维持流感疫苗的价值——从四价疫苗到三价疫苗的转变：专家评论

2.1 流感病毒分类

流感病毒分为四种类型：甲型、乙型、丙型和丁型。甲型和乙型流感病毒在人群中流行，并引起季节性流行[17,27]。甲型流感病毒还可通过大规模基因变异引发全球大流行，使动物体内的甲型流感病毒感染并传播给人类，从而导致人畜共患疾病（例如1918年和2009年的流感大流行）[27]。乙型流感病毒没有已知的动物宿主，其引起的疾病通常比甲型流感病毒轻微，总体疫情规模也较小[27,31]。

甲型流感病毒根据其表面血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）糖蛋白的不同，可进一步分为不同的亚型。目前，甲型 H1N1 流感病毒和甲型 H3N2 流感病毒亚型在人群中流行[17,27]。乙型流感病毒可分为不同的谱系，包括 B/Yamagata 谱系和 B/Victoria 谱系[17,27]。

2.2 全球流感病毒监测

季节性流感病毒通过不断进化逃避宿主免疫，导致全球范围内反复爆发流行[21]。其他因素也影响着传染病的动态特性，例如宿主免疫反应、季节性、人类行为和全球传播模式[21,27]。因此，全球流行的流感病毒谱系是动态的，并随时间不断变化（图 1 ）[32]。流感病毒的不断进化要求持续的全球监测和流感疫苗的频繁更新[26]。

每年二月和九月，世界卫生组织分别建议将哪些流感病毒纳入北半球和南半球的季节性流感疫苗中[26]。这些建议是基于世界卫生组织全球流感监测和应对系统（GISRS）提供的有关哪些流感病毒正在传播的信息[26]。

2.3. 关于从季节性流感疫苗中去除 B/Yamagata 抗原的建议

世界卫生组织（世卫组织）的监测数据显示，在新冠肺炎疫情期间，B/Yamagata 毒株的检出率显著下降（图 2 ）[28]，并且自 2020 年 3 月以来，未再检测到自然发生的 B/Yamagata 谱系流感病毒[33]。基于这些数据，全球专家达成共识，认为应从流感疫苗配方中去除 B/Yamagata 病毒株，并且疫苗生产应完全过渡到三价疫苗[34]。事实上，在针对 2024 年南半球和 2024/2025 年北半球流感季的流感疫苗建议中，世卫组织流感疫苗成分咨询委员会建议，不再需要在四价流感疫苗中添加 B/Yamagata 谱系抗原，并应尽快将其从疫苗配方中去除[29,30]。人们还认为，去除 B/Yamagata 毒株可能为未来开发其他流感疫苗成分创造机会，从而更灵活地覆盖流行病毒的多样性，并提高流感疫苗对公共卫生影响最大的病毒的有效性；例如，添加额外的甲型流感病毒 H3 抗原[35]。在美国，2023 年 10 月，美国食品药品监督管理局（FDA）疫苗及相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）一致投票建议从季节性流感疫苗中去除 B/Yamagata 毒株成分，FDA 强烈建议生产商在 2024/2025 流感季的季节性流感疫苗中做出此项更改[36]。因此，2024/2025 年美国所有流感疫苗均为三价制剂[19]。 预计其他国家将更逐步地过渡到三价疫苗。例如，在加拿大，国家免疫咨询委员会 (NACI) 支持尽快从流感疫苗中去除 B/Yamagata 毒株，并根据全球公共卫生和监管机构的建议，过渡到三价流感疫苗 [34]。考虑到这会带来重大的物流影响和监管方面的复杂性，预计各国将逐步过渡到三价疫苗，疫苗供应量也会有所不同 [34]。欧洲药品管理局 (EMA) 的紧急工作组 (ETF) 建议，理想情况下，应从 2024/2025 流感季开始从所有减毒活疫苗中去除 B/Yamagata 病毒株，并在 2025/2026 流感季之前完成所有其他流感疫苗的过渡，从而确保 2024/2025 流感季的疫苗供应 [37]。由于理论上存在将 B/Yamagata 谱系通过 B/Yamagata 疫苗株与野生型 B/Victoria 株发生基因重组而重新引入人类的潜在风险[38]，因此 EMA 优先考虑减毒活疫苗。然而，尽管减毒活流感疫苗病毒在接种后可以排出并被检测到，但 B/Yamagata 谱系回复为野生型毒株并重新引入人类的潜在风险仍停留在理论层面[34]。

