几个世纪以来 ，疫苗一直以可靠且经济的方式保护着世界各地的人们免受疾病侵害。然而，在新冠疫情爆发之前，疫苗研发仍然是一个漫长而独特的过程。传统上，研究人员必须为每种候选疫苗量身定制生产工艺和设施，而且从一种疫苗中获得的科学知识往往无法直接应用于另一种疫苗。
但新冠病毒 mRNA 疫苗为疫苗研发带来了一种新方法。2026 年 8 月 5 日，美国食品药品监督管理局（FDA） 批准了另一种 mRNA 疫苗 ——一种适用于 50 岁及以上成年人的季节性流感疫苗——与传统疫苗相比，它能提供更强的流感防护 。这些进展展现了 mRNA 技术的强劲发展势头，并对研究人员如何研发治疗其他多种疾病的药物具有深远的影响。
尽管研究人员利用 mRNA 治疗疾病的可能性很多 ，但仍存在一些重要的局限性。我作为一名生物化学家 ，以及我在麻省大学陈曾熙医学院的实验室， 致力于开发更有效的 mRNA 药物应用方法。更好地了解基于 mRNA 的药物如何与免疫系统相互作用，以及它们在人体细胞中如何降解，将有助于开发出安全、持久且有效的多种疾病治疗方法。
mRNA 药物的一些基础知识
信使 RNA（mRNA）由 A、C、G 和 U 四个基本单元组成。mRNA 分子中字母的排列顺序传递着遗传信息，指导着蛋白质的合成。
mRNA 药物由两个基本成分组成：编码所需蛋白质的 mRNA 分子，以及包裹它们的脂质分子，例如磷脂和胆固醇。这些 mRNA-脂质纳米颗粒（LNP ）是直径约 100 纳米的微小球体，它们可以保护 mRNA 免受降解，并促进其进入靶细胞。
进入细胞后，mRNA 分子会指导细胞机制产生目标蛋白，从而达到预期的治疗效果。例如，辉瑞-BioNTech 和 Moderna 新冠疫苗中的 mRNA 会指导细胞产生一种无害的病毒刺突蛋白，这种蛋白能够训练免疫系统识别并更好地应对潜在的感染。
从药物研发的角度来看，mRNA 药物相比传统药物具有显著优势，因为它们易于编程 。利用现成的 DNA 模板可以制备数百磅的 mRNA，因此，生产不同的 mRNA 药物只需更换相应的 DNA 模板即可。
更重要的是，采用相同方法生产的不同 mRNA 药物将具有相似的特性。它们将被递送到相同的组织，引发相似水平的免疫反应，并以相似的方式降解。这种可预测性显著降低了 mRNA 药物的研发风险和经济成本。
除了易于编程之外，mRNA 药物还具有其他几个独特的特性。例如，就像人体自然产生的 mRNA 一样，治疗性 mRNA 在细胞内的半衰期很短， 大约只有一天 。因此，目前的 mRNA 技术非常适合那些不需要在体内长期发挥作用的治疗方法。
这就是为什么疫苗是 mRNA 技术的热门候选者：它们在短暂接触药物后即可提供长期的疾病保护，且副作用很少。
自我与非自我
mRNA 药物的另一个关键特性是它们自身具有刺激免疫系统的能力。这听起来似乎有悖常理——毕竟，你的细胞中已经含有大量的 mRNA。为什么其他 mRNA 会激活你的免疫系统呢？你的免疫系统又是如何区分自身 mRNA 和非自身 mRNA 的呢？
第一个原因与位置有关。治疗性 mRNA 通过内体进入细胞——内体是由细胞膜构成的囊状结构，负责吸收细胞周围环境中的物质。免疫系统能够识别内体中的 mRNA，因为这通常是 RNA 病毒感染的标志——细胞自身的 mRNA 通常不会进入内体。当免疫系统将治疗性 mRNA 误认为是病毒物质时，就会引发强烈的炎症反应 ，从而导致严重的副作用。
解决这一问题的方案之一是修饰 mRNA 的组成单元——具体来说，就是将尿苷（U）替换为其化学类似物假尿苷和 N1-甲基假尿苷 。这种细微的化学变化既能防止不必要的免疫反应，又能让治疗性 mRNA 引导细胞合成其编码的蛋白质 。 2023 年诺贝尔生理学或医学奖授予了做出这项突破性发现的科学家。辉瑞-BioNTech 和 Moderna 的 COVID-19 mRNA 疫苗都采用了这项技术。
第二个导致不良免疫反应的来源是 mRNA 合成过程中产生的杂质。科学家利用一种名为 RNA 聚合酶的蛋白质，以 DNA 为模板合成 mRNA。这种蛋白质在合成过程中往往会产生少量副产物，称为双链 RNA 。与单链 mRNA 不同，双链 RNA 由两条链组成，形成双螺旋结构。RNA 病毒在复制过程中也会产生双链 RNA，因此，细胞暴露于双链 RNA 会导致强烈的免疫反应。
去除双链 RNA 是一项挑战，尤其是在工业规模生产中。幸运的是，对于 mRNA 疫苗而言，残留的双链 RNA 可以刺激免疫系统， 增强抗体反应 。然而，对于疫苗以外的应用，则需要更纯净的 RNA 产品以减少副作用。
超越疫苗
虽然 mRNA 有潜力改变各种医疗用途的药物开发，但需要仔细考虑以确定与该技术优势相符的目标。
例如，由于目前 mRNA 在体内的存活时间有限，因此，只需蛋白质在体内短时间内存在即可达到持久治疗效果的疗法是理想之选。一个很有前景的在研案例是利用编码 CRISPR-Cas9 基因编辑蛋白的 mRNA 来敲除导致特定疾病的基因。
研究人员正在探索利用这一策略开发一种单剂量疗法，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 。这是一种罕见的遗传性疾病，由错误折叠的蛋白质在心脏和神经中积聚引起。由于靶蛋白由肝脏产生，因此该疾病是基于 mRNA 的 CRISPR 基因疗法的理想靶点。由于大多数药物都要经过肝脏代谢，这使得将 CRISPR-Cas9 mRNA 递送到靶点变得更加容易。未来几年，新一代更精准的基于 mRNA 的基因组编辑疗法将进入临床试验阶段。
对于需要特定蛋白质在体内长期存在或需要尽可能减少甚至消除免疫反应的治疗方案，必须进一步推进 mRNA 技术的进步，以延长 mRNA 的半衰期并消除可能引发免疫反应的污染物。这些领域值得关注的新进展包括：利用计算算法优化 mRNA 序列，从而增强其稳定性；以及改造 RNA 聚合酶 ，使其产生的副产物更少，从而降低免疫反应的风险。
进一步的进展有可能催生新一代安全、持久、有效的 mRNA 疗法，其应用范围不仅限于疫苗。
这是 2024 年 1 月 4 日发表的一篇文章的更新版本。
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