有该数据，覆盖 80% 研究人群；§16 国中 15 国有该数据，覆盖 77% 研究人群；¶16 国中 14 国有该数据，覆盖 67% 研究人群；||16 国中 13 国有该数据，覆盖 73% 研究人群；**16 国中 12 国有该数据，覆盖 52% 研究人群；††仅评估≥3 月龄儿童；‡‡16 国中 11 国有该数据，覆盖 49% 研究人群。
汇总疫苗效力结果
| 结局 | 疫苗效力 (95% 置信区间) |
|---|---|
| 全因急性胃肠炎相关死亡 | 20.8% (−47.0 ~ 57.3) |
| 轮状病毒阳性急性胃肠炎相关死亡 | 75.8% (28.4 ~ 91.8) |
| 轮状病毒阳性急性胃肠炎住院（无死亡报告国家） | 53.0% (44.4 ~ 60.2) |
| 轮状病毒阳性急性胃肠炎住院（有死亡报告国家） | 42.9% (35.3 ~ 49.7) |
讨论
在能够获得常规疫苗接种服务的儿童群体中，接种至少 1 剂轮状病毒疫苗对轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡具备很高保护效力；但针对全因急性胃肠炎死亡的保护证据尚不充分。本研究得到的全因急性胃肠炎死亡疫苗效力，与马拉维一项基于出生队列评估轮状病毒疫苗对 1 岁生存结局研究的全因腹泻死亡效力（34%，95% CI −28‑66）结果相近 ¹⁶。
MNSSTER‑V 数据集仅纳入院内死亡病例；本分析仅纳入结局为死亡或出院的儿童，转院、自行离院儿童结局未知。社区发生的死亡病例未纳入，这类死亡的危险因素可能与院内死亡不同；仍需要进一步研究评估轮状病毒疫苗对院外死亡的保护效力。赞比亚一项针对婴儿院外死亡的口头尸检研究发现，超过 80% 死亡存在就医、抵达医疗机构、获得充分救治的延误；症状常在夜间加重，家属往往等到次日才寻求医疗；超过 30% 婴儿在前往医疗机构途中或候诊阶段死亡 ¹⁷。该研究还发现新生儿延误更显著；本研究同样观察到死亡患儿年龄整体小于存活出院患儿。
多项结果提示：卫生保健可及不足是全因、轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡的关键危险因素。在有完整数据的国家中，未接种国家免疫规划常规疫苗（麻疹、五联、肺炎球菌、脊灰疫苗等）是全因急性胃肠炎死亡最高危因素；未接种常规疫苗儿童死亡率极高。该现象提示部分人群卫生服务可及性差，也可能反映民众对卫生系统信任不足。农村医院入组患儿中，未接种常规疫苗、未接种轮状病毒疫苗占比更高，再次证实医疗可及至关重要。未接受常规儿童疫苗的儿童对多种疾病易感；本研究无法分析合并感染情况。
为校正其他疾病易感性差异以及和卫生系统接触程度带来的混杂，我们在疫苗效力分析中剔除未接种任何常规疫苗的儿童。未接种轮状病毒疫苗但接种其他常规疫苗的儿童，急性胃肠炎死亡率与同时接种轮状病毒及常规疫苗的儿童相近。其他常规疫苗可能对可加重急性胃肠炎的其他疾病提供间接保护。肯尼亚研究发现，接种轮状病毒疫苗的儿童更容易完成全套免疫，再次印证医疗可及与卫生系统信任十分关键 ¹⁸。
家中无通电同样是全因急性胃肠炎死亡危险因素，提示这类家庭多地处农村，环境卫生、个人卫生、及时就医能力受限。农村医院入组儿童家中无通电比例高于城市 / 城郊医院；农村医院死亡率略高于城市。肯尼亚既往研究同样报道家中无通电与腹泻死亡风险升高相关 ¹⁸。
另外，院内未接受补液治疗是全因、轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡最高未校正 OR 危险因素之一。数据集内所有医院理论上均可开展补液；本研究无法获知患儿未接受补液的具体原因。充分了解口服、静脉补液的可获得性与实际使用情况，有助于制定干预措施，进一步降低急性胃肠炎、轮状病毒阳性急性胃肠炎死亡。
研究局限性
尽管全部入组儿童均符合急性胃肠炎病例定义并到院就诊，但合并感染、其他基础疾病仍有可能造成死亡。儿科死亡病例采集数据、粪便标本难度大；死亡患儿轮状病毒接种史、轮状病毒检测结果缺失比例高于出院患儿。并非所有国家收集全部变量，部分变量缺失率超过 20%，可能引入选择偏倚，限制多因素危险因素分析。各个国家样本量差异巨大，部分国家数据权重过高。MNSSTER‑V 绝大多数医院位于城市，农村入组不足 3%，部分结论外推受限。
尽管整合多国数据，轮状病毒阳性死亡样本量仍然偏小。受样本量限制，仅能计算至少 1 剂疫苗的效力，无法按剂次分层；校正混杂因素采用国家 5 岁以下儿童死亡分层，而非校正国家。检测阴性设计本身存在潜在选择偏倚，部分场景外推受限 ¹⁹。既往研究证实，就医行为差异不会在轮状病毒阳性急性胃肠炎住院的检测阴性病例对照研究中造成选择偏倚，该设计适合评估轮状病毒疫苗效力⁹,²⁰。
Views: 13
孟哥，我还有个题外话，我看了who2018年的专家共识，有一段。未能完成暴露后免疫全程，但至少接种过2剂次狂犬疫苗者具有免疫记忆，再次暴露可按简化程序处理，意思是不是，打了五针法0，3天的前两针，再次暴露也按简化的加强针程序来也可以完全排除风险？
对
孟博士您好，感觉因为我的失误，导致我恐狂症很严重。我的情况想问您一下。
就是我去年8月份狗隔着裤子轻咬的小腿，没用酒精测，也没明显流血。所以一开始大意了，过了一个月，9.6，9.9才打了两针(因为医生查我的记录在24年有第一次接种过0，3天的两针的)，所以按加强针给我打的。然后我后面一直放心不下，怕程序不规范两针不够。今年1月份顺延去打了剩下3针（1.5，1.12，1.26）。因为有点乱，所以我一直担心我这样接种，五针中间隔了太久，会不会没效果？暴露后一年多了一直放心不下。今天整个人晕乎乎的，会不会和狂犬病有关？
无