制造商一直在努力根据国家指南提供更新的三价流感疫苗[36,39,40]。然而，值得注意的是，任何灭活流感疫苗（三价或四价）对接种者而言仍然有效且安全[34,38]。此外，即使某种毒株已被明显消除或根除，也不应停止监测，因为传染病具有动态性，病原体的复发和再次出现十分常见[41,42]。世界卫生组织全球流感监测系统（WHO GISRS）将继续全年监测流感病毒，并就流感疫苗成分提出建议，以优化疫苗效力[26]。

3.1 疫苗有效性

流感疫苗的有效性取决于多种因素，例如疫苗类型、疫苗接种者的特征（例如年龄）、鸡蛋培养流感疫苗生产过程中发生的鸡蛋适应性变化，以及疫苗中所含毒株与流行病毒株的匹配程度[46]。近期对随机对照试验（RCT）和真实世界研究的系统性文献综述和荟萃分析报告称，疫苗对实验室确诊流感感染的有效率汇总估计值在 30.6%至 55.4%之间，具体数值取决于接种者的年龄组以及疫苗与最流行的流行流感病毒株的匹配程度[47,48]。

3.2 成本效益

疫苗的价值由国家免疫技术咨询小组 (NITAG) 和卫生技术评估 (HTA) 机构进行正式评估，以决定是否将其纳入国家免疫规划 [67,68]。NITAG 通常使用成本效益分析 (CEA) 来评估流感疫苗的价值，通过比较疫苗接种的成本和收益来计算生产效率 [67]。流感疫苗的成本效益已得到充分证实。事实上，一项针对老年人群的成本效益分析系统性文献综述表明，在老年人群中，高剂量和佐剂流感疫苗与标准流感疫苗相比具有成本效益 [69]。此外，来自多个国家的成本效益分析表明，在不同的情景和分析类型中，细胞培养流感疫苗与鸡蛋培养流感疫苗相比，在儿童和老年人群中具有良好的成本效益 [70]。成本效益分析对流感疫苗与流行 B 型流感病毒株不匹配的情况非常敏感 [69]；因此，确保疫苗更新以包含最相关的流感病毒抗原对于维持流感疫苗的价值至关重要。

对那些在其卫生技术评估（HTA）中纳入经济评价的国家进行比较后发现，疫苗的成本效益分析通常包含传统的支付方视角概念（例如个人和社会[例如群体免疫]的健康收益和直接医疗成本），一些国家还纳入了社会视角概念（例如个人生产力收益以及家庭/照护者的间接健康和经济收益）[68]。由于 2024/2025 年及以后的更新版三价流感疫苗应能提供与四价流感疫苗成本效益分析中考虑的相同益处，因此，就成本效益而言，流感疫苗接种对个人、人群和医疗保健系统的价值将得以维持。

近期文献提出了新的更广泛的益处，以涵盖疫苗接种的更广泛益处：宏观经济收益（例如促进经济发展和旅游业）；社会公平与伦理（例如健康结果的平等分配、缩小健康/经济公平差距）和卫生系统强化；韧性与安全（例如效率提升、减少干扰、增强能力）；以及疫苗可能带来的安心感[68,71]。在卫生经济学中，“机会成本”可以定义为由于将资源分配给其他患者而放弃治疗次佳患者所造成的健康损失。考虑到疫苗接种的更广泛益处（这些益处通常未被纳入价值评估），流感疫苗接种在释放医疗资源方面存在巨大的机会成本（即有更多的时间、资源、预算和能力可用于治疗其他疾病患者）[71]，此外，鉴于季节性流感的高昂社会成本和大流行性流感的潜在灾难性后果，流感疫苗接种还具有巨大的宏观经济收益[72]。此外，健康公平也是流感疫苗接种需要考虑的因素，因为社会经济地位较低的人群罹患重症流感的风险更高，而疫苗接种率并不能完全解释这一现象[73,74]。最后，正如新冠疫苗所展现的那样，疫苗也具有巨大的潜力，能够带来安心感，使社会得以重新开放并恢复正常生活[75]。随着未来流感疫苗接种更广泛的益处可能被纳入成本效益分析，人们对流感疫苗价值的认识可能会不断提高，而与疫苗价无关。

3.3. 更广泛的医疗保健环境考量

流感和呼吸道合胞病毒（RSV）的流行高峰期往往在冬季；严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）的流行高峰期不仅出现在冬季，也可能出现在一年中的其他时间[76-79]。此外，肺炎球菌疾病的发病率在冬季也达到高峰[80]。冬季呼吸道病毒（流感、RSV 和 SARS-CoV-2）与肺炎球菌血清型的共同流行加剧了季节性呼吸道感染给医疗系统带来的压力[79,81-83]。

通过接种疫苗来减轻疾病负担对于易感染多种呼吸道传染病的高危人群（例如老年人和幼儿）尤为重要。事实上，在一项针对老年人的成本效益分析中，与标准流感疫苗相比，佐剂流感疫苗的益处进一步凸显，因为流感本身造成的死亡率高于预期死亡率（例如，由于与 SARS-CoV-2 共同流行）[82]。

尽管呼吸道病毒疫苗接种的重要性日益凸显，但新冠肺炎疫情加剧了人们对流感疫苗的犹豫，给季节性流感防控带来了新的挑战[84,85]，导致一些国家（包括重症高危人群）的流感疫苗接种率下降[85,86]。一项针对 1160 名美国受访者关于流感和其他呼吸道疾病的态度和行为的调查显示，仅有 38%的流感疫苗接种适龄人群表示会接种疫苗。在不打算接种疫苗的人群中，主要原因包括：担心副作用（40%）、普遍不信任疫苗（33%）、认为疫苗效果不佳（30%）以及担心接种疫苗后会生病（29%）[84]。因此，人们担心在从四价流感疫苗过渡到三价流感疫苗的过程中，需要特别注意沟通工作[86]。

这并非疫苗首次改变价态，也不会是最后一次。病毒监测项目持续开展，以确保疫苗包含当前在人群中传播的病毒抗原。例如，在 2010 年代，由于流感疫苗长期以来仅包含单一 B 型流感病毒株（如今随着 B/Yamagata 毒株的明显消失，这一问题已得到缓解），流感疫苗从三价疫苗转向四价疫苗[31]。移除特定毒株也有先例，例如，2023 年 5 月，世界卫生组织建议将 SARS-CoV-2 疫苗从双毒株疫苗改为单毒株疫苗，因为最初的病毒株已不再在人群中传播[87]。

3.4 厂商视角

自新冠疫情爆发以来，由于疫苗接种意愿降低和犹豫不决，一些国家的流感疫苗需求有所下降。与此同时，流感疫苗供应持续过剩，制造商必须应对这一局面[86]。此外，从四价疫苗过渡到三价疫苗涉及技术和监管方面的复杂性，需要制造商投入资金，正如2010年代从三价疫苗过渡到四价疫苗时一样。例如，不同公司的过渡情况会因其是否保留了三价疫苗的许可以及生产工艺是否发生变化而有所不同，因此过渡时间表会因疫苗平台、制造商和各种全球监管规则而异[35]。

制造商致力于维护和提升公众对流感疫苗的信心和信任，并确保疫苗供应。因此，制造商一直与全球监管机构和其他利益相关方合作，努力从流感疫苗中去除 B/Yamagata 谱系抗原，以确保及时获得疫苗[35,86]。事实上，截至 2024 年 11 月，制造商已能够为美国供应 1.34 亿剂更新后的三价流感疫苗，以应对 2024/2025 流感季[88]。这一过程中的经验也可应用于未来的疫苗更新。